ВВИГ — иммуноглобулины для внутривенного введения («внутривенные иммуноглобулины»)

ДМ — дерматомиозит

ИГ — иммуноглобулины

ИГВМ — иммуноглобулины для внутримышечного введения

ПИД — первичные иммунодефициты

ХВДП — хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатия

IgG — иммуноглобулин класса G

Иммуноглобулины для внутривенного введения («внутривенные иммуноглобулины» — ВВИГ) — продукты крови, преимущественно состоящие из иммуноглобулинов класса G (IgG), получаемых из плазмы большого числа здоровых доноров [1].

Возможность выделять из плазмы крови иммуноглобулины (ИГ) и готовить из них препараты появилась в середине XX века после открытия метода спиртового фракционирования плазмы. В 1952 г. О. Брутоном впервые описан случай Х-сцепленной агаммаглобулинемии у человека и проведен курс заместительный терапии γ-глобулином, полученным из плазмы крови здоровых доноров [2]. В 1953 г. компанией «Behringwerke» разработан первый ИГ для внутримышечного введения (ИГВМ) [3]. Однако препараты ИГВМ имели ряд серьезных недостатков: высокий уровень инактивации в месте введения, низкий уровень попадания в системный кровоток. Попытки внутривенного введения ИГВМ приводили к выраженным побочным эффектам (озноб, лихорадка, шок, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови), развивавшихся из-за мощной активации системы комплемента иммуноглобулиновыми агрегатами. Доказано, что данные агрегаты образовывались вследствие активации Fc-фрагмента ИГ в процессе производства [2, 4].

На смену ИГВМ пришли ВВИГ. В настоящее время принято выделять 4 поколения ВВИГ (см. рисунок).

Несмотря на наличие такого прогресса в области производства ИГ, поиск новых технологий, позволяющих улучшить качество производимых препаратов, продолжается. Приоритетными направлениями по-прежнему остаются улучшение биодоступности и безопасности ИГ, одной из новых немаловажных задач является также разработка форм, позволяющих лечению минимально влиять на повседневную активность больных, улучшая качество их жизни. Так, уже появились 10% растворы ВВИГ, существенно сокращающие время проведения переливания ВВИГ и необходимость пребывания пациента в стационаре, а также ИГ для подкожного введения, давшие возможность проводить лечение самостоятельно [2, 4].

По своему составу ВВИГ принято разделять на 3 основные группы [2, 4]:

1-я группа: стандартные (нормальные) ВВИГ, состоящие преимущественно из IgG;

2-я группа: обогащенные ВВИГ, содержащие ИГ трех классов: А, М, G. Данные препараты применяются для лечения тяжелых распространенных бактериальных инфекций;

3-я группа: специфические ИГ (гипериммунные препараты) для внутривенного введения, состоящие также преимущественно из IgG, но содержащие повышенную концентрацию специфических IgG против определенного возбудителя (например, цитомегаловируса или вируса гепатита В).

В данной статье речь пойдет о 1-й группе препаратов: стандартные ВВИГ.

В настоящее время на фармакологическом рынке представлен широкий выбор препаратов ВВИГ. Следует отметить, что все они являются оригинальными препаратами (дженериков среди них нет). Эти препараты отличаются страной изготовления плазмы, следовательно, может несколько различаться распределение специфических антител в зависимости от более характерных для данной страны инфекций, а также процессом производства. Именно он определяет такие свойства, как стабилизатор, консервант, рН, содержание IgA, IgG и его подклассов, а также степень очистки. Считается, что эффективность препаратов ВВИГ (особенно одного и того же поколения) сравнима, но различия, возникающие в процессе производства, определяют частоту возникновения тех или иных побочных эффектов, а следовательно переносимость препаратов и другие аспекты их использования, в т. ч. удобство [2].

На основании накопленного опыта о нежелательных явлениях, возникающих из-за компонентов, которые входят в состав ВВИГ за длительный период наблюдения, сформированы требования, предъявляемые к ВВИГ и позволяющие достигать максимальной эффективности при минимальном риске развития побочных реакций [5, 6].

Требования к современному препарату IgG для внутривенного введения (Р.Х. Бегер, С.М. Боде-Бегер, Ю.Ц. Фролих [5, 6])

1. Оптимальный спектр антител в соответствии с инфицированностью населения (более 1000 доноров).

2. Распределение IgG на подклассы, аналогично плазме крови.

3. Декларирование титра антител для каждой партии.

4. Малое содержание микроагрегантов (менее 1% от общего содержания IgG).

5. Антикомплементарная активность <1,0 CH50/1 мг белка протеина.

6. Отсутствие гемолизинов, титр АВ-антител менее 1:8.

