ДИ — доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

МВ-КФК — фракция МВ креатинфосфокиназы

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ — отношение шансов

РПИС — ранняя постинфарктная стенокардия

СД — сахарный диабет

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ТЛТ — тромболитическая терапия

ХБП — хроническая болезнь почек

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

Многочисленные популяционные исследования доказали существование тесной связи кардиоренальных и метаболических нарушений [1—3]. Кроме того, установлена роль нарушений углеводного обмена в формировании постоянно растущей популяции больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) и патологией почек. В настоящее время не вызывает сомнения, что именно факторы риска развития ССЗ являются ключевыми с точки зрения формирования предрасположенности к стойкому ухудшению функции почек.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) наиболее точно отражает функциональное состояние почек и позволяет оценить степень сохранности действующих нефронов. Формулы для расчета СКФ учитывают различные влияния на продукцию креатинина, они достаточно просты в применении, а их значения в большинстве случаев совпадают со значениями эталонных методов оценки функции почек [4, 5]. Однако на современном этапе, учитывая доказанное влияние дисфункции почек на течение ишемической болезни сердца (ИБС), в частности инфаркта миокарда (ИМ) [6, 7], актуален выбор такого способа расчета СКФ, который наиболее точно отражает не только функциональное состояние почек, но и риск развития ССЗ, включая осложненное течение острых коронарных осложнений, в том числе на отдаленном этапе.

Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка различных формул для определения СКФ при прогнозировании неблагоприятных исходов годового постинфарктного периода у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

В исследование включены 89 больных ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST), 59 (66,3%) мужчин в возрасте 63 (57; 71) лет и 30 (33,7%) женщин в возрасте 58 (52; 66) лет, госпитализированных в период с января 2008 г. по декабрь 2010 г. в сроки до 24 ч от момента развития клинических симптомов заболевания. ИМ верифицирован при наличии как минимум 2 критериев из перечисленных ниже (при этом обязательным явилось повышение уровня биохимических маркеров некроза миокарда): 1) клинических данных (ангинозного болевого синдрома в грудной клетке длительностью более 20 мин); 2) электрокардиографических признаков (подъем сегмента ST на 1 мм и более, выявленного не менее чем в 2 смежных отведениях, или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса); 3) биохимических показателей (повышение уровня кардиоспецифичного тропонина Т и/или фракции МВ креатинфосфокиназы — МВ-КФК). Для всех пациентов при поступлении в клинику определен метод реперфузионной терапии: чрескожное коронарное вмешательство — ЧКВ (ангиопластика и/или стентирование) коронарной артерии, тромбоз которой вызвал ИМ, тромболитическая терапия (ТЛТ). Реперфузионную терапию не проводили при наличии общепринятых противопоказаний или технических ограничений.

Критериями исключения из исследования служили возраст пациента моложе 18 лет, ИМ, осложнивший ЧКВ или коронарное шунтирование, психические заболевания, сопутствующая патология, значительно влияющая на исходы и прогноз, онкологические заболевания, терминальная стадия гепатоцеллюлярная недостаточность, острые инфекционные заболевания или обострение хронических.

Протокол проведенного исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний» в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г., и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными приказом Минздрава Р.Ф. № 266 от 19.06.03, и строился по принципу добровольного информированного согласия пациента на участие в исследовании (с подписанием соответствующей формы).

Всем пациентам, помимо оценки анамнеза и физического обследования, проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования: запись электрокардиограммы в 16 отведениях, эхокардиография, определение уровня кардиоспецифических ферментов (тропонина Т, КФК и МВ-КФК), а также уровня гемоглобина, креатинина, глюкозы, общего холестерина, липидного состава крови и концентрации цистатина С.

Определение концентрации цистатина С в сыворотке крови на 12-е сутки от начала госпитализации проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов в соответствии с протоколом производителя (Cystatin C, «BioVendor» США). Регистрацию результатов проводили на планшетном ридере УНИПЛАН (НПФ «ПИКОН», Россия) с применением фильтров, рекомендованных производителем соответствующего аналитического набора.

