АИВП — атипичный инфекционно-воспалительный процесс»

АИЗ — аутоиммунные заболевания

ВПР — врожденные пороки развития

ДК — диагностические коэффициенты

ПИД — первичные иммунодефициты

В клинической практике терапевта могут встречаться пациенты с клиническими проявлениями иммунопатологии. Причиной части из них могут быть генетические дефекты развития и/или функционирования системы иммунитета. Клинически они проявляются не только повышенной восприимчивостью к инфекциям, но и развитием аутоиммунных (АИЗ), аллергических заболеваний и злокачественных опухолей — первичные иммунодефициты (ПИД) [1, 2]. Согласно классификации экспертного комитета по ПИД Международного союза иммунологических сообществ (Expert Committee on Primary Immunodeficiency of the International Union of Immunological Societies — EC PID IUIS) число нозологий ПИД, а также известных генетических дефектов, ответственных за развитие данных заболеваний, превышает 280 [3]. И это число с открытием новых генетических дефектов будет увеличиваться.

Большинство известных ПИД описано у детей, однако пациенты с данными заболеваниями могут встречаться в практике терапевта. Важно, что не все ПИД являются тяжелыми и фатальными еще в детском возрасте, что зависит от многих, в том числе генетических, факторов. Взрослых пациентов с ПИД можно разделить на 3 группы:

1) пациенты с некоторыми формами ПИД, которые дебютируют на втором-третьем десятилетии жизни (например, некоторые формы общей вариабельной иммунной недостаточности);

2) пациенты с ПИД, у которых диагноз установлен в детском возрасте, не подвергавшиеся трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток;

3) пациенты с ПИД, дебютировавшими в детстве, но установленным диагнозом после 18 лет.

Данное разделение пациентов важно в генетическом, лечебном и прогностическом плане.

В клинической практике нередки ситуации, когда пациент с ПИД наблюдается и лечится у разных специалистов, не имея истинного диагноза в течение многих лет (так называемые клинические маски, когда заболевание протекает с каким-либо иммунопатологическим синдромом: аутоиммунным, лимфопролиферативным, аллергическим, онкологическим и др.).

Учитывая разнообразие форм ПИД, особенности их проявлений, редкость отдельных нозологий и тяжесть клинической манифестации, мы разработали программу выявления данных пациентов среди взрослых. Данная программа включает следующие этапы:

1. Анализ клинических проявлений дебюта ПИД у наблюдаемых больных.

2. Анализ клинических проявлений заболевания у данной группы пациентов.

3. Оценка генеалогических данных у пациентов с ПИД.

Таким образом, сбор и анализ генеалогической информации — важная часть работы этой программы. Одним из ориентиров наследственной патологии является наличие сходных симптомов у родственников больного. Обнаружение одних и тех же признаков заболевания у нескольких членов семьи или родственников может указывать на наследственный характер патологии [4]. При этом выявление единичного случая заболевания в семье не служит основанием для исключения наследственной природы болезни, так как многие наследственные заболевания, особенно моногенные с аутосомно-доминантным типом наследования и хромосомные аномалии часто возникают вследствие вновь возникшей генной мутации (de novo) или случайной встречи двух носителей одного и того же рецессивного гена [5, 6]. Кроме того, в семьях пациентов с ПИД могут встречаться лица с отдельными признаками заболевания без полной фенотипической манифестации заболевания (феномен фенотипической изменчивости генетических болезней) [6, 7].

Проводя генеалогический анализ пациентов с ПИД, мы обратили внимание на то, что отдельные фенотипические проявления заболеваний у родственников данных пациентов встречаются чаще остальных. Поэтому мы сформировали группы таких проявлений и обозначили их как группы «генеалогических маркеров», а именно:

1) клинические проявления иммунопатологии:

— инфекционные — наличие родственников с тяжелыми инфекционными заболеваниями в анамнезе (например, сепсис, тяжелая пневмония, энцефалит, гнойные заболевания внутренних органов, опорно-двигательного аппарата и др.) и/или их повторяемость, множественность локализации, торпидность к стандартной терапии, сочетаемость с другими иммунопатологическими процессами, которому мы дали рабочее название «атипичный инфекционно-воспалительный процесс» — АИВП [8, 9];

— аутоиммунные — наличие родственников с заболеваниями аутоиммунного генеза;

— опухолевые — наличие родственников со злокачественными новообразованиями различной локализации и этиологии;

— аллергические — наличие родственников с аллергическими заболеваниями.

