ГИП — гастроингибирующий пептид

ГПП-1— глюкагоноподобный пептид-1

ГСД — гестационный сахарный диабет

ДИ — доверительный интервал

ИЛ-6— интерлейкин-6

ИР — инсулинорезистентность

МС — метаболический синдром

ОР — относительный риск

ПЖ — поджелудочная железа

СД-2— сахарный диабет 2-го типа

СРБ — С-реактивный белок

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Среди заболеваний, связанных с нарушением углеводного обмена, гестационному сахарному диабету (ГСД) уделяется особое внимание ввиду тесного переплетения в основе данного заболевания эндокринологических, акушерских и перинатальных проблем. Крайне актуальными являются вопросы диагностики и мониторинга ГСД, что находит отражение в оптимизации лабораторных алгоритмов, основанных на анализе традиционных маркеров. В частности, для пациенток с ГСД пересмотрен диагностический порог концентрации глюкозы в крови [1], выявлены особенности изменения коагуляционного и тромбоцитарно-сосудистого звеньев гемостаза [2], обсуждены возможности постановки диагноза по уровню гликированного гемоглобина методом иммунотурбидиметрии при наличии анемии I степени [3] и др.

Одновременно ведутся фундаментальные исследования, направленные на детализацию механизмов формирования и развития ГСД, который аналогичен сахарному диабету 2-го типа (СД-2) с точки зрения патофизиологии в том, что резистентность к инсулину при данной патологии является ведущим фактором [4, 5]. В связи с этим научные исследования по изучению механизмов развития ГСД позволяют в большей степени понять природу как данного заболевания, так и СД-2. В качестве ведущих факторов риска формирования ГСД и СД-2 рассматриваются ожирение, малоподвижный образ жизни и генетическая предрасположенность. Исходя из этого проводиться разнонаправленный поиск новых надежных лабораторных маркеров оценки риска развития и прогноза течения ГСД.

Генетика. Известно, что у женщин с ГСД и нарушением толерантность к глюкозе примерно в 7 раз повышен риск развития СД-2 по сравнению с женщинами без ГСД в анамнезе и нормальной толерантностью к глюкозе [6, 7].

В качестве одного из генов-кандидатов, ответственных за развитие СД-2, рассматривают аллель rs7903146 T гена фактора транскрипции TCF7/L2 [8], участвующего в каноническом β-катенинзависимом сигнальном пути Wnt и регулирующего, в частности пролиферацию b-клеток поджелудочной железы (ПЖ). С активацией сигнального пути Wnt в панкреатических клетках связывают положительный терапевтический эффект глюкагоноподобного пептида-1 и его синтетического агониста [9]. Наличие аллеля rs7903146 T гена фактора транскрипции TCF7/L2 увеличивает риск развития СД-2 в 1,45 раза у гетерозиготных носителей и в 2,41 раза в гомозиготном варианте [10].

Крупные исследования различных полиморфных вариантов гена транскрипционного фактора TCF7/L2 в разнообразных этнических группах указывают на его связь с развитием СД-2 [11—13]. При этом существует проблема выбора определенного полиморфного варианта гена в качестве маркера риска развития СД-2 для отдельных этнических групп.

В 2013 г. опубликованы результаты метаанализа, подтвердившие связь между наличием аллеля rs7903146 T гена фактора транскрипции TCF7/L2 и развитием ГСД [14]. Полученные нашей научной группой результаты исследования распределения частот генотипов TCF7/L2 (rs7903146) CC/CT/TT и аллелей C/T у женщин с ГСД, проживающих на территории Томской области, оказались аналогичными данным мировых исследований и составили 62/14/24 и 69/31%, в группе контроля — 66,7/10,0/23,3 и 71,7/28,3% соответственно (χ2=0,13; р=0,72). Согласно результатам мультипликативной модели носительство аллеля T в данной популяции являлось ассоциированным с повышенным риском развития ГСД. Продолжая данное научное исследование и отталкиваясь от немногочисленных данных о влиянии некоторых однонуклеотидных замен (rs4664447, rs7581952, полиморфизмы Ile158Val и Trp169Ter) [15] на секрецию энтероинсулярных гормонов, мы предположили, что связанными с ГСД являются низкие частотные варианты гена глюкагона (GCG).

Распределение частот генотипов гена GCG (rs4664447)AA/AG/GG и аллелей A/G у женщин с ГСД составило 98/2/0 и 99/1%, в группе контроля — 93,3/0,0/6,7 и 93,3/6,7%. У пациенток с ГСД генотип GG не встречался, в группе контроля генотип GG встречался в 6,7% случаев (χ2=3,98; р=0,05). Согласно результатам мультипликативной модели носительство аллеля G являлось протективным в отношении развития ГСД. В группе пациенток с ГСД по сравнению с группой здоровых лиц преобладало носительство аллеля A (99%), что достоверно ассоциировалось с повышенным риском развития ГСД (χ2=3,98; р=0,05). Наличие генотипов АА и AG также ассоциировалось с риском развития ГСД.

