Зубкин М.Л.

ГБУЗ Москвы ГКБ №52 Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; ФБУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Москва, Россия; Филиал Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ

Червинко В.И.

Филиал Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ

Овчинников Ю.В.

ФКУ «Медицинский учебно-научный клинический центр им. П.В. Мандрыка» Министерства обороны Российской Федерации, Москва Россия

Крюков Е.В.

ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. Н.Н. Бурденко» Минобороны России, Москва, Россия

Котенко О.Н.

ГБУЗ Москвы ГКБ №52 Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Хроническая HCV-инфекция: взгляд интерниста (II часть)

Журнал: Терапевтический архив. 2016;88(11): 138-148

Просмотров : 738

Загрузок : 1633

Как цитировать

Зубкин М. Л., Червинко В. И., Овчинников Ю. В., Крюков Е. В., Котенко О. Н. Хроническая HCV-инфекция: взгляд интерниста (II часть). Терапевтический архив. 2016;88(11):138-148. https://doi.org/10.17116/terarkh20168811138-148

Авторы:

Зубкин М.Л.

ГБУЗ Москвы ГКБ №52 Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; ФБУН «Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Москва, Россия; Филиал Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова МО РФ

Все авторы (5)

АГ — артериальная гипертония

ВКНХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома

ГН — гломерулонефрит

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИР — инсулинорезистентность

ИФН-γ — интерферон-γ

КГЕ — криоглобулинемия

КГЕ-В — криоглобулинемический васкулит

МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит

ПВП — противовирусные препараты

ПВТ — противовирусная терапия

ППВД — прямое противовирусное действие

СД — сахарный диабет

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

СКГ — смешанная криоглобулинемия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УВО-12 — УВО через 12 нед

УВО-24 — УВО через 24 нед

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

ЩЖ — щитовидная железа

ЭД — эректильная дисфункция

HCV — вирус гепатита С

IL — интерлейкин

Peg-IFN — пег-интерферон

RBV — рибавирин

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Аннотация

HCV-инфекция и эндокринная патология. Заболевания щитовидной железы (ЩЖ). Значительное количество исследований свидетельствует о связи между хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (HCV), и аутоиммунным тиреоидитом [1, 2], причем в ряде случаев на фоне смешанной криоглобулинемии (СКГ) [3, 4]. Частота выявления высокого уровня антитиреоидных антител у HCV-позитивных больных колеблется от 2 до 48% [5, 6]. Столь значительный разброс данных может объясняться как наличием генетической предрасположенности, так и влиянием факторов окружающей среды, в частности возможным дефицитом йода в регионе. В исследовании A. Antonelli и соавт.[1] установлена более высокая частота обнаружения антител к тиреоглобулину и тиреопироксидазе, а также более высокий уровень тиреотропного гормона у пациентов, инфицированных HCV, по сравнению с HBV-позитивными больными и неинфицированными лицами. Сходные результаты получены и в ряде других исследований [7, 8].

Патогенез патологии ЩЖ в условиях хронической HCV-инфекции в значительной степени остается неясным. Предполагают триггерную роль вирусного белка E2, взаимодействующего с рецепторами CD81 тиреоцитов, и даже непосредственное инфицирование клеток вирусом [9, 10]. При этом возрастает продукция интерлейкина (IL) 8, а также экспрессия генов и секреция относящейся к группе хемокинов молекулы CXCL10. В частности, A. Antonelliи соавт. [11, 12], выявили достоверную связь более высокого уровня продукции CXCL10 в группе больных с криоглобулинемией (КГЕ) и аутоиммунным тиреоидитом в условиях хронической HCV-инфекции по сравнению с группой пациентов, имевших КГЕ без поражения ЩЖ, или группой больных с аутоиммунным тиреоидитом, не инфицированных HCV. Стимулирующее влияние на образование CXCL10 оказывают такие провоспалительные цитокины, как интерферон-γ (ИФН-γ), в первую очередь, и α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), продуцируемые лимфоцитами под влиянием HCV [5, 13—15]. В свою очередьCXCL10 обеспечивает привлечение Т-хелперов 1-го типа и продукцию ими как указанных цитокинов, так и самой молекулы CXCL10, формируя патологический замкнутый круг — аутореактивную амплификационную петлю [6].