7. Отсутствие активаторов прекалликреина, консервантов, активированных ферментов, токсичных веществ.

8. Очень низкое содержание IgA.

9. Высокая противовирусная очистка.

Несмотря на многолетний период использования ВВИГ при различных заболеваниях, механизм их действия остается невыясненным. Известно, что в зависимости от режима дозирования ВВИГ могут оказывать разнонаправленное действие на иммунный ответ, и это обусловливает их применение или в качестве заместительной, или иммуномодулирующей терапии [7—9].

Основной задачей заместительной терапии (среднетерапевтические дозы 0,4—0,8 г/кг) является восполнение недостатка собственных IgG у пациентов с агамма- и гипогаммаглобулинемией. В этом случае эффект ВВИГ не ограничивается пассивным переносом донорских ИГ, осуществляющих основную функцию IgG в борьбе с инфекционными агентами и их токсинами и увеличивающих противобактериальную активность сыворотки. В таком режиме дозирования ВВИГ стимулируют фагоцитоз, модулируют деятельность цитокинов воспалительного процесса, активируют пролиферацию В-клеток и синтез ими антител, улучшают процессы дифференцировки дендритных клеток [7—9].

Высокие дозы ВВИГ оказывают прямо противоположный эффект (дозы до 2 г/кг): подавляют активность многих провоспалительных цитокинов: α-фактора некроза опухоли, γ-интерферона [7, 10], подавляют пролиферацию Т-клеток [2], индуцируют апоптоз лимфоцитов и моноцитов [10], нейтрализуют аутоантитела посредством антиидиотипических антител, связывающихся с Fab-фрагментом [2, 7, 9, 10], угнетают продукцию аутоантител [9], блокируют Fc-рецепторы на клетках ретикулоэндотелиальной системы [2, 9], угнетают активность системы комплемента у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, вызванными активацией системы комплемента [9].

Одновременно с пониманием механизма действия ВВИГ разрабатывались и показания к их применению. Изначально препараты ИГ использовались только в иммунологии и онкогематологии для заместительной терапии у пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, развивающимися на фоне заболеваний системы крови или как осложнения химиотерапии. Непрерывное усовершенствование технологий производства ИГ и накопление знаний привело к существенному расширению области их применения, однако в условиях «доказательной медицины» этот процесс идет достаточно медленно, так как требуется большое количество рандомизированных плацебо-контролируемых исследований на большой популяции больных.

В настоящее время Европейским медицинским агентством определен круг заболеваний, при которых показано использование ВВИГ [11].

В качестве заместительной терапии:

— первичные иммунодефициты — ПИД (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность, синдром Вискотта—Олдрича);

— множественная миелома с тяжелой формой вторичной гипогаммаглобулинемии и рецидивирующими бактериальными инфекциями при неэффективности вакцинации пневмококковой вакциной;

— хронический лимфоидный лейкоз с вторичной гипогаммаглобулинемией и рецидивирующими бактериальными инфекциями при неэффективности антибактериальной терапии;

— врожденный синдром приобретенного иммунодефицита человека у детей при наличии рецидивирующих инфекций;

— гипогаммаглобулинемия у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.

В качестве иммуномодулирующей терапии:

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура у детей или у взрослых при высоком риске кровотечений перед хирургическими вмешательствами с целью коррекции количества тромбоцитов;

— синдром Гийена—Барре;

— болезнь Кавасаки;

— хронические воспалительные демиелинизирующие полинейропатии (ХВДП).

Следует помнить, что в других странах список заболеваний, при которых официально рекомендовано использование ВВИГ, может отличаться от европейского [12]. Особенно это касается неврологических состояний, таких, как ХВДП: не все препараты исследовались и, соответственно, рекомендованы для использования у данного контингента пациентов.

Перечисленные показания рассматриваются как «установленные» для ВВИГ. Однако в течение последних десятилетий опубликовано большое количество материалов об использовании ВВИГ при различных состояниях не в соответствии с инструкцией по их применению [11, 12].

Опыт применения ВВИГ в качестве заместительной терапии при ПИД доказал, что использование ИГ у этих пациентов позволяет снизить количество острых инфекционных заболеваний и обострений хронических инфекций, кардинально изменив прогноз, качество и продолжительность жизни больных [11, 12]. Это стало основанием для использования препаратов данной группы не только у больных ПИД, но и при острой потере белка (в том числе гаммаглобулинов) в общеклинической практике. Так, существует множество примеров успешного применения ВВИГ в комплексной терапии при лечении тяжелых инфекций (пневмония, сепсис и др.), а также при тяжелых кровопотерях и ожогах, когда риск возникновения инфекционного процесса зачастую определяет прогноз пациента [9].

