Связь сниженной функции внешнего дыхания с когнитивными нарушениями

АД — артериальное давление

БА — бронхиальная астма

ДИ — доверительный интервал

ИК — индекс курения

ИМТ — индекс массы тела

КН — когнитивные нарушения

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ОШ — отношение шансов

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

Cog-sum — сумма правильно воспроизведенных слов в трех попытках

Наблюдающаяся в современном мире тенденция к увеличению продолжительности жизни и соответственно к увеличению доли пожилых людей в популяции делает проблему когнитивных нарушений (КН) актуальной для неврологов и врачей других специальностей [1].

У пожилых лиц КН наиболее часто выявляются при неврологических заболеваниях — в 50%, заболеваниях почек — в 41,6%, желудочно-кишечного тракта и печени — в 40%, при патологии легких — в 26%, сердечно-сосудистых заболеваниях — в 13% [2]. В последние годы опубликованы результаты исследований о связи хронических заболеваний легких с КН [3].

В связи с актуальностью выявления новых модифицируемых факторов риска КН настоящая работа посвящена изучению связи основных показателей функции внешнего дыхания (ФВД) с КН.

В работе использованы материалы популяционного одномоментного исследования, полученные в рамках международного проекта HAPIEE в 2002—2005 гг. («Детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в Восточной Европе: когортное исследование», рук. центра — д.м.н., проф. С.К. Малютина). Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НИИ терапии» СО РАМН, протокол № 1 от 06.02.02. От всех обследованных лиц получено информированное согласие на участие в исследовании.

Репрезентативная выборка мужчин и женщин в возрасте 45—69 лет сформирована на основе избирательных списков по таблицам случайных чисел и составила 3818 человек (в возрасте 45—54 лет 23,8%, 55—64 лет 42,7%, 65—69 лет 33,5%).

Протокол исследования включал опросники (по сердечно-сосудистым заболеваниям, курению с расчетом индекса курения — ИК и др.), клинический осмотр, измерение артериального давления (АД), антропометрию с расчетом индекса массы тела (ИМТ), биохимические исследования крови. Всем обследованным проведено исследование ФВД, КН.

Исследование состояния КН включало тест 10 слов по методике А.Р. Лурия, применялось троекратное воспроизведение. В результате получены показатели Cog-sum — сумма правильно воспроизведенных слов в трех попытках и Cog-mean, рассчитанная по формуле Cog-mean = Cog-sum/3, характеризовавшие кратковременную (оперативную) память. По наличию нарушений кратковременной памяти всех обследованных разделили на 2 группы: Сog-sum менее 20 баллов и Сog-sum 20—30 баллов.

Исследование ФВД проводили согласно рекомендациям по выполнению спирометрии [4] на аппарате Micro Plus («MicroMedical», Объединенное Королевство) без определения теста на обратимость бронхообструкции, для анализа выбраны три воспроизводимые попытки. Результаты спирометрии фиксировались и обрабатывались компьютерной диагностической программой Spida 4. Для оценки ФВД отобраны лучшие показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) для каждого обследованного. Калькуляцию индексов (ОФВ1/должный ОФВ1, ОФВ1/ФЖЕЛ) осуществляли с использованием сравнительных уравнений должных значений, полученных в ходе третьего национального исследования США [5]. Помимо воспроизводимых попыток при спирометрии зарегистрированы максимальное и минимальное значения ОФВ1 из всех попыток каждого респондента, на основании разницы между которыми вычислен показатель ОФВ1(max—min).

По наличию нарушений ОФВ1 обследованных разделили на 2 группы: ОФВ1 ≥80% и ОФВ1<80%. По снижению отношения ОФВ1/ФЖЕЛ обследованных также разделили на 2 группы: ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70% и ОФВ1/ФЖЕЛ <70%.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью пакета SPSS (V.17,0). Статистический анализ включал дескриптивную статистику, проверку характера распределения показателей. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (t), Пирсона (χ²) (для нормального распределенных признаков). Оценку ассоциаций признаков выполняли с помощью корреляционного анализа (коэффициент корреляции Пирсона), линейного регрессионного анализа, бинарного логистического регрессионного анализа. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

К основным 5 когнитивным функциям относят гнозис, праксис, речь, память и интеллект [6]. В нашем исследовании мы оценивали оперативную память по показателям Cog-sum и Cog-mean. Сog-sum <20 баллов имелась у 40,5% обследованных, Сog-sum 20—30 баллов — у 59,5%. Средняя Cog-sum в популяционной выборке составила 20,49 (медиана 21,0) балла, а средняя Cog-mean — 6,83 (медиана 7,00) балла.