Расчет СКФ выполнен несколькими способами: по формуле MDRD [8] — с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, оцененного на 12-е сутки ИМпST, по уровню цистатина С, оцененного на 12-е сутки, по формуле Hoek — СКФ (мл/мин/1,73 м2) = (80,35/цистатин C [мг/л]) – 4,3 [8], по формуле CKD-EPI, в которой использовали элементарные демографические параметры и уровень креатинина в сыворотке крови, оцененного на 12-е сутки [9]. Кроме того, определен клиренс креатинина по формуле Кокрофта—Голта (мл/мин) [9].

Реваскуляризация миокарда выполнена 69 (77,5%) больным: методом ЧКВ — 59 (66,3%), ТЛТ проведена 10 (11,2%). Консервативная терапия на госпитальном этапе включала назначение ацетилсалициловой кислоты 44 (49%) больным, клопидогрела 7 (7,8%), β-блокаторов 82 (92%), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента 29 (32,6%), антагонистов рецепторов ангиотензина II 5 (5,6%), статинов 82 (92%), нитратов и диуретиков 9 (10%), антагонистов альдостероновых рецепторов 14 (15,7%), блокаторов кальциевых каналов 22 (24,7%), амиодарона 3 (3,4%).

Исходы госпитального этапа были следующими: ранняя постинфарктная стенокардия (РПИС) у 14 (15,7%) больных, ИМ и/или рецидив ИМ у 11 (12,3%), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) у 1 (1,1%), смерть у 6 (6,7%).

В течение года пациенты принимали стандартную коронароактивную, антиагрегантную и липиднормализующую терапию.

В течение года после ИМпST зарегистрированы следующие ССО: смерть, повторный ИМ, прогрессирование стенокардии, экстренная коронарная реваскуляризация, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН). Обследованных пациентов разделили на 2 группы: 1-я — 70 (78,6%) больных ИМ без нарушений углеводного обмена, 2-я — 19 (21,3%) пациентов с ИМ в сочетании с СД.

Диагноз СД, хронической болезни почек (ХБП) устанавливали на основании данных анамнеза, анализа амбулаторных карт пациентов и оценки показателей углеводного обмена, а также креатинина с расчетом СКФ (по формуле MDRD, CKD-EPI, по цистатину С) в период индексной госпитализации.

Статистическую обработку данных исследования осуществляли с помощью программы Statistica 7.0. Для анализа различий частот использовался критерий χ2 Пирсона. Расчет отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ) выполняли при выборе соответствующей опции в программе. Для сравнения количественных признаков нескольких независимых групп применяли медианный тест Крускала—Уоллиса. Для выявления независимых предикторов развития неблагоприятных исходов выбран метод логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Больные ИМпST с СД и без СД оказались сопоставимы по клинико-анамнестическим данным, половому составу, некоторым инструментальным и лабораторным признакам (табл. 1). Больные обследуемых групп находились в одной возрастной категории. Группа пациентов с ИМ без нарушения углеводного обмена в большинстве представлена мужчинами (74,3% против 36,8%; р=0,003), а группа с ИМ и СД 2-го типа — женщинами (63,1% против 25,7%; р=0,003). Кроме того, во 2-й группе меньше курильщиков (31,6 и 57,1% соответственно; р=0,048), наибольшее среднее значение ИМТ (31,6 и 27 кг/м2 соответственно; р=0,0004) и у пациентов в анамнезе чаще регистрировалось ОНМК (31,6 и 8,6% соответственно; р=0,009).

Различия лабораторных показателей выявлены лишь в отношении концентрации глюкозы в крови — закономерно средний уровень ее во 2-й группе в 2 раза превышал этот показатель в группе сравнения (р=0,00001). Характеристики индексного ИМ приведены в табл. 1 и не демонстрируют различий. В табл. 2 представлены данные обеих групп по частоте развития исходов на стационарном этапе и через 1 год после индексного события. Значительных различий по наличию осложнений госпитального и отдаленного периодов между анализируемыми группами не выявлено.

При сопоставлении исследуемых групп по клиренсу креатинина, СКФ и по частоте выявления СКФ <60 мл/мин/1,73 м² (табл. 3) выявлена тенденция к различиям по частоте выявления СКФ <60 мл/мин/1,73 м², рассчитанной по формуле Нoek — СКФ (по цистатину С): 42,1% во 2-й группе и 21,4% в 1-й (р=0,067). В отношении СКФ, рассчитанной по другим формулам, достоверные различия отсутствовали.