2) клинические проявления наследственной патологии:

— патология репродукции — наличие родственников с заболеваниями, приводящими к нарушениям репродуктивной функции;

— врожденные пороки развития (ВПР);

— случаи детских смертей от инфекционных и/или онкологических заболеваний;

 — опухоли — наличие родственников со злокачественными новообразованиями различной локализации и этиологии.

Целью данной работы стало исследование родословных взрослых пациентов с ПИД и анализ «генеалогических данных» у родственников этих пациентов.

Под нашим наблюдением находятся 94 взрослых пациента с ПИД (табл. 1) [10]. Нозологический диагноз ПИД устанавливали согласно действующей классификации EC PID IUIS (2013) [3]. Для статистического анализа отобраны 74 (78,7% от общего числа пациентов с ПИД) пациента. Из общей выборки удалены записи 20 пациентов с неполными данными и из групп «Дефекты комплемента» и «Неверифицированный ПИД», которые отличаются от других групп по ряду анамнестических данных и клинических проявлений их заболевания. Данные 74 пациента с ПИД составили 1-ю группу. Во 2-ю группу вошли 200 взрослых без ПИД.

У всех 274 человек проведен генеалогический анализ с исследованием указанных групп признаков у родственников, не менее чем в 4 поколениях, — «генеалогические маркеры»: АИВП, аллергопатология, АИЗ, наличие родственников со злокачественными опухолевыми заболеваниями, случаи патологии репродуктивной функции, случаи детских смертей от инфекционных и/или онкологических заболеваний, ВПР. В качестве исследуемого показателя использовали процент родственников с указанными «генеалогическими маркерами» от общего числа родственников в 4 поколениях. Оценены 274 родословные, общее число родственников пациентов с ПИД составило 861 (в среднем 11,6 на 1 человека), а число родственники лиц без ПИД 3443 (в среднем 17,2 на 1 человека).

Для анализа данных показателей важно, что их функции распределения резко асимметричны. Поэтому использовались непараметрические методы: квартильный анализ, корреляционный анализ Спирмена, критерий Манна—Уитни для проверки статистической значимости различий между независимыми группами. Многофакторные модели прогноза строили на основе теории принятия решений (метод Вальда—Байеса в Microsoft Excel) и деревьев классификации (непараметрические методы, модель C&RT в Statistica for Windows) [11, 12].

Квартильный анализ «генеалогических маркеров». Согласно проведенному статистическому анализу 75% пациентов с ПИД имели родственников с АИВП, при этом у 50% число таких родственников варьировало от 10 до 100%, а у 25% достигало 10% в разных семьях (табл. 2). В группе лиц без ПИД только около 10% имели таких родственников, их число варьировало от 10 до 20%. У 75% пациентов с ПИД имелись родственники с АИЗ, их число в разных семьях было от 10 до 40%. У ¼ лиц без ПИД также имелись родственники с аутоиммунной патологией, но число таких родственников не превышало 15%. У 99% пациентов с ПИД имелись родственники с аллергопатологией. У 1/3 из них число таких родных превышало 10%. Во 2-й группе родственников с аллергопатологией имели 98% лиц, однако только у 11% число таких родственников превысило 10%. Проведенный статистический анализ в группах пациентов с ПИД и лиц без ПИД по наличию родственников с опухолевыми заболеваниями и патологией репродуктивной функции различий не выявил (р=0,33 и р=0,89 соответственно). Таким образом, однофакторный анализ каждого «генеалогического маркера» показал значение таких показателей, как АИВП, аллергические заболевания и АИЗ у родственников при подозрении на ПИД, и наименьшее значение наличия родственников с опухолевыми заболеваниями и патологией репродуктивной функции [11].

