БГД — безглютеновая диета

СОТК — слизистая оболочка тонкой кишки

тТГ — тканевая трансглутаминаза

IgA — иммуноглобулин А

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Целиакия — аутоиммунное заболевание тонкой кишки, обусловленное воздействием глютена у генетически предрасположенных лиц. Глютен включает группу проламинов: в пшенице глиадины и глютенины, во ржи — секалины, в ячмене — гордеины. Особенностью белков проламинов является высокая устойчивость к протеолизу ферментами тонкой кишки, которые не способны разрушить аминокислотные последовательности, богатые пролином. У лиц, не предрасположенных к целиакии, пептиды проламинов остаются в пределах просвета кишечника и не проникают в подслизистую основу [1, 2].

У больных целиакией увеличена проницаемость межклеточных соединений в тонкой кишке. В таблице приведены возможные механизмы и факторы, вызывающие разрушение эпителиального барьера тонкой кишки.

1. Глиадин и его фрагменты индуцируют зависимый от MyD88 запуск зонулина — белка, который увеличивает проницаемость слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК). Зонулин открывает межклеточные пространства между энтероцитами. У больных целиакией обнаружено повышенное содержание зонулина в сыворотке крови и в просвете тонкой кишки. В эксперименте на крысах показано, что зонулин индуцирует полимеризацию внутриклеточных нитей актина, связанных с комплексом белков межклеточных соединений, в результате чего усиливается проницаемость эпителиального барьера и увеличивается проникновение макромолекул в подслизистую основу [3, 4].

2. Происходит активация металлопротеаз за счет высвобождения α-фактора некроза опухоли (α-ФНО), в результате чего нарушается структура субэпителиальной области СОТК и разрушается коллаген [5].

3. Антитела к глютену, к тканевой трансглутаминазе (ТТГ) и эндомизию располагаются в виде депозитов иммуноглобулина, А (IgA) в субэпителиальном слое кишки, вызывают деструкцию эпителия СОТК, атрофию ворсин и пролиферацию клеток эпителия крипт. В результате увеличивается проницаемость СОТК, в том числе и для глютена [5].

4. При целиакии усиливается экспрессия ТТГ во всех слоях СОТК, которая путем деамидирования или переамидирования меняет проламины на форму, вызывающую более активную иммунную реакцию [6].

Дезамидированные пептиды глиадина связываются рецепторами, находящимися на поверхности иммунокомпетентных клеток. В ответ Т-лимфоциты формируют аномальный иммунный ответ у генетически предрасположенных людей [8, 9].

5. Возможен транспорт глютена непосредственно через эпителий путем трансцитоза [10] или ретротрансцитоза в комплексе с секреторным IgА (SIgA) [7].

6. Роль микробиоты. Как показало исследование M. Sellitto и соавт. [11], развитию клинических симптомов целиакии у детей предшествуют изменения микробиоты кишечника в период введения прикорма. У детей с генетической предрасположенностью к целиакии отмечен недостаток бактероидов (ниже 1% всей микробиоты) по сравнению с таковым у здоровых детей [12] и доминирование Fermicutes. Bacteria fragilis устанавливает перекрестные связи между кишечной микрофлорой и кишечным эпителием. Индукция клеток FoxP3+ Тr продуцирует продукцию трансформирующего β-фактора роста и интерлейкина-10. Недостаток бактероидов, вызывая дефекты клеток FoxP3+Тr, приводит к нарушению формирования иммунологической толерантности [13].