В ряде исследований продемонстрирована связь хронической HCV-инфекции с развитием папиллярного рака ЩЖ [16, 17]. В частности, A. Antonelli и соавт. [18] определили, что малигнизация развивалась статистически значимо чаще у 308 HCV-позитивных больных по сравнению с неинфицированными лицами в двух группах контроля, каждая из которых состояла из 616 человек, проживавших соответственно в йод-дефицитном и в йод-недефицитном регионах. По мнению некоторых авторов [18, 19], фактором риска онкогенеза является индуцированный HCV аутоиммунный тиреоидит, который может рассматриваться в качестве предракового состояния. Хотя группе шведских специалистов не удалось подтвердить связь HCV-виремии с развитием злокачественного процесса в ЩЖ [20], тем не менее в настоящее время преобладает точка зрения о необходимости периодического контроля за ее состоянием у инфицированных пациентов с целью ранней диагностики возможного папиллярного рака ЩЖ [5, 6, 18].

Инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2-го типа (СД-2). В последние годы представлены убедительные доказательства связи хронической HCV-инфекции с развитиемИР и CД-2, причем не только в особой группе предрасположенных к этому больных [21—23]. S. Mehta и соавт. [24] установили, что в течение 9-летнего периода наблюдения угроза развития CД-2 у лиц, инфицированных HCV, возрастает в 11 раз.

Важно отметить, что в большинстве указанных исследований анализировались больные с разной стадией хронического гепатита С (ХГС), включая пациентов с циррозом печени (ЦП). Однако известно, что ЦП может являться дополнительным фактором риска развития СД [5, 25]. Поэтому особо значимыми оказались публикации A. Antonelli и соавт. [26, 27], обнаруживших связь хронической HCV-инфекции с CД-2 вне зависимости от наличия ЦП. Тем не менее специфичность HCV в роли этиологического фактора ИР и СД остается предметом дискуссии. Большинство исследователей подтверждают подобную связь вне зависимости от возраста и стадии хронического заболевания печени [28], в то же время подчеркивая, что HCV обладает подобной способностью в отличие от вируса гепатита В [21]. Установлено, что развитие ИР при хронической HCV-инфекции не зависит от уровня вирусной нагрузки [29, 30] и генотипа вируса [22, 31].

В настоящее время в литературе обсуждаются следующие механизмы ИР, индуцированной HCV. Во-первых, прямое влияние вируса на сигнальный внутриклеточный путь инсулина, лежащее в основе так называемого печеночного генеза И.Р. Ответственным за развитие такой ИР, по-видимому, является вирусный белок core, воздействующий на клетку через различные пострецепторные механизмы [32]. Экспериментальным путем установлено снижение индуцированной инсулином активности протеинкиназы — ключевого звена, ответственного за большинство метаболических эффектов инсулина в печеночной ткани у HCV-инфицированных больных по сравнению с группой контроля [33].

Во-вторых, «печеночная» ИР может быть связана с повреждением проведения инсулинового сигнала в гепатоцитах в условиях воспаления в результате продукции таких провоспалительных цитокинов, как α-ФНО, IL-6, IL-8, IL-18 [22, 34—36], а также супрессоров цитокинового сигнала SOCS-3 и SOCS-7 [37—40]. Большое значение при этом также принадлежит молекуле CXCL10, уровень которой в сыворотке крови существенно увеличивается при хронической HCV-инфекции, осложнившейся развитием СД-2, по сравнению с HCV-инфицированными больными без СД и здоровыми лицами [5, 11, 15].

В-третьих, не менее, а возможно и более важную роль играет, так называемая периферическая ИР, связанная с нарушением процессов утилизации глюкозы в условиях окислительного стресса, возникающего в клетках поперечно-полосатой мускулатуры и, вероятно, жировой ткани под влиянием растворимых медиаторов (указанных выше провоспалительных цитокинов), секретируемых инфицированными гепатоцитами [22, 41, 42].

Несмотря на то что в настоящее время возможность непосредственного повреждения HCV островковых клеток поджелудочной железы в литературе не обсуждается, нельзя не принимать во внимание исследование M. Masini и соавт. [43], которые обнаружили вирусоподобные частицы на мембранах поврежденного аппарата Гольджи, а также изменение структуры эндоплазматической сети этих клеток. Авторы высказали предположение о повреждающем действии вируса на островковые клетки.