В 2013 г. финскими исследователями проведено прорывное в своем роде исследование у женщин с ГСД с одновременным тестированием 69 полиморфных маркеров, ранее определенных как имеющих тесную ассоциацию с развитием СД-2. Как основная (n=533), так и группа контроля (n=407) были достаточно репрезентативными. Доказана предрасполагающая к развитию ГСД роль следующих генетических маркеров СД-2: rs10830963 и rs1387153 гена MTNR1B (ген рецептора мелатонина тип 1В) увеличивали риск развития ГСД на 62 и 38% соответственно (относительный риск — ОР 1,62 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,34 до 1,96 и ОР 1,38 при 95% ДИ от 1,14 до 1,66). Риск развития ГСД повышали в среднем на 25—30% следующие полиморфные маркеры: rs9939609 гена FTO (ген, ассоциированный с жировой массой и ожирением), rs2796441 гена TLE1 (ген-энхансер белка трансдуцина), rs560887 гена G6PC2 (ген, регулирующий активность глюкозо-6-фосфатазы), rs780094 гена GCKR (ген, регулирующий активность глюкокиназы, гексокиназы 4), rs7903146 гена TCF7L2 (ген транскрипционного фактора 7/2) и rs11708067 гена ADCY5 (ген аденилатциклазы-5). Авторы сделали вывод, что ГСД и СД-2 имеют схожую структуру генетической предрасположенности, и это подчеркивает идентичность патогенеза этих заболеваний [16].

Можно сделать вывод, что наиболее сильным описанным геном восприимчивости к ГСД и СД-2 является ген TCF7/L2, а его идентификация с помощью полимеразной цепной реакции перспективна у пациенток с ГСД.

Адипокины и инкретины. Как отмечено ранее, беременные с ожирением и метаболическим синдромом (МС) имеют повышенный риск развития ГСД, а в последующем СД-2 [17—20]. В связи с этим гормоны, продуцируемые жировой тканью, заслуживают особого внимания. Наиболее емкие научные исследования, раскрывающие участие адипокинов в развитии физиологической беременности, а также ГСД, посвящены лептину и адипонектину. Установлено, что данные адипокины играют важную роль в патогенезе развивающейся при беременности инсулинорезистентности (ИР).

Лептин повышает чувствительность тканей к инсулину, регулирует секрецию инсулина и потребление глюкозы. Гиперлептинемию на ранних сроках беременности независимо от наличия ожирения у женщины считают прогностическим маркером ГСД в поздние сроки беременности. Результатом изучения данной проблемы группой ученых под руководством C. Qiu [21] стал вывод о том, что увеличение концентрации лептина в плазме крови на каждые 10 нг/мл повышает риск развития ГСД на 20%.

Увеличение синтеза лептина при ГСД тесно связано с повышением продукции провоспалительных цитокинов интерлейкина-6 (ИЛ-6) и α-фактора некроза опухоли (α-ФНО) моноцитами [22, 23], что отягощает ИР, стимулирует продукцию инсулина и лептина [24, 25]. Среди причин развития ИР при ГСД также указывается нарушение фосфорилирования тирозина рецептора к инсулину (IRS-1) в комплексе со снижением экспрессии самого рецептора в скелетных мышцах, а также снижение концентрации p85a регуляторной субъединицы фосфатидилинозитол-3-киназы. Нарушение проведения сигнала через инсулиновый рецептор (а, соответственно, снижение чувствительности к инсулину во время беременности) коррелирует с уровнем мРНК α-ФНО [19]. Таким образом, формируется самоподдерживающийся воспалительный процесс, ассоциированный с хронической ИР и сопровождающий течение ГСД.

Помимо повышенного содержания лептина и цитокинов в крови ожирение при ГСД сопровождают высокие концентрации в плазме крови С-реактивного белка (СРБ) [19]. Установлено, что концентрация СРБ в крови у женщин с МС значительно превышает его концентрацию у пациенток без МС, что рассматривается в качестве маркера риска развития СД-2 [26].

Относительно адипонектина следует отметить его противовоспалительное действие, способность стимулировать поглощение глюкозы скелетными мышцами и подавлять синтез глюкозы в печени [27]. В различных исследованиях отмечено падение концентрации в крови адипонектина при ГСД независимо от наличия у пациенток ожирения [28—30]. С точки зрения патофизиологии это рассматривается в качестве фактора, снижающего чувствительность тканей к инсулину и усугубляющего И.Р. Среди причин снижения продукции адипонектина указывают гиперинсулинемию и повышенный уровень ИЛ-6 и α-ФНО, подавляющих транскрипцию генов адипонектина в жировой ткани [31]. При этом низкий уровень адипонектина в I триместре беременности позиционируют как маркер развития ГСД [32], а в последующем СД-2 [33].

