ГСД — гестационный СД

НСД — неонатальный СД

ПЖ — поджелудочная железа

СД — сахарный диабет

СД-1 — СД 1-го типа

СД-2 — СД 2-го типа

MODY (от англ.: maturity onset diabetes in the young) — диабет взрослых, развившийся у детей

Сахарный диабет (СД) — одно из самых распространенных социально значимых заболеваний. В мире насчитывается около 135 млн больных СД и их число ежегодно увеличивается на 5—7%. Важно отметить, что наблюдается рост числа заболевших СД среди лиц молодого возраста (моложе 25 лет). В разных странах и регионах распространенность СД значительно варьирует. Высокая заболеваемость отмечается в Скандинавских странах (Финляндии, Швеции, Дании), а наиболее редко СД встречается в странах Востока (Корея, Япония). В России число больных СД в 2010 г. составляло чуть более 3 млн [1].

Проблема верификации типа СД остается крайне актуальной, так как наряду с классическими 1-м и 2-м типами СД (СД-1, СД-2) существуют более редкие наследственные формы, такие как MODY, отличающиеся от классических типов СД клиническим течением, тактикой лечения и прогнозом для пациента [2—7].

MODY — maturity onset diabetes of the young — генетически обусловленная форма СД, характеризующаяся аутосомно-доминантным типом наследования, началом заболевания в возрасте моложе 25 лет и наличием первичного дефекта в функции β-клеток поджелудочной железы (ПЖ). Впервые термин «диабет зрелого типа у молодых» и аббревиатуру MODY ввели S. Fajans и R. Tattersall в 1975 г. Термином MODY обозначали СД, диагностированный в молодом возрасте, но протекающий в мягкой форме, подобно СД 2-го типа, но без снижения чувствительности к инсулину. В дальнейшем MODY стали классифицировать как генетически обусловленный СД с дефектом функционирования β-клеток ПЖ [8]. По классификации ВОЗ 1999 г. MODY относится к группе «другие специфические типы сахарного диабета», в частности к группе «генетические дефекты β-клеток». Термин MODY в настоящее время устаревает и корректнее использовать моногенное название различных форм СД у молодых, подтвержденное молекулярно-генетическим методом. Верификация диагноза MODY с использованием молекулярно-генетических методов важна как для самих пациентов, так и для их родственников. Почти 80% случаев MODY не определяется или неправильно диагностируется как СД-1 или СД-2, что приводит к некорректной терапии заболевания, в том числе не обоснованной инсулинотерапии и ее осложнениям [2]. В среднем MODY выявляется в 2—5% случаев среди общего числа случаев СД-1 и СД-2 и в половине случаев при гестационном СД — ГСД (диабет беременных). Среди больных СД-1 не диагностированный MODY определяется у 10%. Такие ошибки при некорректном определении типа СД ведут к назначению неадекватной терапии, что увеличивает затраты на лечение данной нозологии. Пациенты с СД-1 имеют абсолютную потребность в экзогенном инсулине, тогда как при MODY в большинстве случаев эффективны препараты сульфонилмочевины. Выявлен ряд генов, мутации которых вовлечены в развитие MODY (см. таблицу).