Убедительным подтверждением роли HCV-инфекции в развитии ИР и СД-2 является эффективность противовирусной терапии (ПВТ). C. Chien и соавт. [44] наблюдали статистически значимое снижение показателя HOMA-IR у 22 больных с ИР на фоне лечения пег-интерферон (Peg-IFN) и рибавирином (RBV). Авторам также удалось установить, что у больных с авиремией после терапии наблюдалось восстановление экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности гепатоцитов, что приводило к снижению выраженности ИР и уменьшению частоты развития СД-2 [45—47]. Особенно наглядно это показано в работе T. Kawaguchi и соавт. [48], установивших методом иммуноблоттинга не только увеличениеэкспрессии субстрата инсулиновых рецепторов (IRS½) после эффективного противовирусного лечения, но и проиллюстрировавших этот эффект с помощью иммуногистохимического исследования у конкретных больных.

Как известно, ИР, ассоциированная с хронической HCV-инфекцией, негативно влияет на прогноз ХГС, способствуя ускоренному прогрессированию фиброза [49] и ухудшая результаты ПВТ интерфероном независимо от генотипа вируса [50, 51]. Показано также, что у инфицированных HCV больных с СД-2 частота выявления гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) возрастала в 2 раза по сравнению с таковой у пациентов без СД [52].

HCV-инфекция и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Описанные выше метаболические нарушения, ассоциированные с HCV-инфекцией, являются немаловажным фактором развития у этих больных ССЗ [53, 54]. Так, с использованием ангиографической техники установлена связь инфицирования HCV с более высокой частотой атеросклеротического повреждения сонных артерий, коронарного стеноза, а также атеросклероза периферических сосудов [30, 55]. В частности, установлен повышенный риск развития ишемического инсульта у инфицированных больных [56, 57].

N. Pothineni и соавт. [58] провели ретроспективный анализ большой когорты, включавшей 8251 больного с выявленными антителами к HCV (у 1434 из них также определялась вирусная РНК) и 14 799 человек, не инфицированных вирусом. При этом оказалось, что ишемическая болезнь сердца у анти-HCV-позитивных пациентов встречалась статистически значимо чаще, чем в группе серонегативных больных. В то же время в условиях виремии достоверно возрастал риск развития коронарной патологии даже по сравнению с таковым у пациентов, у которых определялись исключительно антитела к вирусу. Более того, авторы установили связь инфицирования HCV с развитием артериальной гипертонии (АГ), ожирения и СД, которые, как известно, являются факторами риска развития ССЗ. Следует отметить, что при этом у больных с хронической HCV-инфекцией отмечался более низкий уровень холестерина в крови, и эти данные согласуются с другими исследованиями, в которых отмечено снижение уровня не только общего холестерина, но и липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, а также более высокий уровень липопротеидов высокой плотности [59, 60]. Таким образом, влияние HCV-инфекции на развитие атеросклероза, вероятно, реализуется иными — не только через ИР и гиперлипидемию — механизмами.

Получены доказательства непосредственного присутствия вируса в атеросклеротической бляшке сонных артерий [61], а также в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга [62], что позволяет предположить его повреждающее действие на сосудистую стенку, провоцирующее местную воспалительную реакцию, формирование и нестабильность атеросклеротической бляшки [63, 64]. Данная концепция согласуется с результатами исследования L. Adinolfi и соавт. [30], установивших связь вирусной нагрузки с выраженностью атеросклеротических изменений в сонных артериях.

Другим звеном патогенеза повреждения сосудов при хронической HCV-инфекции, по-видимому, является системное воздействие на стенку сосудов провоспалительных цитокинов, образующихся, как упоминалось ранее, у больных с хроническим вирусным гепатитом, а также развитие окислительного стресса [65, 66]. Важным аргументом в пользу такой концепции является связь между выраженностью атеросклероза сосудов и активностью маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и СОЭ [63].

Повреждение миокарда при хронической HCV-инфекции подтверждено в недавно опубликованном метаанализе [67], основанном на оценке 22 публикаций, в котором показано, что риск смерти от ССЗ у инфицированных HCV пациентов оказался, достоверно выше, чем у неинфицированных, и даже более значимым, чем у больных СД и артериальной гипертонией.

Тем не менее влияние персистирующей виремии на возникновение ССЗ нуждается в дальнейшем изучении, поскольку имеются публикации с результатами, противоречащими указанной концепции [68, 69].