Таким образом, для прогноза развития и мониторинга течения ГСД потенциально приемлемо использовать концентрацию не только гормонов лептина и адипонектина, но и провоспалительных белков, изменение содержания которых тесно связано с уровнем продукции гормонов жировой ткани.

Концепция о тождественности механизмов развития ИР при СД-2 и ГСД положила начало изучению принципиально новых механизмов гестационного нарушения гомеостаза глюкозы. В основу данных исследований положен поиск связи между нарушением инсулинпродуцирующей функции β-клеток ПЖ у беременных и изменением продукции гормонов желудочно-кишечного тракта (инкретинов). Двумя основными инкретинами, вырабатываемыми в ответ на поступление в кишечник глюкозы и стимулирующих секрецию инсулина β-клетками ПЖ, являются гастроингибирующий пептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) [34, 35].

Результаты ряда исследований показали неадекватно повышенную секрецию ГПП-1 у женщин с ГСД [36, 37]. Кроме того, проведена оценка инкретинового эффекта в послеродовом периоде у женщин, перенесших ГСД, путем сравнения секреции инсулина и С-пептида после перорального и внутривенного введения глюкозы [38]. Показано, что инкретиновый эффект значительно различался между группами здоровых женщин и женщин с сохранившимися после беременности, осложненной ГСД, нарушениями углеводного обмена.

Комплексный анализ имеющихся (но немногочисленных) данных о роли ГИП и ГПП-1 в развитии гестационных нарушений углеводного обмена позволяет предполагать, что повышение уровня инкретинов в крови отражает состояние инкретинорезистентности, подобное ИР при ГСД и СД-2 на ранних сроках развития. В то же время данная научная проблема нуждается в более глубокой проработке с целью разрешения вопроса о возможности использования параметров продукции инкретинов в качестве маркеров развития ГСД.

Витамины и микроэлементы. Участие витамина D в поддержании нормального течения беременности, а также значимая роль его дефицита в механизмах развития гестационных нарушений является неоспоримым фактом. В работах, обобщающих данные о регуляторном действии витамина D, говориться, в частности, о наличии рецепторов к нему (VDR) на клетках иммунной системы (Т- и В-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах), репродуктивных органах (матка, яичники, плацента), а также клетках ПЖ [39, 40]. Дефицит витамина D снижает продукцию инсулина ПЖ и чувствительность к нему клеток и тканей во время беременности [41, 42], а также влияет на функции Th1-, Th2-лимфоцитов и Т-регуляторных клеток [43, 44], способствуя развитию плацентарного воспаления. Таким образом, дефицит витамина D усугубляет описанные патологические процессы, в регуляцию которых вовлечены адипокины и цитокины.

При этом сложность использования витамина D в качестве маркера риска развития ГСД связана с отсутствием четко установленных референтных пределов для градации уровня витамина в сыворотке крови как достаточного или дефицитного, в том числе в зависимости от сроков беременности [40, 45].

Одну из ключевых ролей в углеводном обмене отводят магнию, так как он может влиять на высвобождение и активность гормонов, контролирующих уровень глюкозы в крови через активацию тирозинкиназ [46, 47]. S. Yang и соавт. [48] проведено исследование, продемонстрировавшее, что низкий послеродовой уровень магния в сыворотке крови является мощным фактором риска развития СД-2. Как правило, дефицит магния у беременных женщин наблюдается из-за недостаточного его потребления, при этом есть некоторые разногласия по поводу механизмов истощения запасов магния у больных с ГСД. В настоящее время проводятся рандомизированные контролируемые исследования, призванные осветить роль магния в патогенезе ГСД и урегулировать возникающие дискуссии по данному вопросу.

Решение вопросов доклинической диагностики, а также совершенствования лабораторных алгоритмов мониторинга патологических состояний организма является современной тенденцией развития лабораторной медицины. Основу данного процесса составляют фундаментальные исследования этиопатогенеза заболеваний и разработка по их итогам перспективных подходов для предиктивной диагностики и фармакопревентивных мероприятий [49]. Относительно ГСД остается ряд спорных и неоднозначных проблем как в лечении, так и в диагностике, что делает актуальным оптимизацию алгоритмов его скрининга и мониторинга на основе новых молекулярных маркеров.

Работа подготовлена при финансовой поддержке Гранта совета при Президенте Р.Ф. для ведущих научных школ (№НШ-4184.2014.7), гранта РФФИ (№ 12−04−31949 мол_а).

Конфликт интересов отсутствует.