Количество микроорганизмов в кале больных целиакией, как показали исследования с помощью полимеразной цепной реакции с последующим электрофорезом в геле и определением градиента денатурации, несколько выше, чем в контроле (8,4 против 7,2; p<0,05); повышено количество грамотрицательных бактерий, а количество грамположительных снижено [14, 15]. У больных целиакией достоверно чаще выявлялись вирулентные штаммы Escherichia coli [16], а также Lactobacillus curvatus, Leuconostoc mesenteroides, Leuconostoc camosum. Количество бифидобактерий в кале и двенадцатиперстной кишке у пациентов с целиакией, напротив, снижено и представлено 1—2 штаммами (Bifidobacteriumlongum, Bifidobacteriumpseudocatenulatum) и повышенным содержанием Bifidobacteriumadolescentis [17, 18]. При динамическом исследовании биоценоза кишечника у пациентов с целиакией после двух лет соблюдения безглютеновой диеты (БГД), дисбаланс кишечной микрофлоры устранялся лишь частично.

6. Нelicobacter pylori. Наличие межэпителиальных лимфоцитов без атрофии ворсинок служит поводом для проведения дифференциальной диагностики, в том числе с геликобактерной инфекцией. Большинство исследователей отметили снижение частоты Н. pylori среди пациентов с целиакией по сравнению с контролем [19—23], в некоторых исследованиях не выявлено различий [24—26], а в одной работе обнаружено повышение частоты развития инфекции Н. pylori у больных целиакией [27]. Некоторые авторы связывают инфекцию Н. pylori с риском развития аллергических, атопических и других воспалительных заболеваний [28—30].

Распространенность и группы риска. В последние годы произошел значительный рост распространенности непереносимости глютена и целиакии. Так, за 15 лет в США в 5 раз увеличилось количество диагностированных случаев целиакии [31], что связывают с повышением потребления продуктов, содержащих глютен, появлением новых сортов пшеницы с повышенным содержанием этого белка, а использованием в сельском хозяйстве пестицидов и удобрений привело к повышению его иммуногенности.

В настоящее время выделяют несколько вариантов непереносимости глютена [1, 32, 33]:

1) аутоиммунная непереносимость включает собственно целиакию, герпетиформный дерматит и глютеновую атаксию. Типичная форма целиакии встречается приблизительно с частотой 1:1000 и реже. Скрытые и атипичные формы выявляют в 10 раз чаще. К группе риска относятся ближайшие родственники больных, больные с клиническими симптомами мальабсорбции (дети, отстающие в физическом развитии, имеющие анемию, остеопению, задержку полового созревания, аменорею, бесплодие, причину которых выяснить не удается), больные, страдающие герпетиформным дерматитом Дюринга и заболеваниями, которые могут быть связаны с целиакией (инсулинзависимый сахарный диабет 1-го типа и другие аутоиммунные заболевания, рецидивирующий конъюнктивит, язвенный стоматит, дефекты зубной эмали, селективный дефицит IgA);

2) аллергия на глютен — обусловленная IgE реакция на нерастворимый глютен. Симптомы аллергии развиваются в течение минут или часов после контакта, включают зуд и отечность рта, носа, глаз и глотки, а также высыпания на коже и осиплость голоса и даже анафилактический шок;

3) повышенная чувствительность к глютену, не связанная с целиакией [34]. Клиническая картина ее складывается из симптомов, сходных с синдромом раздраженного кишечника, нарушений поведения и системных проявлений: усталость, головная боль, фибромиалгия, онемение ног или рук, «туманный ум», дерматит, депрессия, беспокойство, анемия. Симптомы возникают вскоре после употребления глютена, а улучшение или их полное исчезновение отмечается спустя несколько часов или дней после назначения БГД [35—38].

Подходы к лечению. Тактика лечения больных целиакией заключается в следующем.

1. Предотвращение повреждения и восстановление СОТК. Исключение поступления глютена в организм больного. БГД в настоящее время считается основой лечения и дополняется терапией симптомов мальабсорбции. Данный подход является дорогим методом и связан с рядом серьезных организационных проблем:

— создание сортов злаковых культур, не содержащих глютен [39];

— ферментативное расщепление глютена в тонкой кишке. Некоторые бактерии содержат пролилэндопептидазы, которые расщепляют иммунодоминантные цепи, содержащие пролин. Ведущую роль в этом процессе отводят трем видам бактерий: Flavobacterium meningosepticum, Sphingomonas capsulate и Myxococcusxantus. Наиболее эффективным считается сочетание эндопептидаз S. сapsulate и ячменной глутаминспецифической цистеиновой пептидазы (ЕР-В2). В дальнейшем может найти применение до конца не идентифицированная смесь ферментов, выделенных из кишечника животных [40].