Большое значение имеют полученные в последние годы данные, свидетельствующие об уменьшении риска возникновения и выраженности ССЗ после эффективной ПВТ ХГС, что становится весомым аргументом в пользу неблагоприятной роли вируса при возникновении этих расстройств. Так, в недавно опубликованном крупном исследовании из Тайваня сравнили частоту развития внепеченочных осложнений хронической HCV-инфекции в зависимости от применения комбинации Peg-IFN и RBV [70]. Число больных, получавших лечение, составило 12 384, тогда как группа сравнения (пациенты без лечения) включала 24 768 пациентов. Убедительно доказано, что ПВТ позволила снизить общую смертность этих больных, а также частоту развития 5-й (терминальной) стадии хронической болезни почек, острого коронарного синдрома и ишемического инсульта. При этом следует отметить, что указанные результаты получены авторами без учета связи с элиминацией вируса. О благоприятных последствиях в отношении уменьшения риска развития ишемического инсульта после успешного лечения ХГС сообщалось и в ряде других публикаций [71, 72].

Связь виремии с состоянием перфузии миокарда в зависимости от эффективности лечения Peg-IFN и RBV убедительно продемонстрирована S. Maruyama и соавт. [73]. Так, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с таллием-201, выполненной в динамике у пациентов с положительным ответом на ПВТ, отмечалось статистически значимое улучшение перфузии миокарда, тогда как у больных, не ответивших на терапию, подобный эффект не наблюдался. В группе с рецидивом виремии после кратковременного исчезновения вируса состояние перфузии улучшалась только на период отсутствия HCV. Механизм ухудшения перфузии миокарда при HCV-инфекции в настоящее время неизвестен. Авторы выдвигают две гипотезы такой связи: первая — нарушение функционирования калиевого насоса кардиомиоцитов в условиях персистирования вируса в организме, и вторая — непосредственное повреждение вирусом эндотелиальных клеток. Косвенным подтверждением этих версий является обнаружение белка core и участков РНК HCV в клетках миокарда [74].

Проявлением сочетанных нейроваскулярных и эндокринных нарушений служит эректильная дисфункция (ЭД), которая, по мнению ряда авторов, также может быть связана с хронической HCV-инфекцией [6]. По оценке C. Ferri и соавт. [75], ЭД у инфицированных пациентов наблюдалась статистически значимо чаще (39%), чем в группе контроля (14%). При этом оказалось, что уровень тестостерона в крови при хронической HCV-инфекции достоверно ниже именно в группе больных с ЭД.

Современная ПВТ хронической HCV-инфекции. С появлением в 2014 г. препаратов прямого противовирусного действия (ППВД) началась новая эпоха в терапии хронической HCV-инфекции, что позволило внедрить в клиническую практику так называемые безинтерфероновые схемы лечения [76].

Целью ПВТ является эрадикация вируса для предотвращения печеночных и внепеченочных проявлений и осложнений HCV-инфекции [77]. Критерием эффективности лечения служит достижение устойчивого вирусологического ответа, под которым подразумевают отсутствие вируса в крови через 12 нед (УВО-12) или 24 нед (УВО-24) после окончания терапии при условии применения высокочувствительных методов детекции с нижним порогом определения вируса ≤15 МЕ/мл [77, 78]. По мнению большинства экспертов, позитивные результаты лечения препаратами ППВД, достигнутые в этих конечных точках, совпадают в 99% случаев [79]и поэтому в отличие от терапии с применением интерферона эффективность новых препаратов принято оценивать по показателю УВО-12.

Как известно, в геноме HCV идентифицировано несколько структурных и неструктурных генов на единственной рамке считывания (core, E1, E2, NS2, NS3, NS4А, NS4 В, NS5А и NS5В). Кодируемые неструктурными генами белки, к числу которых относятся фермент протеаза (NS3/NS4А), белки NS5А и NS5 В (РНК-зависимая РНК-полимераза), играют решающую роль в процессе репликации вируса [80]. В частности, белок NS3 представляет собой сериновую протеазу, которая, образуя комплекс с белком NS4A (ко-фактор), осуществляет так называемый полипротеиновый процессинг, расщепляя посттрансляционный HCV-полипротеин на отдельные структурные и неструктурные белки. NS5A является основой репликативного комплекса NS5А—NS5B, в котором NS5B — РНК-зависимая РНК-полимераза отвечает за копирование новых нитей вирусной мРНК [81, 82].