Ген HNF4A кодирует ядерный фактор гепатоцитов 4α, локализован на длинном плече 20-й хромосомы (20q13.12) [9]. Кодируемый геном белок содержит 465 аминокислот, состоит из 5 функциональных доменов от A/B до F. Ген HNF4А кодирует 9 различных изоформ (HNF4А1—HNF4А9), которые возникают в результате альтернативного сплайсинга и транскрипции двух независимых промоторов. Изоформы HNF4А1—HNF4А6 кодируются P1 (печеночным) промотором, изоформы HNF4А7—HNF4А9 — P2 (поджелудочным) промотором. В ПЖ взрослых обнаруживаются только Р2-производные изоформы. Ген HNF4A играет ключевую роль в развитии, дифференциации и функционировании β-клеток ПЖ [10]. HNF4A регулирует экспрессию генов, участвующих в секреции инсулина, глюконеогенезе, синтезе желчных кислот и липидном обмене у взрослых [11, 12]. В β-клетках ПЖ HNF4A необходим для метаболизма глюкозы, а также нормальной экспрессии и секреции инсулина. В печени HNF4А требуется для печеночного глюконеогенеза. Наиболее распространенной патологией, вызываемой мутацией гена HNF4А, является MODY1 [10]. На мутации в гене HNF4A приходится примерно 5% случаев MODY [2, 13, 14]. Первой описана мутация Q268X гена HNF4А в семье, у членов которой первичный дефект проявлялся в виде уменьшенной секреции инсулина β-клетками ПЖ с нормальной чувствительностью к инсулину, снижением функции α- и δ-клеток. В последующем описаны и другие мутации в гене, которые также ассоциированы с развитием MODY. Так, в одном из исследований мутации в гене HNF4A обнаружены у 14 (29%) из 48 пробандов с фенотипом MODY, которые не несли мутации в гене HNF1A. Из них 3 мутации описаны ранее: E276Q, R127W, P2—146T> C; 8 пробандов имели 7 новых мутаций: S34X, D206Y, E276D, I314 °F, L332P (2 семьи), L332insCTG и IVS5nt + 1G> [15]. Снижение функции HNF4A ухудшает активность β-клеток, что проявляется изменениями в дозозависимых связях между концентрацией глюкозы в плазме и уровнем секреции инсулина. Кроме MODY ряд мутаций в области промотора P2 гена связан с повышенным риском развития СД-2, увеличением массы тела при рождении и макросомией с гиперинсулинемическими гипогликемиями у новорожденных [16]. Это фенотипическое изменение парадоксально, так как HNF4A-MODY характеризуется невозможностью β-клеток адекватно увеличивать секрецию инсулина в ответ на гипергликемию, в то время как макросомия и гипогликемия происходят вследствие повышенной секреции инсулина в период внутриутробного развития и в неонатальный период [17].

Ген GCK кодирует глюкокиназу (гексокиназу-4), которая катализирует первый шаг в большом количестве путей метаболизма глюкозы, одним из которых является гликолиз [18, 19]. Глюкокиназа обладает относительно низким сродством к глюкозе, что способствует регуляции активности фермента в ответ на физиологические изменения концентрации глюкозы в крови. Это способствует эффективному клиренсу глюкозы из крови после еды. В отличие от других гексокиназ глюкокиназа имеет сигмоидальную кривую активности в отношении глюкозы и не ингибируется своим продуктом глюкозо-6-фосфатом или другими метаболитами. Около 99,9% глюкокиназы экспрессируется в печени, остальное приходится на долю ПЖ [20]. Мутации в гене GCK в гетерозиготной форме являются причиной развития MODY2, тогда как в гомозиготной форме они связаны с развитием таких состояний, как неонатальный СД (НСД) и семейная гиперинсулинемическая гипогликемия. Кроме того, мутации в гене ассоциированы с развитием СД-2, ГСД [21]. MODY2 ассоциирован более чем с 600 мутациями в гене GCK [22]. При этом список мутаций постоянно пополняется за счет вновь выявленных. Наиболее изученными мутациями в гене, которые вызывают MODY2, являются GLU279TER, THR228MET, GLY261ARG, GLY299ARG, GLU265TER, ALA378THR. MODY2 характеризуется стабильной или мягкой гипергликемией натощак в течение всей жизни. За исключением беременности пациенты с MODY2 не нуждаются в фармакологическом лечении [23]. Кроме того, в одном из исследований показано, что, несмотря на длительный анамнез гипергликемии у пациентов с мутациями в гене GCK (в среднем 48,6 года), распространенность микро- и макрососудистых осложнений СД у них невелика [8].