Многофакторный анализ «генеалогических маркеров». Несмотря на то что оценка каждого «генеалогического маркера» важна при проведении анализа у пациентов с ПИД и лиц без ПИД, в семьях нередко встречаются разные маркеры и их разные сочетания. Поэтому мы провели корреляционный анализ между группами «генеалогических маркеров» у пациентов с ПИД и лиц без ПИД [12, 13].

Корреляционный анализ «генеалогических маркеров». Для данного анализа выбраны корреляции «генеалогических маркеров» с прогностически наиболее значимым при проведении однофакторного анализа показателем — «наличие родственников с АИВП», а также с показателем «случаи детских смертей», так как данный показатель имел наибольшее максимальное значение на первом этапе нашего анализа (табл. 3). Наиболее важной является связь случаев детских смертей с ВПР (R=0,36), что объясняется тяжелыми генетическими дефектами, несовместимыми с жизнью, и фатальными еще в детском возрасте, а также корреляция АИВП (R=0,34) с АИЗ (R=0,32). Наличие в одной родословной данных «генеалогических маркеров» может свидетельствовать о наследственном характере иммунопатологии.

Кроме того, мы использовали модели статистической диагностики, позволяющие предположить наследственный генез иммунопатологии и ПИД. В этих моделях учитываются все «генеалогические маркеры», а также определяется вклад отдельных маркеров в диагностику. При выборе многомерных диагностических моделей решающих правил использован принцип простоты использования в клинической практике.

Метод Вальда—Байеса. Данный метод диагностики основан на последовательном анализе по Вальду и Байесу [14, 15]. При оценке родословных определяли долю пациентов, у которых процент родственников с «генеалогическими маркерами» больше нуля и равен нулю. Для каждого маркера вычисляли диагностические коэффициенты (ДК), чувствительность, специфичность и информативность (табл. 4, 5).

Сумма ДК минимального числа маркеров у данного пациента определяет вероятность развития заболевания. Чем больше сумма, тем больше вероятность ПИД у пациента. Отрицательные значения ДК уменьшают вероятность появления ПИД. Число необходимых маркеров определяется значением диагностических порогов, связанных с чувствительностью и специфичностью данной процедуры. Показатель специфичности — это доля здоровых, которые не являются носителем маркера, а показатель чувствительности — доля носителей маркера среди больных. Таким образом, наличие в родословной чувствительных «генеалогических маркеров» позволяет предположить наследственный характер иммунопатологии, а наличие специфических — избежать гипердиагностики. Наиболее чувствительными были такие показатели, как наличие родственников с АИВП (0,69) и АИЗ (0,71), наиболее специфичными — случаи детских смертей в семье от инфекционных и/или онкологических заболеваний (0,94), а также наличие родственников с ВПР (0,93) (см. табл. 4).

В случаях, когда рассматриваются несколько признаков, проводят оценку их информативности с помощью информационной меры Кульбака. Полученные значения информативности используются для ранжирования и отбора наиболее информативных маркеров в целях последовательной диагностической процедуры [12, 13]. В нашей работе наиболее информативными были наличие родственников с АИВП (информативность 3,11) и АИЗ (информативность 2,02) (см. табл. 5).

Метод «деревьев классификации». Построение «дерева классификации» — один из наглядных методов получения прогноза [16, 17]. В данном случае оно позволяет прогнозировать значение сочетания тех или иных «генеалогических маркеров» у лиц с ПИД. Простейшее решающее правило (см. рисунок) имеет всего 2 ветвления.

Решающее правило для процедуры прогноза ПИД: если у данного пациента число родственников с АИВП не более 7,55% и с АИЗ не более 5,44% в той же самой родословной, то высока вероятность отсутствия ПИД у пациента. Иначе высока вероятность диагностики АИЗ (примечание: при чувствительности 78,4%, специфичности 90,5%, оценки риска неправильного прогноза 17,7% со стандартной ошибкой 2,7%).