Действие современных препаратов ППВД направлено на подавление важных этапов жизненного цикла HCV, препятствуя образованию новых вирусных частиц. В зависимости от характера мишеней выделяют несколько групп этих лекарственных средств (рис. 1).

Рис. 1. Точки приложения препаратов ППВД при хронической HCV-инфекции.

Ингибиторы NS3/NS4A (ингибиторы протеазы). Название этих препаратов определяется наличием суффикса «-превир» (симепревир, асунапревир, паритапревир, гразопревир, нарлапревир). Их действие основано на блокировании ферментов, обеспечивающих начальный этап цикла репликации вируса, в результате чего нарушается расщепление собранного в процессе трансляции на рибосоме полипротеина до отдельных структурных и неструктурных белков.

Ингибиторы NS5A. Препараты данной группы, в названии которых используется суффикс «-асвир» (омбитасвир, даклатасвир, ледипасвир, велпатасвир, элбасвир), блокируют основной белок комплекса репликации NS5A, тем самым подавляя репликацию вирусной РНК и сборку вирусных частиц.

Ингибиторы NS5B (РНК-зависимой РНК-полимеразы).В названии используется суффикс «-бувир»; этот класс препаратов делится на нуклеозидные (софосбувир) и ненуклеозидные (дасабувир, беклабувир). Препараты ингибируют активность фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы, обеспечивающего репликацию вирусной РНК.

Необходимо подчеркнуть, что препараты ППВД не применяются в виде монотерапии, поэтому современные схемы лечения представляют собой их комбинацию с учетом различных точек приложения. В некоторых клинических ситуациях действие препаратов ППВД может быть усилено добавлением RBV.

Фармакологическими компаниями предложены оп-ределенные устойчивые варианты таких комбинаций. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы следующие препараты: асунапревир (сунвепра), даклатасвир (даклинза); комбинация препаратов паритапревир, усиленный ритонавиром + омбитасвир + дасабувир (викейра-пак); софосбувир (совальди), симепревир (совриад), нарлапревир (арланса). В США и Европейском Союзе также зарегистрированы комбинации препаратов софосбувир + ледипасвир (harvony); гразопревир + элбасвир (zepatier).

Комбинация препаратов даклатасвир и асунапревир применяется только у пациентов с 1b генотипом HCV, викейра-пак (в сочетании с RBV или без него) назначается при 1-м (1a и 1b) генотипе вируса.

Софосбувир с даклатасвиром представляют собой универсальную (пангенотипичную) комбинацию, которая может применяться при всех генотипах HCV.

В отношении возможности применения препаратов интерферона в новых условиях единое мнение среди экспертов отсутствует. В то время как американские гепатологи считают использование этих препаратов уже неприемлемым, их европейские коллеги допускают назначение интерферона в сочетании с рибавирином и софосбувиром при всех генотипах HCV в режиме укороченного курса терапии продолжительностью 12 нед.

Преимущества и недостатки современных препаратов ППВД указаны на рис. 2. Внедрение их в клиническую практику позволило добиться достижения УВО в 90—100% случаев.

Рис. 2. Преимущества и недостатки ППВД в сравнении с комбинацией Peg-IFN + RBV.

Учитывая преимущественно печеночный путь метаболизма всех зарегистрированных в настоящее время ПВП (за исключением софобувира), любой из них можно использовать при тяжелых нарушениях функции почек (хроническая болезнь почек 5-й стадии, включая лиц, получающих лечение гемодиализом). В соответствии с инструкцией по применению назначение софосбувира ограничено скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [83].

Одним из важнейших преимуществ некоторых препаратов ППВД (софосбувир, даклатасвир и ледипасвир) является возможность их использования даже при ЦП класса В и С по шкале Child—Pugh [84].

Рекомендации EASL [77] и AASLD/IDSA [78] определяют приоритетность назначения современной ПВТ в зависимости от степени тяжести и наличия внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции. Лечение препаратами ППВД в первую очередь показано больным следующих категорий:

— с 3—4-й стадией печеночного фиброза (F3—F4), в особенности с декомпенсированным ЦП;

— с заболеваниями, в основе которых лежат процессы лимфопролиферации (криоглобулинемический васкулит — КГЕ-В и В-клеточная не-Ходжкинская лимфома — ВКНХЛ);

— с мембранопролиферативным гломерулонефритом — МПГН, особенно с клиническими проявлениями нефротического или нефритического синдромов;

— после трансплантации органов.