Развитие MODY3 связано с мутациями в гене HNF1A, который кодирует один из факторов транскрипции, регулирующий экспрессию генов, связанных с липидным и углеводным обменом, синтезом белков острой фазы воспаления. В ПЖ HNF1А регулирует экспрессию генов, необходимых для нормального функционирования β-клеток ПЖ [24]. В 1996 г. описана первая мутация гена, ассоциированная с развитием MODY. С тех пор описаны более 200 мутаций гена HNF1A [14]. Наиболее распространенной мутацией в гене является мутация сдвига рамки считывания в 4-м экзоне Pro291fsinsC [14, 25]. Гетерозиготные мутации в гене обнаруживаются примерно у 63% семей с MODY в Великобритании [26]. MODY3 характеризуется тяжелым прогрессирующим клиническим течением, при этом почти 50% пациентов с MODY3 нуждаются в инсулинотерапии [27]. Следует отметить, что локализация мутации в гене влияет на возраст верификации диагноза MODY. Так, при расположении мутации в 1—6-м экзонах гена средний возраст постановки диагноза MODY на 7 лет меньше, чем при носительстве мутации в 8—10-м экзонах гена [28]. По некоторым данным, в детском и подростковом возрасте лица с мутациями гена HNF1A обычно имеют нормальную толерантность к глюкозе, что затрудняет постановку диагноза [29]. Наиболее ранним клиническим маркером заболевания у таких больных служит глюкозурия, что связано с низким почечным порогом для глюкозы у пациентов с MODY3 [30]. Риск развития микро- и макрососудистых осложнений у пациентов с MODY3 очень велик, что подчеркивает необходимость адекватного контроля уровня глюкозы в крови [31]. Носители мутаций в гене HNF1A более чувствительны к гипогликемическому действию препаратов сульфонилмочевины по сравнению с пациентами с СД-2, и это может привести к значительной симптоматической гипогликемии во время начала терапии, но в низких дозах препараты сульфонилмочевины являются препаратами выбора у пациентов с MODY3 [32]. Кроме развития MODY3 мутации в гене связаны с развитием новообразований в печени — гепатоцеллюлярных аденом, редких доброкачественных опухолей печени, как правило, встречающихся у молодых женщин, использующих пероральные контрацептивные средства, и в редких случаях гепатоцеллюлярных карцином [33].

Мутации в генах HNF1A и HNF4A вызывают схожий клинический фенотип MODY, характеризующийся прогрессивной дисфункцией β-клеток, дефектами глюкозостимулированной секреции инсулина и чувствительностью к низким дозам сульфонилмочевины [32]. Однако младенцы с мутациями HNF4A подвержены риску развития макросомии и переходящим и стойким гиперинсулинемическим гипогликемиям [16]. Поэтому специфические молекулярно-генетические маркеры для различия мутаций HNF1A и HNF4A будут способствовать дифференциальной диагностике этих подтипов.

MODY2 и MODY3 являются наиболее распространенными типами MODY (около 70% всех случаев MODY) [13]. В одном из исследований выполнено секвенирование гена GCK (MODY2) и гена HNF1A (MODY3) в 2 семьях. У нескольких членов семей выявлены одновременно мутации обоих генов в гетерозиготной форме, но клиническая картина соответствовала MODY3. Полученные результаты позволили сделать вывод, что мутации в гене GCK не влияют на клиническую картину при наличии мутации в гене HNF1A [34].

Ген PDX1 представляет собой панкреатический и дуоденальный гомеобокс-1. Полногеномные исследования показали, что PDX1— гомеодомен, который играет роль в регуляции экспрессии тысячи генов. PDX1 регулирует дифференцировку двенадцатиперстной кишки, желудка и играет главную роль в регуляции развития П.Ж. Ген PDX1 кодирует белок, являющийся транскрипционным активатором для таких генов, как гены, кодирующие инсулин, соматостатин, глюкокиназу, островковый амилоидный полипептид и транспортер глюкозы 2-го типа. Протеин вовлечен в раннее развитие ПЖ и играет большую роль в глюкозозависимой регуляции экспрессии гена инсулина. Дефект в этом гене служит причиной развития агенезии ПЖ, которая может привести к раннему развитию инсулинзависимого СД (NIDDM), а также MODY4 [35]. Так, делеция (FS123TER) и миссенс-мутации (Glu164Asp, Glu178Lys) в гене PDX1 ассоциированы с агенезией П.Ж. Делеция FS123TER (pro63fsdelC) в гомозиготной форме причиной служит развития агенезии ПЖ, тогда как гетерозиготное носительство этой мутации — причиной развития MODY4. Некоторые варианты дефекта гена (C18R, D76N, R197H) связаны с повышенным риском развития СД-2 [36]. Кроме того, оказалось, что мутации гена связаны и с развитием СД новорожденных [37].

