ГМ — гидроксимочевина

ГМО — глубокий молекулярный ответ

ГО — гематологический ответ

ДИ — доверительный интервал

ИП — истинная полицитемия

ИФНТ — интерферонотерапия

ИФН-α — интерферон-α

ИФН-α₂ — интерферон-α₂

КМ — костный мозг

ММО — минимальный молекулярный ответ

МО — молекулярный ответ

НО — нет ответа

НЯ — нежелательные явления

ПГО — полный гематологический ответ

ПМО — полный молекулярный ответ

ЧГО — частичный гематологический ответ

ЧМО — частичный молекулярный ответ

ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и истинная полицитемия (ИП) входят в группу заболеваний, относящихся к Ph-негативным хроническим миелопролиферативным неоплазиям, которые характеризуются клональной пролиферацией миелоидных предшественников с развитием неконтролируемого лейкоцитоза, тромбоцитоза и эритроцитоза. Эти заболевания способны трансформироваться в миелофиброз или острый миелоидный лейкоз. К сожалению, современная терапия не приводит к их излечению.

В настоящее время наиболее доступным цитостатическим средством является гидроксимочевина (ГМ), которая обеспечивает эффективный контроль миелопролиферации, в первую очередь нормализацию количества тромбоцитов, лейкоцитов и гематокрита. При этом нормальное количество тромбоцитов и что важно лейкоцитов способствует уменьшению риска развития сосудистых осложнений, являясь важным критерием в лечении больных ИП и Э.Т. Однако возможный мутагенный потенциал ГМ до сих пор вызывает опасения, особенно для лечения молодых пациентов, нуждающихся в длительной терапии [1].

Лишь у небольшого числа больных ИП и ЭТ применение ГМ способствует снижению аллельной нагрузки Jak2V617 °F на 20—40% после 4 мес терапии без тенденции к уменьшению в дальнейшем. При этом полученный молекулярный ответ (МО) не может сохраняться в случае отмены лечения, чего не наблюдается у пациентов при долговременном лечении иммунными препаратами (интер-фероны-α — ИФН-α) [1, 2].

Разработка новых лекарственных средств, в частности ингибиторов киназ гена Jak1−2, может изменить терапевтические подходы к лечению этих заболеваний. В большинстве клинических исследований показано, что снижение аллельной нагрузки Jak2V617 °F и других маркеров заболевания не столь выражено при достаточно хорошей эффективности относительно исчезновения конституциональных симптомом и уменьшения размеров селезенки [3].

Интерфероны-α₂ (ИФН-α₂) первые проявили свою эффективность в контроле тромбоцитоза и избыточной продукции эритроцитов у 70—100% пациентов с ЭТ и ИП [4, 5]. В настоящее время только рекомбинантные ИФН-α₂ позволяют достигать гематологической и молекулярной ремиссии, что предполагает возможность подавления злокачественного клона и в некоторых случаях приводит к так называемому излечению [5—7].

Показано, что аллельная нагрузка Jak2V617 °F при терапии ИФН-α₂ снижалась у 24 (14%) пациентов до неопределяемого уровня [8]; этим могут объясняться случаи сохранения гематологической ремиссии после прекращения терапии, продолжавшейся от 1 мес до 2 лет.

Многие исследования показали значительную эффективность ИФН-α₂ у больных с ЭТ и И.П. Однако его применение остается ограниченным в клинической практике из-за развития нежелательных явлений — НЯ (токсичность) в ходе лечения и потребности в частых внутримышечных инъекциях, приводящих к прекращению терапии у 21% пациентов с ИП и у 25% больных ЭТ [5, 6, 9, 10]. В одном из сообщений [11] при применении ИФН-α₂ у больных ИП в 24 из 27 случаев отмечен низкий уровень клеток с мутацией Jak2V617 °F. Эти исследования впервые продемонстрировали возможность достижения значительного МО, что подтверждается отчетливым уменьшением доли мутантного клона Jak2V617 °F после лечения больных ИП препаратами ИФН-α₂.

В настоящей работе проведена оценка эффективности рекомбинантного интерферона-α2_a и 2_b у пациентов с ЭТ и ИП с различной длительностью заболевания.

Цель работы: определить эффективность интерферонотерапии (ИФНТ) у пациентов с ИП и ЭТ и оценить динамику МО при исследовании мутации Jak2V617 °F.