Одна из задач данного исследования состояла в определении наиболее чувствительной формулы расчета СКФ для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у пациентов в течение 1 года после перенесенного ИМ как с наличием, так и в отсутствие СД 2-го типа. В табл. 4 представлены результаты логистического регрессионного анализа для 3 моделей: первая — для выборки пациентов с ИМ без СД и наличием неблагоприятных исходов; вторая — для выборки больных ИМ и СД 2-го типа; третья — для выборки пациентов с ХБП и наличием неблагоприятных исходов в течение 1 года после выписки из стационара.

В первой модели при однофакторном анализе наиболее чувствительными стали расчеты СКФ по формулам CKD-EPI (ОШ 13,5; р=0,046), MDRD (ОШ 6,5; р=0,040) и определение клиренса креатинина (ОШ 2,4; р=0,025). Во второй модели при однофакторном анализе наиболее чувствительными оказались расчеты СКФ по формуле Нoek — СКФ (по цистатину С) (ОШ 6,15; р=0,018). В обеих моделях в многофакторный анализ не вошел ни один из анализируемых показателей. В третьей модели при однофакторном анализе наиболее чувствительными стали расчеты СКФ по формулам CKD-EPI (ОШ 1,13; р=0,0000), MDRD (ОШ 2,1; р=0,0000) и клиренс креатинина (ОШ 1,12; р=0,0005). В многофакторный анализ вошла формула для выявления СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 — CKD-EPI (ОШ 3,16; р=0,0000), наиболее чувствительная для пациентов с ХБП и неблагоприятным годовым исходом.

В настоящее время оценка функции почек является необходимым инструментом при прогнозировании риска развития ССО у больных ИБС. Прогностическое значение стойкого снижения СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² не ограничивается определением риска развития терминальной стадии почечной недостаточности, но заключается также в оценке увеличения числа ССО [10].

Причем варианты сочетанной патологии могут определять необходимость различных способов оценки функционального состояния почек для прогнозирования риска развития ССЗ. Так, СД у пациентов с ИМ является одним из частых вариантов сочетанной патологии, обусловливающей необходимость оценки функции почек с позиции стратификации риска развития осложнений острого коронарного синдрома.

Известно, что «золотым стандартом» измерения СКФ является клиренс инулина, определение которого, как и экзогенных радиоактивных меток, представляет собой дорогостоящий и труднодоступный метод [11]. Расчетные способы определения СКФ в качестве классифицирующего показателя функционального состояния почек считаются основными на современном этапе. В проведенном исследовании продемонстрировано отсутствие различий по СКФ, рассчитанной по формулам MDRD, CKD-EPI, Hoek (по уровню цистатина С) и клиренса креатинина (по формуле Кокрофта—Голта) при сравнении групп больных ИМ с СД и без С.Д. Кроме того, достоверно не различалось число пациентов с дисфункции почек, соответствующей СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м², оцененной различными системами расчета.

Однако следует отметить, что до недавнего времени с целью оценки функции почек чаще использовалась формула MDRD. В настоящем исследовании СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² по этой формуле продемонстрировала наибольшую чувствительность в прогнозировании неблагоприятных исходов в течение 1 года после перенесенного ИМ для пациентов с ХБП, отражая более чем двукратное увеличение риска развития ССО. В то же время выявление дисфункции почек по другим системам расчета в меньшей степени ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом ССЗ.

В качестве альтернативы в последние годы рассматривается формула расчета СКФ с учетом концентрации цистатина С, который характеризуется свободной клубочковой фильтрацией и не подвергается канальцевой секреции. Есть данные о преимуществе определения цистатина С для оценки функции почек при нормальной и незначительно сниженной СКФ [8]. Концентрация цистатина С также оказалась наиболее точным предиктором развития сердечной недостаточности по сравнению с уровнем креатинина у пожилых больных [12]. Однако на концентрацию цистатина С также влияет ряд факторов, в связи с этим нельзя считать доказанными преимущества определения концентрации цистатина С для оценки СКФ [13]. Некоторые исследования показали, что цистатин С — лучший предиктор нежелательных явлений у пожилых (включая сердечную недостаточность, остеопороз, заболевания периферических артерий, когнитивные нарушения, смерть) по сравнению с уровнем креатинина в сыворотке крови или иным методом расчета СКФ. Однако в проведенном исследовании снижение СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² по формуле Hoek ассоциировалось с шестикратным увеличением риска развития ССО в течение 1 года после ИМ только у больных с СД, в то время как у пациентов без нарушений углеводного обмена стратификация по этой формуле характеризовалась наименьшей чувствительностью, а для лиц с ХБП не вошла в регрессионный анализ.