MODY5, почечные кисты и диабетический синдром — аутосомно-доминантные состояния, вызванные мутациями в гене HNF1B [38]. Ген HNF1B кодирует гомеодоменсодержащий транскрипционный фактор, вовлеченный в раннее развитие почки, ПЖ, печени, половых путей [39, 40]. Транскрипционный фактор может действовать как гомодимер или гетеродимер совместно с HNF-1α [41]. Всего описано около 30 мутаций в гене, включая миссенс- и нонсенс-мутации, мутации сдвига рамки считывания, инсерции/делеции и мутации, связанные с изменением сайта сплайсинга. (R177X, P328L329fsdelCCTCT, E101X, S148W и др.) [42]. Большинство из них являются семейными [41]. Связанные с HNF1B заболевания представляют собой комбинацию почечных и внепочечных проявлений. В течение внутриутробного периода и детства поражение почек представлено гиперэхогенными почками или билатеральной ренальной кистозной гиподисплазией. Во взрослом состоянии повреждение связано с тубулоинтерстициальной компонентой и медленным снижением почечного клиренса (2 мл/мин/год). Поражение почек включает почечные кисты (в основном несколько кист коркового вещества), одиночную почку, аномалии лоханки. Экстраренальный фенотип включает СД (MODY5), экзокринную недостаточность ПЖ, атрофию ПЖ, изменения в параклинических показателях функции печени, разнообразные аномалии половых путей у женщин и бесплодие у мужчин, а также незначительную умственную отсталость в отдельных случаях. В «пораженных» семьях отмечается выраженная фенотипическая гетерогенность. Лица, заболевание которых прогрессирует до терминальной стадии хронической болезни почек, имеют право на трансплантацию почки или комбинированную трансплантацию ПЖ и почки при наличии СД [39]. Кроме того, показано, что мутации в гене связаны с развитием карциномы почки и светлоклеточной карциномы яичников [43, 44].

Ген NEUROD1 кодирует транскрипционный фактор bHLH (тип спираль—петля—спираль). Транскрипционные факторы bHLH контролируют детерминацию и дифференцировку клеток различных тканей в период эмбрионального развития [45]. NEUROD1 играет важную роль в развитии и функционировании некоторых нервных и нейроэндокринных тканей, деятельности нейронов центральной и периферической нервной системы [46]. Ген экспрессируется в нейронах, передней доле гипофиза, клетках островков Лангерганса П.Ж., энтероэндокринных клетках. Целевыми генами транскрипционного фактора NEUROD1 являются гены, кодирующие гормоны секретин, инсулин, глюкагон, проопиомеланокорцин [47]. NEUROD1 — ключевой регулятор морфогенеза островков ПЖ и транскрипции гена инсулина [48]. Полиморфизмы в функциональной части гена меняют трансляционную активность транскрипционных факторов, что сказывается на способности дифференциации и восстановления β-клеток островков Лангерганса П.Ж. [49]. Мутации в гене NEUROD1 ассоциированы в первую очередь с развитием СД-2, MODY6, НСД. Две мутации гена NEUROD1 связаны с развитием MODY6. Первая из них — миссенс-мутация (ARG111LEU), G—T трансверсия, ведущая к нарушению связывания транскрипционного фактора NEUROD1 с Е1-боксом гена инсулина. Эта мутация в гетерозиготном состоянии ассоциирована c MODY. Четыре из 6 носителей данной мутации на момент ее обнаружения имели диагноз СД, у остальных на момент осмотра диагностировано нарушение толерантности к глюкозе. Средний возраст носителей мутации на момент постановки диагноза составил 40 лет (от 30 до 59 лет). Вторая мутация — точковая (206+С), связана с С-концевым обрывом трансляции гена NEUROD1, с более тяжелым течением СД по сравнению с таковым у носителей мутации ARG111LEU. Мутация найдена у 7 пациентов с ранее диагностированным СД и 2 лиц без С.Д. По всей видимости, это свидетельствует о неполной пенетрантности гена. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составил 31 год (от 17 до 56 лет). Во время идентификации мутации пациенты получали разное лечение — от диетотерапии до терапии инсулином. У всех пациентов наблюдался низкий уровень инсулина в плазме [45]. Кроме того, имеются данные о вкладе гена в развитие некоторых онкологических заболеваний, таких как нейробластома, мелкоклеточный рак легких, карцинома ПЖ [50].