Изучены ассоциации Cog-sum и Cog-mean с основными показателями ФВД — ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, снижение которых, как правило, является следствием нарушения проходимости бронхов [7], наиболее часто регистрирующейся при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и бронхиальной астме (БА). Несмотря на различия в этиологии и патогенезе эти заболевания представляют собой хронические воспалительные процессы в дыхательных путях, клиническим проявлением которых служит бронхообструктивный синдром [8].

У 50% лиц с умеренными КН имеются сопутствующие заболевания [9]. Одними из наиболее частых заболеваний, при которых диагностируют КН, считаются обструктивные заболевания легких [10].

В нашем исследовании пациентов со ОФВ1<80% в общей выборке оказалось 701 (18,4%), с ОФВ1 ≥80% — 3117 (81,6%). ОФВ1/ФЖЕЛ <70% зарегистрировано у 346 (9,1%) обследованных, ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70% — у 3472 (90,9%).

Cog-sum при ОФВ1<80% оказалась меньше, чем при ОФВ1 ≥80% (18,95 и 20,84 балла соответственно; р=0,0001), а при ОФВ1/ФЖЕЛ <70% — меньше, чем при ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70% (18,57 и 20,68 балла соответственно; р=0,0001).

У обследованных с ОФВ1/ФЖЕЛ <70% вероятность наличия Сog-sum<20 была выше в 2 раза (отношение шансов — ОШ 2,280 при 95% доверительном интервале — ДИ от 1,821 до 2,855) по сравнению с лицами с ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70%. У обследованных с ОФВ1<80% вероятность Сog-sum <20 баллов также оказалась выше в 2 раза (ОШ 1,995 при 95% ДИ от 1,691 до 2,354) по сравнению с лицами с ОФВ1 ≥80%.

Изучены корреляции Cog-sum и Cog-mean с показателями ФВД, полом, возрастом, АД, ИМТ, ИК (табл. 1). Определены положительные корреляции Cog-sum, Cog-mean с полом, ОФВ1/ФЖЕЛ, ОФВ1, отрицательные — с возрастом, с САД, ИК.

Таким образом, при изучении средних значений Cog-sum, вероятности Cog-sum <20 баллов в зависимости от ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ, результатов корреляционного анализа в популяции Новосибирска выявлены связи между показателями ФВД и снижением К.Н. Полученные результаты согласуются с данными литературы. Так, наличие подобных ассоциаций связывают с результатом действия факторов риска, которые встречаются чаще у пациентов с заболеваниями легких, такими как курение, артериальная гипертония и/или как следствие дыхательной недостаточности (например, гипоксемии) [10].

С целью выявления факторов, влияющих на Cog-sum, проведен множественный регрессионный анализ. В качестве независимых переменных включены пол, возраст, САД, ИМТ, ИК, ОФВ1 (табл. 2). При этом не зарегистрировано достоверных ассоциаций между Cog-sum и ИК, ИМТ, САД. Обнаружена обратная ассоциация Cog-sum с возрастом, прямая — с ОФВ1 и женским полом. Данная модель объяснила 21,6% вариабельности Cog-sum у лиц в возрасте 45—69 лет.

Пошаговый регрессионный анализ подтвердил указанную отрицательную связь Cog-sum с возрастом (B=–0,281; р<0,0001), положительную ассоциацию Cog-sum с женским полом (В=1,148; p<0,0001), ОФВ1 (В=0,034; p<0,0001).

Для определения степени ассоциации факторов, влияющих на Cog-sum <20 баллов, построены логистические регрессионные модели 1 и 2 (табл. 3 и 4). В модели 1 за бинарную зависимую переменную взяты показатели Cog-sum <20 баллов и Cog-sum 20—30 баллов. В качестве независимых факторов анализировали пол (мужчины, женщины), возраст (группы 45—54, 55—64, 65—69 лет), ОФВ1 (≥80% и <80%). В полученной регрессионной модели 1 статистически значимыми переменными были пол, возраст, ОФВ1. Относительный риск наличия Cog-sum <20 баллов оказался выше в 1,7 раза (Exp (B)=1,721; р<0,0001) у мужчин, чем у женщин; в 1,8 раза (Exp (B)=1,766; р<0,0001) при ОФВ1<80%, чем при ОФВ1 ≥80%, в 3,3 раза (Exp (B)=3,291; р<0,0001) в возрастной группе 55—64 лет и в 5,7 раза (Exp (B)=5,722; р<0,0001) — в возрастной группе 65—69 лет по сравнению с возрастной группой 45—54 лет.