2. Снижение интенсивности поступления глютена через СОТК. Этот эффект может быть обеспечен путем уменьшения проницаемости кишки препаратами, блокирующими действие зонулина, интерферона и α-ФНО. С этой целью in vitro исследованы синтетические пептиды, снижающие проницаемость кишечника. К ним относится пептид Larazotideacetat (АТ-1001), регулирующий плотные сочленения. При проведении плацебо-контролируемого исследования с различными дозировками этого агента (0,25, 1,4 и 8 мг) у больных целиакией выявлено уменьшение проявлений тяжести желудочно-кишечных симптомов при уменьшении содержания глютена в пище менее 2,4 г/сут за счет снижения проницаемости СОТК [41]. Описан также положительный эффект от пептида Elafin, обладающего способностью конкурировать с пептидами глютена, уменьшать их дезамидирование и восстанавливать барьерную функцию кишечника посредством сохранения плотных контактов и противовоспалительного эффекта [42]. Элафин — это эпителиальный ингибитор эластазы лейкоцитов и протеиназы-3, а также субстрат для трансглутаминаз, играет роль в регуляции воспаления и защите от повреждения эпителия. Недавно показано, что элафин также обладает антимикробной (против грамположительных и грамотрицательных бактерий) и противогрибковой активностью.

3. Блокирование влияния глютена иммунную систему:

— подавление дезамидирования глютена. Получены препараты, которые в культуре ткани СОТК больных целиакией блокируют ТТГ-2 [43, 44]. Ввиду многогранной роли тТГ-2 даже селективное ее блокирование может привести к тяжелым последствиям вследствие нарушения межклеточных взаимодействий;

— снижение активности иммунного ответа путем применения глюкокортикостероидов, цитостатиков и антицитокиновых средств (антиинтерферон, антиинтерлейкин-15 и др.). Блокирование HLA-DQ2 и анти-NKG2 D-терапия находятся на различных стадиях разработки, но имеют риск значительного числа побочных эффектов. Кортикостероидные и антицитокиновые препараты используются при рефрактерных формах целиакии и в случаях отказа больного от строгого соблюдения БГД. Назначение в таких случаях преднизолона на срок до 6 нед оказывает значительный клинический эффект, приводит к улучшению морфологической структуры СОТК [45].

Во II фазе клинического исследования изучается ингибирующий иммунный ответ лимфоцитов Th-1 на глютен, обеспечиваемый применением паразита Necatoramericanus [46]. Возможность снижения миграции Т-клеток из кровяного русла в собственную пластинку СОТК, основанного на ингибировании рецептора CCR9, оценивается у антагониста ССХ282 В, предназначенного для приема внутрь [47, 48]. Новым перспективным направлением является попытка разработать препарат, способный индуцировать толерантность к глютену посредством вакцинации — Nexvax 2. В результате воздействия модифицируется активность Т-клеток и прекращается высвобождение цитокинов. Препарат используется у пациентов с генетической предрасположенностью — HLA-DQ2, режим дозирования еженедельно. Находится на стадии Ib клинического исследования [49].

Многоликость целиакии объясняется разной чувствительностью больных к глиадину, разнообразием аутоиммунных проявлений и разной степенью гистологических изменений СОТК. Активные исследовательские программы обеспечили важный вклад в понимание биохимических и иммунологических аспектов и механизмов, реализующих токсичность проламинов. Однако еще до сих пор неясно, почему целиакия развивается (или не развивается) у конкретного человека.

Конфликт интересов отсутствует.