Ген KLF11 кодирует транскрипционный фактор, член семейства Sp/KLF (Kruppel-like factors). У человека ген KLF11 находится на 2-й хромосоме в локусе 2р25.1 и содержит 4 экзона [51]. Ген экспрессируется повсеместно, но наибольший уровень экспрессии отмечен в эмбриональных эритроидных клетках, а во взрослом состоянии — в мышцах, ПЖ и в тканях репродуктивной системы [52]. Белки Sp являются активаторами транскрипции, а в семейство KLF входят активаторы и репрессоры. KLF содержат 3 «цинковых пальца» для связывания с ДНК на карбоксильном конце белка, они участвуют в регуляции пролиферации, дифференцировки, развития и программировании смерти клеток. KLF11 связывается с промотором гена инсулина и регулирует его активность в β-клетках ПЖ в зависимости от уровня глюкозы [53]. KLF11 является одним из звеньев в цепи регуляции гена PDX1, ассоциированного с MODY4. Два полиморфных сайта, rs34336420 и rs121912645, ассоциированы с MODY7 в гетерозиготном состоянии. Эти две редкие замены приводят к изменению аминокислот в кодируемом белке Thr220Met и Ala347Ser соответственно. Частота rs34336420 G/A составляет около 0,02 в популяциях Северной Америки и Западной Африки, популяционные частоты rs121912645 G/T не определены, он описан только у членов одной семьи. Показана ассоциация мутации Gln62Arg (rs35927125) гена KLF11 с развитием СД-2 в европейской популяции. Следует отметить, что для всех 3 перечисленных несинонимичных замен Thr220Met, Ala347Ser и Gln62Arg in vitro показана усиленная репрессия промотора каталазы-1, а это может делать β-клетки, несущие в геноме эти мутации, более чувствительными к окислительному стрессу [54].

Ген CEL кодирует гликопротеин (carboxyl ester lipase), секретируемый ацинарными клетками ПЖ в пищеварительный тракт и молочными железами во время лактации в молоко. CEL составляет 4—8% от всего секретируемого белка в панкреатическом соке. Этот белок является ферментом, активируется желчными солями и участвует в гидролизе и адсорбции эфиров холестерина, моно-, ди- и триглицеролов, фосфолипидов, липофосфолипидов, церамидов, а также жирорастворимых витаминов. В желудочно-кишечном тракте CEL играет компенсаторную роль для других липолитических ферментов, завершая полное переваривание и адсорбцию жиров. CEL участвует также в формировании и секреции хиломикронов, липопротеиновых частиц, переносящих липиды из кишечника к тканям тела [55]. Ассоциацию с MODY8 и экзокринной дисфункцией ПЖ показали делеции в области VNTR (variable number of tandem repeats) гена CEL, вызывающие сдвиг рамки считывания в гене CEL (1686delT, 1785delC). Кроме того, очень короткий вариант аллеля VNTR, содержащий только 3 повтора (среднее количество повторов в популяции варьирует от 7 до 23), также оказался связанным с развитием MODY8, но предположено, что он имеет меньшую пенетрантность в отношении развития MODY [56]. Механизм развития этой формы СД неизвестен. Заболевание характеризуется выявляемыми в раннем детском возрасте нарушениями функции ПЖ, проявляющимися в экскреции липидов с калом и недостаточностью панкреатической эластазы, сниженным уровнем витамина Е, аккумуляции жировой ткани в ПЖ, а в возрасте старше 40 лет развитием СД и невропатологией, связанной с демиелинизацией [57, 58]. Показано, что у пациентов с MODY, обусловленным мутациями в гене CEL, одновременно с манифестацией СД в ПЖ формируются множественные кисты, количество которых коррелирует с возрастом пациентов. Этот процесс оказался связанным с активацией сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase). Известно, что такие кисты ПЖ являются факторами риска развития онкологического процесса. На этом основании сделано заключение, что пациенты с MODY8 имеют повышенный риск развития рака ПЖ [59].