Формула Кокрофта—Голта разработана в 1973 г. при использовании данных, полученных при обследовании 249 мужчин с клиренсом креатинина от 30 до 130 мл/мин. По результатам исследования MDRD, в ходе которого проводилась оценка формулы Кокрофта—Голта, последняя завышала СКФ на 23% [9, 11]. При ожирении или отеках СКФ, напротив, занижается. Формулу можно использовать как скрининговую, но при получении значения меньше 60 мл/мин рекомендуется провести расчет СКФ. Полученные в настоящем исследовании результаты демонстрируют увеличение риска неблагоприятного исхода отдаленного постинфарктного периода у пациентов без нарушений углеводного обмена при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин на 10—12-е сутки ИМ в 2,4 раза, для больных ХБП — в 1,12 раза; у лиц с СД достоверные ассоциации отсутствовали.

Формула MDRD валидизирована (т.е. СКФ, полученная с ее помощью, соответствует «золотому стандарту» — значению почечного клиренса 125I-йоталамата) и может быть использована у пациентов среднего возраста с ХБП (средняя СКФ 40 мл/мин/1,73 м2) европеоидной расы, независимо от наличия диабетической нефропатии. Однако эта формула не валидизирована, и ее не следует использовать у пожилых лиц (старше 70 лет), а также у пациентов других этнических групп и при сохраненной функции почек [14]. Кроме того, при скрининге данная формула завышает число пациентов с патологией почек, а также не установлена ее точность у больных ССЗ [9]. При этом доказано, что у лиц с дисфункцией левого желудочка СКФ <60 мл/мин/1,73 м², рассчитанная по формуле MDRD, является независимым фактором риска летального исхода [15].

В 2009 г. предложена формула CKD-EPI, разработанная группой по изучению эпидемиологии ХБП (США). В этой формуле используются те же параметры, что и в формуле MDRD, однако расчет СКФ по CKD-EPI дает более точные результаты, в том числе при сохранной функциональной способности почек; данные сопоставимы с полученными при оценке клиренса 99mTc-DTPA. Сравнительный анализ результатов использования формул MDRD и CKD-EPI для диагностики ХБП, ее классификации и стратификации риска, проведенный К. Matsushita и соавт. [7] в популяции, превышающей 1 млн человек, показал преимущество формулы CKD-EPI [16]. Данные, полученные в проведенном исследовании, свидетельствуют о наибольшей чувствительности этой формулы для прогнозирования неблагоприятного течения отдаленного постинфарктного периода у лиц без нарушений углеводного обмена — выявление СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² (по CKD-EPI) ассоциировалось с увеличением риска развития ССО в 13,5 раза, в то время как у пациентов с СД — в 1,43 раза, а для больных ХБП — в 1,13 раза, уступая прогностической значимости других формул расчета СКФ.

Следует отметить, что общим недостатком обсуждаемых формул является их неточность при нормальной или незначительно сниженной СКФ (менее 60 мл/мин/1,73 м2), а также отсутствие убедительных данных относительно преимущественных вариантов расчета СКФ в различных клинических ситуациях. Полученные результаты свидетельствуют о наибольшей прогностической значимости для оценки риска развития ССО в отдаленном постинфарктном периоде формулы CKD-EPI для пациентов без нарушений углеводного обмена, формулы Hoek (по уровню цистатина С) для больных с СД и MDRD — для лиц с ХБП. Выявленные особенности подтверждают необходимость дифференцированного подхода к оценке функции почек у больных ИМ в зависимости от клинической ситуации с учетом сочетанной патологии.

Конфликт интересов отсутствует.