При построении логистической регрессионной модели 2 за бинарную зависимую переменную приняты показатели Cog-sum <20 баллов и Cog-sum 20—30 баллов, а в качестве независимых факторов анализировали пол, возраст, ОФВ1/ФЖЕЛ (≥70% и <70%) (см. табл. 4). В полученной регрессионной модели 2 статистически значимыми переменными были пол, возраст, ОФВ1/ФЖЕЛ. Относительный риск наличия Cog-sum <20 баллов был выше в 1,7 раза (Exp (B)=1,692; р<0,0001) у мужчин, чем у женщин, в 1,7 раза (Exp (B)=1,693; р<0,0001) при ОФВ1/ФЖЕЛ <70%, чем при ОФВ1/ФЖЕЛ ≥70%, в 3,3 раза (Exp (B)=3,290; р<0,0001) в возрастной группе 55—64 лет и 5,7 раза (Exp (B)=5,697; р<0,0001) в возрастной группе 65—69 лет по сравнению с возрастной группой 45—54 лет.

Несмотря на выявленные нами достоверные отрицательные корреляции между Сog-sum и АД, ИК, регрессионный анализ продемонстрировал наличие ассоциации Сog-sum с основными показателями ФВД независимо от АД и статуса курения. Статистически значимыми переменными в регрессионной модели также оказались возраст, что подтверждает известный факт об обратной связи с КН, и пол.

Существуют различные точки зрения на патогенез КН при обструктивных заболеваниях легких. Ранние исследования когнитивной функции при ХОБЛ направлены на поиск связи с гипоксемией, но КН регистрировались и в ее отсутствие у пациентов с ХОБЛ [10]. Позднее высказывалось предположение, что зависимые от кислорода ферменты, важные для синтеза нейромедиаторов, таких как ацетилхолин, могут играть ключевую роль в патофизиологии нейрональной дисфункции при гипоксемии [3]. Важная роль в развитии когнитивного дефицита при ХОБЛ также принадлежит дисциркуляторным нарушениям в церебральном бассейне [11]. Имеются данные в пользу того, что ХОБЛ ассоциируется с уменьшением объемов гиппокампа и серого вещества, которые коррелируют с показателями тяжести заболевания и когнитивной функцией [12, 13].

БА в отличие от ХОБЛ обычно ассоциирована с атопией и аллергическим воспалением, а не c воздействием курения. Авторы нескольких исследований указывают на связь между нейрокогнитивной дисфункцией и БА, ссылаясь на такие механизмы, как нарушения сна, влияние проводимой терапии и наличие системного воспаления [14—18].

В рамках изучаемой проблемы нами вычислен показатель ОФВ1(max—min), характеризующий разброс показателя ОФВ1 при выполнении спирометрии (помимо воспроизводимых результатов). Минимальное значение ОФВ1(max—min) составило 0, максимальное — 2,93 л. Обследованных лиц с ОФВ1(max—min) ≤0,150 л оказалось 58,3%, с ОФВ1(max—min) >0,150 л — 41,7%.

Определена ассоциация величины ОФВ1(max—min) с Сog-sum. Так, средние значения ОФВ1(max—min) оказались больше при Сog-sum <20 баллов, чем при Сog-sum 20—30 баллов (0,157 и 0,215 мл соответственно; р<0,0001). Зарегистрирована достоверная отрицательная корреляция между ОФВ1(max—min) и Сog-sum (r=–0,164; p=0,001).

Нами выявлена обратная связь ОФВ1(max—min) с показателем нарушения когнитивной функции, указывающая на необходимость большего количества попыток для получения воспроизводимых результатов при спирометрии пациентам с К.Н. Полученные результаты не противоречат данным литературы, из которых известно, что балльные оценки состояния когнитивной функции MMSE (Mini mental state examination) у пациентов с ХОБЛ ниже, чем у пациентов контрольной группы [19]. Пациенты с оценкой по MMSE <24 баллов, как правило, не в состоянии выполнить качественный маневр спирометрии, пациенты же с оценкой по MMSE <20 баллов чаще всего не могут выполнить маневр спирометрии [20].

Таким образом, исследование, проведенное нами на популяционном уровне, позволило выявить статистически значимые ассоциации между ФВД и К.Н. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что снижение основных показателей ФВД является независимым предиктором КН.

Работа выполнена при поддержке гранта Wellcome Trust (064947/Z/01/Z; 081081/Z/06/Z).

Конфликт интересов отсутствует.