Ген PAX4 кодирует ядерный транскрипционный фактор [60]. Промотор гена содержит по крайней мере 4 сайта для связывания транскрипционных факторов HNF4a, HNF1a, Pdx1, neuroD1, мутации в генах которых вызывают дисфункцию β-клеток и развитие MODY. Кроме того, в промоторе гена выявлены 2 сайта связывания самого PAX4, что делает возможным авторегуляцию PAX4 [61]. У взрослого человека PAX4 экспрессируется в норме в ядрах α- и β-клеток ПЖ [62]. Показано, что ген PAX4 отвечает за регенерацию β-клеток [63]. Проводились многочисленные исследования ассоциации мутаций гена PAX4 с различными формами С.Д. При генотипировании пациентов с редким подтипом СД-2 Ketosis-Prone Diabetes (KPD) из Западной Африки оказалось, что R133W предрасполагает к развитию KPD [64]. При скринировании экзонов и экзон-интронных границ гена PAX4 у 46 тайских пробандов с MODY, у которых не выявлены известные мутации в генах, ассоциированные с этим заболеванием, обнаружено несколько мутаций в этом гене. Часть из них встречалась в контрольной выборке со сходными частотами (Q173Q, R183C, R192S, P321H), одна мутация (R192H) имела в 3 раза повышенную частоту у пациентов, а еще 3 мутации (R31Q, R164W и IVS7 (-1)G/A) встречались только у пациентов с MODY [65]. В японской семье с MODY обнаружена делеция 39 нуклеотидов в 3-м экзоне гена PAX4, с.374—412del39 [66]. При секвенировании у 56 индийских пациентов с MODY последовательностей генов, ассоциированных с этим заболеванием, обнаружен вариант R31L гена PAX4 [67].

Ген INS кодирует профермент (проинсулин), который синтезируется β-клетками островков Лангерганса П.Ж. и клетками тимуса. Проинсулин энзиматически превращается в A- и В-цепи инсулина и С-пептид. Наличие аллеля гена INS с длинными повторами VNTR дает защитный эффект в отношении развития аутоиммунных заболеваний, однако увеличивает риск развития ГСД и инсулиннезависимого СД-2, а также синдрома поликистозных яичников. При аллелях гена INS с короткими повторами VNTR, напротив, повышен риск развития аутоиммунных заболеваний (особенно СД-1 и целиакии), а также рака ПЖ [68]. Мутации в гене INS вызывают СД новорожденных. Кроме того, предположено, что мутации в гене INS могут привести к развитию MODY. В результате проведено молекулярно-генетическое исследование у 62 пробандов с MODY, 30 пробандов с подозрением на MODY и 223 детей из Норвежского реестра по детскому СД. У больных с диагнозом MODY обнаружена мутация c.137G> A (R46Q) и c.163C> T (R55C) гена [69]. На основании этого можно сделать выводы, что необходимо проводить скрининговые обследования для выявления мутаций в гене INS не только в случаях развития СД в неонатальном периоде, но в случае MODY и в отдельных случаяхСД-1.