В течение последних десятилетий заместительная иммунотерапия ВВИГ доказала свою эффективность и у пациентов с вторичной гипогаммаглобулинемией. Кроме четырех состояний из этой группы, официально включенных в список показаний к ВВИГ, остается еще большой круг заболеваний, при котором ВВИГ используются не в соответствии с инструкцией по их применению. Плановое использование ВВИГ в качестве заместительной терапии изучается при таких заболеваниях, как тяжелые энтеропатии с потерей белка, нефротический синдром, неходжкинская В-клеточная лимфома, ВИЧ-инфекция, а также ятрогенная гипогаммаглобулинемия, вызванная приемом лекарственных средств (главным образом использованием анти-CD20 моноклональных антител, а также глюкокортикостероидов и других иммуносупрессивных препаратов) [11, 13].

В качестве иммуномодулирующей терапии в высоких дозах ВВИГ успешно используются в неврологии, гематологии, ревматологии. Существуют работы, свидетельствующие об успешном применении ВВИГ при неврологических заболеваниях, не входящих в список официальных показаний к препаратам: мультифокальная моторная невропатия, миастения, некоторые паранеопластические нейропатии, рассеянный склероз, дерматомиозит и др. [10, 11]

В гематологии ВВИГ используются не только для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, но и в терапии других гематологических заболеваний: гемолитическая болезнь новорожденных, ассоциированная с ВИЧ тромбоцитопения, острая красноклеточная аплазия, острая гипогаммаглобулинемия (осложнение в результате малигнизации), неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения, посттрансфузионная пурпура [1, 11].

В ревматологии наибольший опыт использования ВВИГ накоплен в области их применения при болезни Кавасаки, где ВВИГ являются основным методом лечения. Однако есть данные об эффективном использовании ВВИГ при идиопатических воспалительных заболеваниях (полимиозит, дерматомиозит — ДМ, ювенильный ДМ и др.), системной красной волчанке, антифосфолипидном синдроме у беременных, васкулитах, ассоциированных с перинуклеарными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами [11, 14].

Парадоксально, что пациентов с вторичной гипогаммаглобулинемией и аутоиммунными заболеваниями намного больше, чем пациентов с ПИД. Но отсутствие достаточного количества данных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований не позволяет сделать четкие выводы об эффективности данной терапии в указанных клинических ситуациях. Тем не менее эти области являются очень перспективными для дальнейшего исследования с целью расширения списка показаний к применению ВВИГ.

ВВИГ широко представлены на российском рынке как зарубежными, так и отечественными препаратами. Как уже отмечалось, они имеют некоторые различия в процессах производства, которые обусловливают различную переносимость, особенно у больных с сопутствующей патологией (почек, сердечно-сосудистой, эндокринной и др.).

Однако основным отличием, позволяющим разделить препараты на две основные группы, является содержание белка в растворе (5% и 10%). До недавнего времени в России было только два представителя 10% ВВИГ — октагам («Octapharma») и гамунекс («Grifols Therapeutics Inc.»). Теперь в арсенале врачей появился третий, новый 10% ВВИГ от компании «CSL Behring» Привиджен.

Привиджен соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным ВВИГ, описанным выше. Вместе с тем он имеет ряд преимуществ по сравнению со своими аналогами [3]. Стабилизатором, используемом для изготовления препарата Привиджен, является L-пролин — аминокислота, которая всегда присутствует в человеческом организме, поэтому L-пролин не вызывает нежелательных побочных реакций со стороны нервной системы (даже в высоких дозах 2—5 г/кг) в отличие от глицина, при введении которого в высоких дозах отмечены побочные неврологические реакции [3, 15]. Привиджен не содержит сахарозу или другие углеводные стабилизаторы, что делает его использование предпочтительным у пациентов с почечной недостаточностью [3, 16].

Кроме того, L-пролин в сочетании с низким рН позволяет снизить содержание димеров IgG до требуемого ≤12% (по данным изготовителя, технологии производства препарата Привиджен позволяют поддерживать количество димеров на еще более низком уровне: 4,4—8%) [3].

Образование димеров и агрегатов молекулами IgG при хранении — серьезная проблема, с которой сталкиваются все производители современных препаратов. Это, как правило, обратимое явление, но усиливающееся с повышением концентрации IgG в растворе; оно связано с природной активностью И.Г. Однако при внутривенном введении повышенное (>12%) число димеров и агрегатов молекул IgG может вызывать такие нежелательные явления, как головная боль, повышение температуры тела и гиперемию. В более ранних клинических работах показано, что меньшее содержание димеров в жидком ВВИГ способствует его лучшей переносимости и реже вызывает побочные эффекты [17]. L-пролин, будучи небольшой амфифильной физиологической молекулой, оказался способным защищать домены молекул IgG и, таким образом, эффективно противодействовать образованию димеров [3].