Результаты прогноза для обучающей выборки и кросс-проверки представлены на табл. 6. Статистически значимых различий между обучением и тестом не наблюдается, поэтому полученное решающее правило является корректным. Дополнительная проверка проводилась методом деления выборки. В контрольную выборку случайным образом отобраны 30% пациентов из каждой группы. Получены следующие результаты: обучение (чувствительность 75,0%, специфичность 92,1%), контроль (чувствительность 81,8%, специфичность 90%).

Диагностика ПИД сложна у пациентов любого возраста. У взрослых пациентов мы, как правило, имеем дело не только с моногенными расстройствами, наследование которых подчиняется законам Менделя, но и с другими генетическими механизмами. Это не может не накладывать отпечаток на клинические особенности течения ПИД у взрослых, наличие «клинических масок», тяжесть заболевания и прогноз, а также на генеалогические данные пациента. Проблема выявления ПИД у взрослых в связи с этим стоит наиболее остро. Поэтому нами разработана целая программа раннего выявления ПИД у взрослых. Настоящая работа является частью этой программы. Проведенный нами анализ родословных у взрослых с ПИД позволил выделить группу «генеалогических маркеров», определив значение каждого из них, и их сочетаний при выявлении таких пациентов.

В терапевтической практике мало уделяется внимания составлению родословных пациентов, выявлению наследственной природы заболевания, характера наследования болезни. Нередко происходит девалидизация генеалогического анализа, данные о родственниках собираются только в контексте заболевания пациента. Это касается как редких болезней, так и широко распространенных. Ввиду того что ПИД — это группа заболеваний, для которых знание генетических дефектов имеет большое значение в клиническом, терапевтическом и прогностическом плане, генеалогический анализ при выявлении и подозрении на ПИД исключительно важен. Для настоящего анализа генеалогических данных у пациентов с ПИД мы выбрали наиболее широкий спектр сведений, которые могут отражать общие фенотипические проявления различных ПИД. Часть этих проявлений могут встречаться при других наследственных болезнях [4—6].

Кроме того, результаты исследования генеалогических данных у взрослых с ПИД будут отличаться от результатов подобного исследования у детей, что связано с возрастными особенностями фенотипических проявлений ПИД (возраст возникновения болезни, нозологии ПИД и как следствие тяжесть клинических симптомов, вероятность летального исхода в детском возрасте) [1, 5, 17].

Вследствие сложного сочетания разных «генеалогических маркеров» в родословных пациентов с ПИД мы применили статистические методы многофакторного анализа. Полученные результаты не только помогут врачу предположить наследственный характер иммунопатологии, наличие у пациента ПИД, но и обратиться к вопросам генетики наследственных заболеваний. В настоящее время известно, что геном человека содержит около 20 тыс. генов [5, 6, 18]. Половина их них так или иначе отвечает за развитие и функционирование иммунной системы [5, 6, 18]. В настоящее время описано около 300 генетических дефектов, ведущих к развитию ПИД. Таким образом, большая часть дефектов иммунной системы пока неизвестна. Более того, учитывая такое большое количество генов, ответственных за развитие и функционирование иммунной системы, а также нормальный мутационный процесс у человека, можно предположить наличие дефектов иммунной системы у любого. Клинические проявления такого дефекта могут иметь различную тяжесть (от полного отсутствия до тяжелых форм), могут проявляться в любом возрасте и быть индуцированы и/или супрессированы внутренними или внешними факторами.

Проведение генеалогического анализа — важный этап работы с пациентами, имеющими клинические проявления иммунопатологии. Сбор и анализ генеалогических маркеров позволяет предположить наследственный генез иммунопатологии у пациента. Наиболее значимым для наследственного характера иммунопатологии является наличие в одной родословной родственников с АИВП, АИЗ. Важным является наличие случаев детских смертей от инфекционных и/или онкологических заболеваний в родословной.

Полученные в ходе работы результаты могут быть рекомендованы для практического применения в целях повышения эффективности при работе с пациентами, имеющими различные иммунопатологические синдромы.

Конфликт интересов отсутствует.