Под нашим наблюдением находился 61 пациент — 41 с ЭТ и 20 с ИП); 45 (74%) женщин и 16 (26%) мужчин, которых включили в исследование за период с декабря 2011 г. по сентябрь 2014 г. Медиана возраста составила 41 год (23—64 года) для больных с ЭТ и 45 лет (26—72 года) с И.П. Диагностику проводили в соответствии с критериями ВОЗ от 2008 г. [9, 12]. Трепанобиопсию костного мозга (КМ) выполняли всем больным. Из 61 пациента 44 (72%) с ЭТ и ИП ранее получали ту или иную терапию (ГМ, анагрелид, ИФН-α; ацетилсалициловую кислоту не учитывали). Для контроля гипертромбоцитоза 3 из этих пациентов непродолжительно получали анагрелид, а 14 (74%) больных ИП нуждались в проведении гемоэксфузий (кровопускания). В качестве терапии первой линии ИФН-α получали 2 (11%) пациента с ИП и 3 (7%) пациента ЭТ в течение не менее 6 мес при медиане наблюдения 13 мес (6—18 мес). У всех получен гематологический ответ (ГО). В обеих группах больных, лечение которым проводилось ГМ, препараты ИФН-α использованы в качестве терапии второй линии. Не получали ранее циторедуктивную терапию 17 (26%) пациентов: 13 (31%) с ЭТ и 4 (21%) с И.П. Медиана наблюдения в обеих группах составила 52 мес (8—110 мес), медиана продолжительности заболевания для всей когорты — 49 мес (0—168 мес).

Исходные данные пациентов до начала исследования суммированы в табл. 1. У 5 (10%) больных ЭТ и 9 (52%) ИП имелось незначительное увеличение размеров селезенки, у 9 (16%) из всей когорты в анамнезе отмечались тромботические осложнения различной локализации: абдоминальные тромбозы у 3 больных ИП; тромбозы нижних конечностей у 1 больного ЭТ; потери плода на ранних сроках беременности у 2 больных (1 с ИП и 1 с ЭТ) и у 4 больных ЭТ — транзиторные ишемические атаки.

У всех больных доступны образцы крови до терапии ИФН-α₂ для количественного определения мутации Jak2V617 °F. Данная мутация обнаружена у 29 (69%) из 41 больного с ЭТ и у 19 (95%) из 20 с ИП, у 1 больной имелись мутации Jak2 в 12-м экзоне. Данные этой пациентки не вошли в анализ данных по М.О. Средняя аллельная нагрузка Jak2V617 °F по группам при включении в исследование составила 23% (6—54%) у пациентов с ЭТ и 40% (11—88%) у больных с ИП.

Оценка состояния пациента до исследования включала сбор анамнеза, внешний осмотр, подсчет количества клеток крови (клинический анализ периферической крови), развернутый биохимический анализ крови, в том числе тесты для оценки функции щитовидной железы, и молекулярное исследование для выявления мутации Jak2V617 °F. За период наблюдения каждые 3—6 мес проводили полное физическое обследование динамический контроль показателей периферической крови и биохимический анализ крови осуществляли ежемесячно. Трепанобиопсию К.М. выполняли до лечения у всех больных в обеих группах и по мере получения гематологической ремиссии, — в конце исследования после 3 и 5 лет при стабильном течении болезни. Количественное определение мутации Jak2V617 °F выполнено до начала ИФНТ и каждые 6—9 мес во время терапии. Токсичность оценивали с использованием критериев Национального института Канады по изучению рака для побочных явлений NCIC CTCAE (версия 3,0) [12].

В анализ включили больных, имевших противопоказания к применению препаратов ИФН-α: хронические заболевания печени, почек, психические заболевания в анамнезе, аутоиммунный гепатит, декомпенсированные сердечно-сосудистые болезни, беременность, период лактации, подтвержденная гиперчувствительность к ИФН-α.

На начало исследования всем ранее не леченным больным ИП проведена гемоэксфузия эритроцитов до достижения гематокрита не более 45% у мужчин и 42% у женщин. Пациентам, которые получали ГМ и/или анагрелид до включения в исследование, препараты отменяли за 2 нед до начала применения ИФН-α₂. Все пациенты получали обычные формы рекомбинантных ИФН-α_2b и ИФН-α₂ 3 раза в неделю посредством внутримышечных инъекций. Разовая начальная доза ИФН-α₂ составляла 3·10⁶ МЕ, недельная — 9·10⁶ М.Е. Пациентам, которые не достигли полного гематологического ответа (ПГО; количество тромбоцитов более 400·109/л) после 12 нед (3 мес) лечения, дозу ИФН-α₂ увеличивали до ежедневного введения по 3·10⁶ МЕ (15—21·10⁶ МЕ в неделю) или добавляли ГМ. В случае достижения ПГО лечение продолжали. При появлении токсичности более II степени выраженности (III и IV) продолжали лечение в минимальном дозовом режиме (4,5—5·10⁶ МЕ в неделю) или делали перерыв в терапии до разрешения побочных явлений до степени 0—I. Терапию прекращали лишь в случае, если сохранялась токсичность высокой степени. При наличии любых НЯ I—II степени терапию не прерывали. ИФН-α₂ продолжали вводить до тех пор, пока сохранялся клинический эффект.

Критерии ГО и МО. Эти критерии предложены Европейской организацией по лечению лейкозов: European LuekemiaNet (ELN) [13]. Полный клинико-гематологический ответ у пациентов с ЭТ определяли как нормализацию количества тромбоцитов (≤400·10⁹/л), лейкоцитов (≤10·10⁹/л) без использования ГМ; отсутствие тромбогеморрагических осложнений; нормальные размеры селезенки (при пальпации). Частичный гематологический ответ (ЧГО) констатировали при уменьшении количества тромбоцитов не менее чем на 50% от исходного или при количестве тромбоцитов ≤600·10⁹/л. Отсутствие ответа (НО) не соответствовало ни одному из критериев ответа.

ПГО у больных ИП определяли как нормализацию гематокрита (до 45% у мужчин и до 42% у женщин), количества лейкоцитов и тромбоцитов, отсутствие потребности в гемоэксфузиях эритроцитов и добавлении ГМ; нормальные размеры селезенки. ЧГО определяли как уменьшение потребности в кровопусканиях не менее чем на 50% и уменьшение размеров селезенки на 50% от исходных. НО констатировали при сохранении постоянной потребности в гемоэксфузии эритроцитов для поддержания гематокрита в необходимых пределах (до 48%).

Критерием МО на ИФНТ служили результаты количественной оценки мутации Jak2V617 °F в ядросодержащих клетках крови. Мутацию Jak2V617 °F исследовали с помощью аллельспецифичной полимеразной цепной реакции в реальном времени по стандартной методике [14, 15]. Этот тест позволяет провести количественную оценку мутации Jak2V617 °F c чувствительностью 0,001%. Пациенты, у которых мутация Jak2V617 °F не обнаружена, проходили скрининговое обследование для выявления мутаций гена Jak2 в 12-м экзоне методом прямого секвенирования по Сэнгеру [15].

МО определяли как полный (ПМО) если мутацию Jak2V617 °F выявить не удавалось, частичный молекулярный ответ (ЧМО) — уменьшение аллельной нагрузки Jak2V617 °F более чем на 50% от исходного уровня, минимальный молекулярный ответ (ММО) — уменьшение аллельной нагрузки Jak2V617 °F на 20—49% [13]. В данной работе используемая терминология «глубокий молекулярный ответ» (ГМО) определяла уменьшение аллельной нагрузки Jak2V617 °F до 2% и менее (≤2%).

Статистический анализ. Для оценки статистической значимости изменения в процессе лечения доли клеток с мутацией Jak2V617 °F использована линейная аппроксимация полученной динамики. Расчеты проводили с помощью статистического пакета SAS 9.1. Результаты представлены средней арифметической (M) с 95% доверительным интервалом (ДИ), стандартной ошибкой (SE) или с минимальными (min) и максимальными (max) значениями выборки.