Сочетание L-пролина и низкого рН позволяет также хранить препарат в течение 36 мес (3 года) при температуре 2—25 °С без потери эффективности и ухудшения переносимости. Отсутствие необходимости соблюдения «холодовой цепи» позволяет минимизировать риск разрушения препарата в процессе транспортировки и дает врачу уверенность в том, что целостность молекулы не нарушена. В российских условиях это особенно важно, так как зачастую пациенты транспортируют препарат самостоятельно. Кроме того, это позволяет использовать препарат немедленно без нагревания при наличии экстренных показаний в гематологической и ревматологической практике [3].

Привиджен практически не содержит натрия — менее 1 ммоль/л. Это делает безопасным назначение лекарства пациентам с гипертонической болезнью и болезнями почек. Немаловажным является и физиологический уровень осмоляльности препарата — 320 мосмоль/кг [3].

Важное свойство препарата Привиджен — низкое содержание IgA (не более 0,025 мг/мл). С учетом, что большинство анафилактических реакций на введение ВВИГ связано с наличием у больного антител именно к IgA, это позволяет свести к минимуму риск развития анафилаксии у пациентов, получающих заместительную терапию ВВИГ [3].

В 2013 г. компанией CSL Behring была внедрена в производство препарата Привиджен уникальная программа IsoLo — скрининга донорской плазмы, позволяющая при помощи исключения из общего пула плазмы ~ 5% доноров с высокими титрами анти-А-изоагглютинина существенно понизить титр изогемагглютининов в конечном продукте и тем самым уменьшить возможный риск гемолитических осложнений. А разработанный этой же компанией в 2014 г. новый дополнительный этап очистки – иммунноаффинная хроматография позволяет ещё более снижать титры анти-А и анти-В изогемагглютининов, вплоть до минимально определяемых [24,25].

Внедрение новейших технологических разработок в производство препарата Привиджен позволило также обеспечить высокие показатели безопасности и чистоты. Помимо тщательного отбора доноров и проверки донаций в производственный процесс препарата также включены три механизма элиминации патогенов: инактивация вирусов при низком рН, нанофильтрация, порционирование преципитацией с глубинной фильтрацией. Эти три метода, включенные в 4-этапную систему очистки и концентрации ИГ, позволяют удалять как оболочечные, так и безоболочечные вирусы, а также прионы [3].

Высокая степень очистки препаратов ВВИГ имеет и большое клиническое значение. Помимо очевидных преимуществ в виде обеспечения безопасности и переносимости (чем выше степень очистки, чем больше механизмов и этапов задействовано в производстве, тем меньше риск возникновения нежелательных явлений), показательным здесь является сравнение максимальных скоростей введения.

Высокая скорость введения ВВИГ — практическое преимущество, позволяющее, с одной стороны, существенно сократить время инфузии (тем самым экономя время как самого пациента, так и медперсонала), и одновременно показатель качества продукта, напрямую зависящий от степени очистки при производстве — с другой. Очевидно, именно этим можно объяснить то, что при разнице концентраций IgG в препаратах только в 2 раза (5% и 10% ВВИГ) для введения одной и той же дозы ИГ разница во времени введения при максимальной скорости может составлять 5 раз и более (при логически ожидаемой около 2 раз). Для сравнения в таблице приведены ориентировочные расчеты минимального времени, необходимого для введения различных препаратов ВВИГ на модели пациента с массой тела 70 кг и рекомендованной дозой ИГ 0,4 г/кг (требуемая доза для введения IgG 28 г): как видно, результаты могут значительно превышать ожидаемую двукратную разницу.

Привиджен имеет три формы выпуска во флаконах 100, 50 и 25 мл, что делает возможным персонифицированный подход в выборе дозы у каждого пациента [3, 18].

Препарат Привиджен имеет один из самых широких спектров зарегистрированных показаний. Его эффективность и безопасность доказаны в зарубежных многоцентровых клинических исследованиях при таких заболеваниях, как ПИД у детей и взрослых [19—21], идиопатической тромбоцитопенической пурпуре [22]. Кроме основных показаний, разрешенных Европейским медицинским агентством, он также успешно изучался и в настоящее время официально рекомендован при ХВДП [23].

Таким образом, опираясь на данные зарубежных публикаций, можно отметить, что теперь и у нас в стране появился современный высокотехнологичный высокоэффективный и безопасный 10% ВВИГ Привиджен.