ПВТ препаратами ППВД у больных с внепеченочными проявлениями хронической HCV-инфекции («скромный опыт сегодняшнего дня»). В настоящее время в мире накоплено большое число наблюдений за больными с исключительно печеночными проявлениями хронической HCV-инфекции, получавшими лечение препаратами ППВД. В то же время опыт применения этих средств у больных с внепеченочными проявлениями пока невелик.

Наиболее заметным является исследование VASCUVALDIC [85], в котором у 24 пациентов с КГЕ-В, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией, проанализированы результаты современной ПВТ. У 80% больных определялся 2-й тип СКГ. Клиническая картина заболевания была представлена пурпурой и периферической невропатией у 2/3 пациентов; артралгией — чуть больше чем у 50%, гломерулонефритом (ГН) — у 1/5 и кожными язвами — у 12% больных. У 14 (58%) пациентов определялась 3—4-я стадия фиброза печени (F3—F4).

ПВТ была представлена комбинацией софосбувира в суточной дозе 400 мг с RBV (200—1400 мг/сут) и проводилась в течение 24 нед. Помимо этого 7 (29%) больных получали различные варианты иммуносупрессивной терапии (преднизолон, циклофосфамид) ± ритуксимаб и/или плазмаферез. УВО-12 констатирован у 74% пациентов. Ответ на терапию отсутствовал у 2 больных, еще у 4 произошел рецидив виремии. Следует отметить преобладание в исследуемой группе больных с 1-м генотипом вируса (50%), а также с 4-м и 5-м генотипами HCV (17%), для которых комбинация софосбувира с RBV не является оптимальной.

Полная клиническая ремиссия, под которой подразу-мевалось уменьшение выраженности всех клинических проявлений васкулита, наблюдалась у 86,9% пациентов. В меньшей степени улучшились показатели иммунологической активности болезни: криоглобулины исчезли лишь в 41,6% случаев. Авторы отмечают в целом относительную безопасность терапии, несмотря на то что хотя бы одно нежелательное явление определялось у 14 (58%) пациентов, а у 2 больных лечение прервано в связи с серьезными нежелательными явлениями.

В исследовании E. Sise и соавт. [86] 12 больных получали лечение с применением схем, содержащих софосбувир. Из них софосбувир с симепревиром в течение 12 нед получали 8 пациентов, софосбувир с рибавирином 12 нед — 2, софосбувир с RBV 24 нед — еще 2 больных. У всех наблюдавшихся пациентов был 2-й тип СКГ. У 8 (75%) больных определялся 1-й генотип вируса, ЦП — у 6 (50%). Вовлечение почек отмечалось в 58%, пурпура и артралгии — в 50%, невропатия — в 33% и синдром Рейно — в 17% случаев. У 5 из 7 пациентов с поражением почек выполнена пункционная биопсия и диагностирован МПГН с отложением криоглобулинов по данным электронной микроскопии. В 6 случаях ПВТ предшествовало назначение иммуносупрессивных препаратов в виде комбинации преднизолона, ритуксимаба, а также плазмафереза. УВО-12 достигнут у 10 (83%) из 12 больных. При этом исчезновение криоглобулинов (иммунологический ответ) наблюдалось у 44% пациентов. Во всех случаях с прослеженной динамикой протеинурии до и после противовирусного лечения наблюдалось ее снижение, но не нормализация показателей.

Особенно неблагоприятным оказался иммунологический ответ в канадской популяции [87]. Несмотря на то что из 17 больных с КГЕ-В у 15 (88%) в условиях применения безинтерфероновой ПВТ достигнут УВО-12, полное исчезновение криоглобулинов наблюдалось только в 4 (27%) случаях. При бессимптомной СКГ УВО-12 констатирован у 44 (92%) из 48 больных, а исчезновение криоглобулинов — только у 23 (54%) из 48.