Ген BLK кодирует нерецепторную тирозинкиназу семейства SRC протоонкогенов, которые участвуют в пролиферации и дифференцировке клеток. Белок стимулирует синтез и секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови и усиливает экспрессию нескольких факторов транскрипции β-клеток П.Ж. Мутации в гене BLK ассоциированы с развитием MODY11 [70]. Данные мутации уменьшают секрецию инсулина в такой степени, что он становится не определяемым, а также снижают индуцирующий эффект BLK в отношении экспрессии факторов транскрипции Pdx1 и Nkx6.1. Показано, что мутации в промоторе гена BLK связаны с развитием некоторых аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, склеродермия, ревматоидный артрит и синдром Шегрена) [71].

С точки зрения выбора лекарственной терапии MODY интересны два гена: KCNJ11 и ABCC8. Они кодируют субъединицы чувствительных к АТФ калиевых каналов β-клеток П.Ж. Ген KCNJ11 кодирует белок Kir6.2 (Potassium inward rectifier 6.2), который является одной из 2 субъединиц канала; ген ABCC8 кодирует вторую субъединицу канала — рецептор к сульфонилмочевине (SUR1). Закрытие чувствительных к АТФ калиевых каналов необходимо для секреции глюкозостимулированного инсулина β-клетками. Открытие же этих каналов ингибирует секрецию инсулина. Мутации в генах ассоциированы с развитием MODY, СД-2, ГСД и НСД. Кроме того, наличие мутаций в генах KCNJ11 и ABCC8 может вызывать чрезмерную секрецию инсулина и в результате развитие гиперинсулинизма в младенческом возрасте [72—74]. Наличие мутаций в генах KCNJ11 и ABCC8 позволяет скорректировать лечение пациентов с гипергликемией, что связано с чувствительностью у носителей мутантных аллелей генов к препаратам группы сульфонилмочевины. Подтвержденную мутацию в генах KCNJ11 и ABCC8 следует рассматривать для перевода лиц с гипергликемией на лечение препаратами группы сульфонилмочевины, что связано с лучшим терапевтическим ответом таких пациентов на препараты данной группы [75]. За последнее десятилетие понимание причин НСД значительно расширилось. НСД когда-то считался вариантом СД-1, начинающимся в начале жизни. Недавние успехи в изучении этого расстройства позволили установить, что НСД является не аутоиммунным заболеванием, а, скорее всего, моногенной формой СД в результате мутаций в ряде различных генов, кодирующих белки, которые играют ключевую роль в нормальной функции β-клеток П.Ж. Более того, правильная генетическая диагностика может повлиять на лечение, клинический исход заболевания и качество жизни пациентов. Это особенно важно для пациентов с мутациями в генах KCNJ11 или ABCC8.

MODY — генетически гетерогенное наследственное заболевание, которое может быть обусловлено мутациями различных генов. Это могут быть как уже известные мутации, так и вновь выявленные, в том числе мутации de novo. Перечень мутаций генов HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK и KCNJ11 и ABCC8, ассоциированных с развитием нозологии, постоянно пополняется, в том числе у пациентов с MODY в России. Доступность таргетного высокопроизводительного секвенирования позволяет проводить молекулярно-генетическую диагностику широкого спектра генов у пациентов с вероятным диагнозом MODY. Важно, что молекулярно-генетическое исследование при подозрении на MODY проводится не только с целью верификации диагноза и определения подтипа MODY, но и определения врачебной тактики ведения пациента, прогнозирования исхода заболевания и его осложнений. Поиск мутации, вызвавшей развитие MODY, важен с точки зрения раннего выявления MODY у ближайших родственников пробанда и проведения соответствующей терапии заболевания и профилактики его осложнений.

Обзор выполнен при финансовой поддержке РНФ в рамках научного проекта № 14−15−00496.

Конфликт интересов отсутствует.