Оценка клинической и гематологической эффективности. К 6 мес наблюдения ПГО достигнут в 51% случаев; среднее время и медиана достижения ПГО равнялась 5,1 мес (при 95% ДИ от 4,5 до 5,7) для всей когорты больных (рис. 1). Кумулятивная частота получения ГО к 12 мес терапии составила 95% (рис. 2) и к 9 мес ИФНТ ГО распределились следующим образом: 14/20 (70%) — ПГО; 2/20 (11%) — ЧГО; 4/20 — НО у больных с ИП и 31/41 (76%) — ПГО; 4/41 (8%) — ЧГО и 6/41 (15%) — НО у больных ЭТ (рис. 3). По истечении года у всех пациентов (n=61) констатирован ГО, из них у 58 (95%) ПГО и у 3 (4,9%) ЧГО. Причем достижение гематологических ответов (ПГО, ЧГО) за период 12 и 24 мес от начала лечения статистически значимо не зависело от диагноза — ИП/ЭТ (р=0,43; критерий Фишера).

К периоду окончания наблюдения 49 (84%) из 58 пациентов (22 с ИП и 27 с ЭТ) продолжали получать монотерапию ИФН-α₂, остальные 9 (16%) больных продолжили лечение ГМ в виде монотерапии (n=3) или в сочетании с ИФН-α₂ (n=6). Причинами изменения терапии явились токсичность ИФН-α₂ у 6 и достижение только ЧГО у 3 больных.

У 49 больных, которые оставались на монотерапии ИФН-α₂, сохранялся ПГО. Из них 41 пациент продолжил лечение ИФН-α₂ и 5 приостановили лечение без потери ПГО, 2 по собственному желанию (за период от 4 до 24 мес) и 3 из-за побочных явлений.

В целом после периода наблюдения (медиана 52 мес) у всех обследованных больных констатирован ГО: у 58 (95%) ПГО и у 3 ЧГО. Ни у одного пациента не произошло трансформации в миелофиброз или острый лейкоз. Не отмечены эпизоды тромботических или геморрагических осложнений по сравнению с 9 (16%) случаями (5 с ИП и 4 с ЭТ) до начала наблюдения.

МО. У 32 пациентов, длительно получающих ИФН-α₂ (18 c ЭТ и 14 c ИП) проведен анализ МО с определением количества мутантного аллеля, не менее 2 раз в разные периоды лечения. За время наблюдения у 22 (69%) пациентов наблюдали уменьшение аллельной нагрузки Jak2V617 °F на 71% (от исходного уровня). Из них 12 (38%) пациентов (6 с ЭТ и 6 с ИП) удовлетворяли критериям ELN для ЧМО. Другие 10 (31%) (8 с ЭТ и 2 с ИП) составили группу больных, не ответивших на терапию или имевших ММО (табл. 2).

Средняя мутантная нагрузка Jak2V617 °F до ИФНТ у пациентов ЭТ была ниже, чем у больных ИП: 12% (1,0) и 32,7% (9,3) соответственно (в скобках приведены стандартные отклонения, SE, для средней М). Статистически значимое (р=0,01) уменьшение доли мутантного гена Jak2V617F наблюдалось у пациентов с ИП и с ЭТ: с 32,7 (9,3) до 3,2% (2,2) и с 12 (1,0) до 2,2% (1,2) соответственно (рис. 4).

За первые 2 года терапии у больных ЭТ отмечено уменьшение мутантного аллеля Jak2V617 °F в среднем на 56%, а у больных ИП — на 85% (от исходных). Отметим, что количество мутантного аллеля Jak2V617 °F продолжает снижаться без выхода кривой на плато.

Представленные результаты свидетельствуют, что терапия ИФН-α позволяет достичь МО как у больных ИП, так и у больных ЭТ (у больных ИП примерно в 1,5 раза чаще, чем у больных ЭТ). При этом зависимость величины МО от исходных уровней мутантной нагрузки Jak2V617 °F не выявлена.

Характеристика молекулярной ремиссии при отмене терапии. Среднее время достижения МО (от 0 до 2% мутантной Jak2V617F) у 10 больных (4/22% с ЭТ и 6/43% с ИП) на лечении ИФН-α₂ составило 50 мес (21—84 мес) и 53 мес (18—96 мес) соответственно. Мутация Jak2V617 °F перестала выявляться с достижением ПМО у 6 больных с (4 с ИП, 2 с ЭТ) за средний период лечения 40 мес (18—84 мес).

С целью оценки устойчивости полученной молекулярной ремиссии терапия ИФН-α₂ прекращена у 10 больных ЭТ и ИП в различные сроки наблюдения. Среди них 6 больных с ПМО: у 3 (все с ИП) сохранялся ПМО после 31, 11 и 86 мес наблюдения соответственно; один больной вышел из-под наблюдения (нет информации). Один пациент с ЭТ имел не столь выраженное увеличение аллельной нагрузки до 1,5% гена Jak2V617F к 26 мес и у одного пациента МО потерян с увеличением доли мутантного аллеля Jak2V617 °F до 6,7% к 13 мес наблюдения.

У 3 больных (2 с ИП; 1 с ЭТ) поддерживался ГМО с аллельной нагрузкой 1,6, 0,97 и 0,9% после 28, 22 и 34 мес наблюдения соответственно. У одного больного ЭТ отмечено увеличение аллельной нагрузки Jak2V617 °F до 5,17% после 38 мес наблюдения. Все пациенты оставались в гематологической ремиссии (табл. 3).Важно отметить, что достижение стойкого ГМО, а в некоторых случаях и ПМО требует длительного (≥ 36 мес) лечения ИФН-α₂, а ранняя неаргументированная отмена ассоциируется с высоким риском молекулярного рецидива.

Последнее демонстрирует представленный клинический случай больного А. в возрасте 53 лет. Диагноз «истинная полицитемия» установлен на основании трехростковой миелоидной пролиферации с исходными уровнями гемоглобина 185 г/л, гематокрита до 56%, числа лейкоцитов до 10·10⁹/л, числа тромбоцитов до (700—800)·10⁹/л, нормальными размерами печени и селезенки. Из клинических проявлений отмечен плеторический синдром (гиперемия кожи, слизистых оболочек, головные боли, артериальная гипертония). Исходное количество мутантного гена Jak2V617F до лечения составляло 53%. Пациент получал лечение ИФН-α_2b (3·10⁶ МЕ 3 раза в неделю). Лечение хорошо переносилось, без побочных явлений. В течение месяца после начала терапии наблюдались постепенная нормализация показателей периферической крови и регресс симптомов болезни. Мутантный клон (количество клеток позитивных по мутации Jak2V617F) постепенно уменьшался и перестал выявляться к 5-му месяцу терапии. Однако постепенное развитие цитопении III степени выраженности послужило поводом к окончательной отмене ИФН-α₂ через 6 мес от начала лечения. Полученный ПМО по данным молекулярного мониторинга сохранялся около 2 мес без лечения. Одновременно с возвращением симптомов болезни зафиксировано быстрое увеличение доли мутантного аллеля Jak2V617 °F через 3 мес от момента прекращения терапии ИФН-α.

Морфологическая характеристика КМ у больных ЭТ и ИП с ГМО. Патоморфологический анализ КМ проведен у 7 пациентов с длительностью лечения от 25 до 96 мес: 6 с ЭТ и 1 с И.П. Среди них 4 больных ЭТ и 1 пациент с ИП исходно были позитивными по мутации Jak2V617 °F. Все они получили ГМО в процессе лечения. Морфологический анализ КМ оценен в момент прекращения лечения. Среди 6 больных ЭТ лишь 4 достигли нормализации морфологической картины КМ (редукции лейкозной инфильтрации), что совпало с получением ГМО только у 3 больных. Из других 2 больных ЭТ, у которых морфологическая картина соответствовала эссенциальной тромбоцитемии, ГМО зафиксирован лишь у одного. Один больной ИП продемонстрировал редукцию лейкозной инфильтрации в КМ, мутантный клон Jak2V617 °F не выявлялся (ПМО).

На рис. 5 отражена гистологическая картина КМ больного К. с ЭТ при достижении полных ГО и МО, которые сохранялись после терапии ИФН-α₂. Проанализированы архивные образцы КМ от момента установления диагноза (2008 г.) и после окончания терапии ИФН-α₂ (январь 2014 г.). На рисунках отражены классические черты ЭТ с повышенной клеточностью КМ и морфологически атипичными мегакариоцитами, а также морфологическая картина нормального КМ после 6 лет терапии ИФН-α_2b (см. рис. 5). В настоящее время больной остается без лечения и за период 9 мес наблюдения сохраняются полная гематологическая ремиссия и стойкий МО (Jak2V617 °F менее 1%) в противоположность двум больным ЭТ, у которых получение ПМО не сопровождалось редукцией лейкозной инфильтрации КМ.

В недавних зарубежных работах, в которых больные ИП лечились ИФН-α, получены сходные результаты [5, 16, 17]. Ограниченное число больных вызывает затруднение анализа представленных данных.

Переносимость лечения. При определении тактики лечения больных ИФН-α₂ проводилась оценка токсичности. НЯ выявлены у 52 (85%) пациентов из 61 за первые 12 мес наблюдения. Число пациентов с НЯ со временем несколько уменьшался от 70% в первый месяц до 45% к 12 мес. Параметры токсичности для всех пациентов представлены в табл. 4. Самыми частыми осложнениями в первый месяц лечения были оссалгии, миалгии у 17 больных, у 6 — кожные проявления, у 8 — астенический синдром и у 7 — снижение массы тела. Через 12 мес эти же симптомы все еще сохранялись у 6, 2, 7 и 1 пациента соответственно. Ни одно из наблюдавшихся НЯ не превышало II степени выраженности.

За весь период наблюдения лечение прекращено у 11 больных по причине развития токсичности и появления сопутствующих патологических состояний. В первый год лечения отмечены выраженный 1 астенический синдром после 9 мес; 1 случай депрессии после 6 мес терапии; 1 случай развития нейтропении II—III степени, что привело к перерывам в лечении и потере гематологической ремиссии. После первого года терапии развитие осложнений привело к прекращению лечения у 6 пациентов: гепатотоксичность с увеличением активности печеночных ферментов почти в 5 раз выше нормы у 2 больных; снижение либидо у 1; астенизация у 1; выраженный суставной синдром у 1; развитие псориатического артрита с лабораторным подтверждением аутоиммунного воспаления у 1.

Диагностируемые сопутствующие заболевания привели к отмене терапии в 2 случаях: развитие рака щитовидной железы после 40 мес лечения и приобретенный сочетанный порок сердца и необходимость хирургического вмешательства. Средняя длительность лечения 11 больных до прекращения ИФНТ составила 34 (4—76) мес.

Иммунные подходы в лечении, которые способны уменьшить долю мутантного гена Jak2V617F, вызывают интерес у многих врачей. Исследования, проведенные зарубежными коллегами, показали, что терапия препаратами ИФН-α приводит к достижению ПГО у 78% больных; при этом у 24 и 14% пациентов (по различным данным) мутацию Jak2V617 °F выявить не удалось. По результатам других исследований, эффективность терапии в отношении контроля миелопролиферации не столь выражена, и достижение ГО составляло 45—70% [7, 8].

Настоящая работа дополняет предыдущие исследования тем, что мы впервые представляем подробный анализ результатов лечения в группах предлеченных больных ИП и ЭТ, демонстрируя динамику МО при длительном лечении препаратами ИФН-α. Показано, что ПГО достигли 76% пациентов с ЭТ и 70% с И.П. Всего состояние 22 (69%) больных соответствовало критериям полного и ЧМО согласно рекомендациям ELN [18]. Отмечалось уменьшение числа мутантного аллеля Jak2V617 °F на 56% при ЭТ и 85% при ИП от исходных значений. Полученные ПГО сохранялись, несмотря на увеличение количества мутантного аллеля Jak2V617 °F на фоне лечении у 3 больных.

Клинически значимым результатом исследования явилось получение ПМО, при котором мутацию Jak2V617 °F не удалось выявить в 11% случаев ЭТ и у 29% больных И.П. Такой М.О. никогда ранее не отмечался при других видах доступной терапии. При этом, если ГО на ИФНТ достигался в среднем в течение 5,1 мес от начала терапии, то время, требуемое для достижения МО, было значительно больше. Время достижения ГМО вне зависимости от исходной нагрузки мутантного аллеля Jak2V617 °F у 10 пациентов с ИП и ЭТ составило в среднем 52 (18—96) мес.

Группа пациентов с ИП, имеющая статистически значимое снижение доли мутантного гена Jak2V617F (см. рис. 4), позволяет предположить, что большее количество клеток — предшественников КМ с данной мутацией являются наиболее чувствительными к терапии ИФН-α₂, чем положительные по мутации клетки—предшественники у больных ЭТ.

Важно подчеркнуть, что получение МО не влечет за собой факт «излечения». В некоторых случаях молекулярный рецидив может наступить сразу после отмены ИФН-α₂ [19—21]. Показано, что получение стойкого ПМО зависит от длительности терапии препаратами ИФН-α, а необоснованная отмена может привести к потере МО.

Кроме того, анализ данных литературы свидетельствует, что количество мутантного клона, определяемое по гранулоцитам в периферической крови и КМ, не всегда может совпадать [22]. Последнее подтверждает, что для получения стойкого ГМО лечение ИФН-α₂ необходимо проводить на протяжении нескольких лет. Доказательством может служить то, что мутантный клон не появился вновь у пациентки К. в течение 9 мес без миелосупрессивной терапии в отличие от пациента А., у которого произошел быстрый возврат клона Jak2V617 °F и клинических симптомов ИП после прекращения лечения ИФН-α₂ в течение 3 мес.

Разница в сроках достижения ГО и МО позволяет предположить, что прямые цитотоксические и антипролиферативные свойства ИФН-α могут обусловливать относительно быстрое получение ГО (в течение в среднем 5,1 мес). В то же время в достижении более позднего МО участвуют иммуноопосредованные механизмы.

Предшествующие данные по оценке переносимости препаратов ИФН-α значительно различаются. Так, в работе J. Samuelsson и соавт. [6] описано прерывание лечения по причине осложнений в 12—25% случаев при сроках наблюдения 11—16 мес. Для сравнения число случаев прекращения лечения при использовании ГМ в проспективных рандомизированных исследованиях у пациентов с ИП и ЭТ составило 10—19% [23, 24].

Мы наблюдали дозозависимую гематологическую токсичность (нейтропения II—III степени) только у одного больного. После 21 мес 9 (17,3%) из 52 больных прекратили лечение ИФН-α₂ по причине токсичности, что сравнимо с уровнем токсичности, наблюдаемым в первые 2 года лечения в других исследованиях [19—21]. Отметим, что низкий уровень токсичности в ходе лечения обусловлен менее интенсивными режимами дозирования ИФН-α. Немаловажным фактором является и то, что при ведении таких пациентов использовался принцип индивидуализации терапии и подбора дозы при длительном применении ИФН-α с оптимальной переносимостью.

Появляется все больше данных о том, что по сравнению с лицами без мутации Jak2V617 °F у пациентов — носителей мутации Jak2V617 °F определяется высокая частота развития тромбозов [25, 26]. При этом согласно полученным результатам по МО, ИФН-α₂ уменьшает число клональных гранулоцитов, что не отмечено в исследованиях с использованием ГМ [8, 27]. Этот селективный эффект в отношении мутантных гранулоцитов может влиять на частоту развития тромбозов, так как активация лейкоцитов и изменения параметров гемостаза коррелировали с наличием мутации Jak2V617 °F [19, 25, 28, 29]. Мы не наблюдали тромботических и геморрагических осложнений в обеих группах, которые имелись у 9 (16%) пациентов в течение 20 мес до начала исследования, что подтверждает важность контроля миелопролиферации. На основании этого можно предположить, что соматическая мутация Jak2V617 °F может не только служить маркером эффективности лечения, но и выступать в качестве неблагоприятного прогностического фактора в развитии тромботических осложнений [17, 27, 29—32].

Лечение больных Ph-негативными миелопролиферативными неоплазмами с использованием низких доз ИФН-α позволяет достичь высоких уровней ГО и МО при развернутых стадиях ЭТ и ИП и у ранее леченных больных. Мы показали, что длительное лечение больных сИП и ЭТ рекомбинантными ИФН-α позволяет получить глубокие молекулярные ремиссии, сопровождающиеся у отдельных больных полной морфологической ремиссией в К.М. Кроме того, устойчивый МО может сохраняться не менее года после прекращения лечения ИФН-α.

Таким образом, для получения положительных устойчивых в долгосрочной перспективе ответов необходимо длительное (более 36 мес) лечение. Требуется дальнейшее исследование с оценкой эффективности ИФНТ у больных Ph-негативными миелоидными неоплазиями, учитывая высокий риск развития тромбогеморрагических осложнений и возможность трансформации в миелофиброз или острый лейкоз.

Конфликт интересов отсутствует.