В рамках программы раннего доступа нами оценена эффективность комбинации асунапревира и даклатасвира у 2 пациентов с тяжелым КГЕ-В, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией (неопубликованные данные). В обоих случаях имелось поражение почек по типу ГН. У одной пациентки заболевание протекало особенно тяжело и проявлялось также поражением легких и нервной системы, что обусловило необходимость применения ритуксимаба. Применение ПВТ в комбинации с ритуксимабом и кортикостероидами привело к развитию УВО-12, а также к полному клиническому и иммунологическому ответу.

Персистирование КГЕ у значительного числа пациентов после успешного курса ПВТ свидетельствует о сохраняющейся продукции антител с активностью ревматоидного фактора, образующих криоглобулинемический комплекс даже в условиях прекращения стимуляции В-лимфоцитов вирусными частицами или вирусными белками, т. е. о прохождении некой точки невозврата в процессе лимфопролиферации. По мнению ряда авторов [41, 88], в этом случае лимфопролиферация теряет зависимость от антигена, превращаясь в антиген-независимую. Это определяет необходимость по-прежнему использовать комплексный подход к лечению больных с КГЕ-В даже в условиях применения современных ПВП (алгоритм лечения в зависимости от активности васкулита представлен на рис. 3).

Рис. 3. Алгоритм терапии КГЕ-В, ассоциированного с хронической HCV-инфекцией. * — при нормальной активности аланинаминотрансферазы. ПВП — противовирусные препараты.

Опубликованы первые результаты применения препаратов ППВД у больных с ассоциированными с HCV ВКНХЛ. В исследовании P. Carrier и соавт. [89] схемы, содержащие софосбувир, получали 5 пациентов. Софосбувир с даклатасвиром назначены 2 больным с диффузной В-крупноклеточной лимфомой после курса химиотерапии. Комбинацию софосбувира с симепревиром получал пациент с лимфомой маргинальной зоны после лечения ритуксимабом. Еще двум больным с лимфомой маргинальной зоны противовирусное лечение в одном случае софосбувиром с даклатасвиром, а в другом софосбувиром с симепревиром проведено в качестве терапии первого ряда. У всех больных достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия основного заболевания. Сходные результаты получены у 2 бельгийских пациентов: у одного с лимфомой маргинальной зоны кожи УВО и полная клиническая ремиссия достигнуты в результате лечения софосбувиром и симепревиром, а у второго с диффузной В-крупнокле-точной лимфомой — после комбинированного курса ПВТ (софосбувир и даклатасвир) и ритуксимаба [90].

Возможности безинтерфероновых режимов ПВТ хронической HCV-инфекции в отношении коррекции ИР оценили в процессе I фазы клинических испытаний ингибитора NS3/NS4А (протеазы) — данопревира. Под наблюдением были 50 больных, из которых 40 в течение 14 дней получали различные дозы препарата, а 10 — плацебо. Удалось установить отчетливую корреляцию между уровнем вирусной нагрузки и ИР, рассчитанной на основании оценки уровня глюкозы и инсулина в плазме (HOMA-IR индекс) [91]. Полученные данные свидетельствуют о возможности восстановления чувствительности к инсулину при хронической HCV-инфекции в случае эффективности лечения препаратами ППВД. В отличие от случаев с применением интерферона, частота УВО у волонтеров, получавших данопревир, не зависела от наличия ИР на момент начала лечения. Аналогичные результаты получены при применении другого ингибитора протеазы — телапревира, назначавшегося в комбинации с интерфероном и рибавирином [92, 93].

Таким образом, наиболее четко этиологическая роль хронической HCV-инфекции прослеживается при СКГ и ВКНХЛ. Возникающие лимфопролиферативные и аутоиммунные расстройства являются следствием многофакторного и многоэтапного патогенетического процесса. Выявлена связь персистирования HCV с развитием МПГН и эндокринной патологии, в частности аутоиммунным тиреоидитом, ИР и СД-2. При этом следует отметить, что роль вируса в патогенезе эндокринных расстройств изучена недостаточно. В условиях инфицирования HCV метаболические нарушения наряду с влиянием ряда других факторов, в первую очередь воспаления, определяют риск развития ССЗ.

Применение современных препаратов ППВД открывает новые возможности лечения внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции, однако место и режимы этой терапии в алгоритме тактики лечения таких больных нуждаются в дальнейшем уточнении.

М.Л. Зубкин является лектором компаний «Бристол-Майерс Сквибб», «ЭббВи», «МСД Фармасьютикалс».

* I часть см. № 10, 2016 г.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail