АГ — артериальная гипертония

ВКНХЛ — В-клеточная неходжкинская лимфома

ГН — гломерулонефрит

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИР — инсулинорезистентность

ИФН-γ — интерферон-γ

КГЕ — криоглобулинемия

КГЕ-В — криоглобулинемический васкулит

МПГН — мембранопролиферативный гломерулонефрит

ПВП — противовирусные препараты

ПВТ — противовирусная терапия

ППВД — прямое противовирусное действие

СД — сахарный диабет

СД-2 — сахарный диабет 2-го типа

СКГ — смешанная криоглобулинемия

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

УВО — устойчивый вирусологический ответ

УВО-12 — УВО через 12 нед

УВО-24 — УВО через 24 нед

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

ЩЖ — щитовидная железа

ЭД — эректильная дисфункция

HCV — вирус гепатита С

IL — интерлейкин

Peg-IFN — пег-интерферон

RBV — рибавирин

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Аннотация

HCV-инфекция и эндокринная патология. Заболевания щитовидной железы (ЩЖ). Значительное количество исследований свидетельствует о связи между хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С (HCV), и аутоиммунным тиреоидитом [1, 2], причем в ряде случаев на фоне смешанной криоглобулинемии (СКГ) [3, 4]. Частота выявления высокого уровня антитиреоидных антител у HCV-позитивных больных колеблется от 2 до 48% [5, 6]. Столь значительный разброс данных может объясняться как наличием генетической предрасположенности, так и влиянием факторов окружающей среды, в частности возможным дефицитом йода в регионе. В исследовании A. Antonelli и соавт.[1] установлена более высокая частота обнаружения антител к тиреоглобулину и тиреопироксидазе, а также более высокий уровень тиреотропного гормона у пациентов, инфицированных HCV, по сравнению с HBV-позитивными больными и неинфицированными лицами. Сходные результаты получены и в ряде других исследований [7, 8].

Патогенез патологии ЩЖ в условиях хронической HCV-инфекции в значительной степени остается неясным. Предполагают триггерную роль вирусного белка E2, взаимодействующего с рецепторами CD81 тиреоцитов, и даже непосредственное инфицирование клеток вирусом [9, 10]. При этом возрастает продукция интерлейкина (IL) 8, а также экспрессия генов и секреция относящейся к группе хемокинов молекулы CXCL10. В частности, A. Antonelliи соавт. [11, 12], выявили достоверную связь более высокого уровня продукции CXCL10 в группе больных с криоглобулинемией (КГЕ) и аутоиммунным тиреоидитом в условиях хронической HCV-инфекции по сравнению с группой пациентов, имевших КГЕ без поражения ЩЖ, или группой больных с аутоиммунным тиреоидитом, не инфицированных HCV. Стимулирующее влияние на образование CXCL10 оказывают такие провоспалительные цитокины, как интерферон-γ (ИФН-γ), в первую очередь, и α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), продуцируемые лимфоцитами под влиянием HCV [5, 13—15]. В свою очередьCXCL10 обеспечивает привлечение Т-хелперов 1-го типа и продукцию ими как указанных цитокинов, так и самой молекулы CXCL10, формируя патологический замкнутый круг — аутореактивную амплификационную петлю [6].

В ряде исследований продемонстрирована связь хронической HCV-инфекции с развитием папиллярного рака ЩЖ [16, 17]. В частности, A. Antonelli и соавт. [18] определили, что малигнизация развивалась статистически значимо чаще у 308 HCV-позитивных больных по сравнению с неинфицированными лицами в двух группах контроля, каждая из которых состояла из 616 человек, проживавших соответственно в йод-дефицитном и в йод-недефицитном регионах. По мнению некоторых авторов [18, 19], фактором риска онкогенеза является индуцированный HCV аутоиммунный тиреоидит, который может рассматриваться в качестве предракового состояния. Хотя группе шведских специалистов не удалось подтвердить связь HCV-виремии с развитием злокачественного процесса в ЩЖ [20], тем не менее в настоящее время преобладает точка зрения о необходимости периодического контроля за ее состоянием у инфицированных пациентов с целью ранней диагностики возможного папиллярного рака ЩЖ [5, 6, 18].

Инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2-го типа (СД-2). В последние годы представлены убедительные доказательства связи хронической HCV-инфекции с развитиемИР и CД-2, причем не только в особой группе предрасположенных к этому больных [21—23]. S. Mehta и соавт. [24] установили, что в течение 9-летнего периода наблюдения угроза развития CД-2 у лиц, инфицированных HCV, возрастает в 11 раз.

Важно отметить, что в большинстве указанных исследований анализировались больные с разной стадией хронического гепатита С (ХГС), включая пациентов с циррозом печени (ЦП). Однако известно, что ЦП может являться дополнительным фактором риска развития СД [5, 25]. Поэтому особо значимыми оказались публикации A. Antonelli и соавт. [26, 27], обнаруживших связь хронической HCV-инфекции с CД-2 вне зависимости от наличия ЦП. Тем не менее специфичность HCV в роли этиологического фактора ИР и СД остается предметом дискуссии. Большинство исследователей подтверждают подобную связь вне зависимости от возраста и стадии хронического заболевания печени [28], в то же время подчеркивая, что HCV обладает подобной способностью в отличие от вируса гепатита В [21]. Установлено, что развитие ИР при хронической HCV-инфекции не зависит от уровня вирусной нагрузки [29, 30] и генотипа вируса [22, 31].

В настоящее время в литературе обсуждаются следующие механизмы ИР, индуцированной HCV. Во-первых, прямое влияние вируса на сигнальный внутриклеточный путь инсулина, лежащее в основе так называемого печеночного генеза И.Р. Ответственным за развитие такой ИР, по-видимому, является вирусный белок core, воздействующий на клетку через различные пострецепторные механизмы [32]. Экспериментальным путем установлено снижение индуцированной инсулином активности протеинкиназы — ключевого звена, ответственного за большинство метаболических эффектов инсулина в печеночной ткани у HCV-инфицированных больных по сравнению с группой контроля [33].

Во-вторых, «печеночная» ИР может быть связана с повреждением проведения инсулинового сигнала в гепатоцитах в условиях воспаления в результате продукции таких провоспалительных цитокинов, как α-ФНО, IL-6, IL-8, IL-18 [22, 34—36], а также супрессоров цитокинового сигнала SOCS-3 и SOCS-7 [37—40]. Большое значение при этом также принадлежит молекуле CXCL10, уровень которой в сыворотке крови существенно увеличивается при хронической HCV-инфекции, осложнившейся развитием СД-2, по сравнению с HCV-инфицированными больными без СД и здоровыми лицами [5, 11, 15].

В-третьих, не менее, а возможно и более важную роль играет, так называемая периферическая ИР, связанная с нарушением процессов утилизации глюкозы в условиях окислительного стресса, возникающего в клетках поперечно-полосатой мускулатуры и, вероятно, жировой ткани под влиянием растворимых медиаторов (указанных выше провоспалительных цитокинов), секретируемых инфицированными гепатоцитами [22, 41, 42].

Несмотря на то что в настоящее время возможность непосредственного повреждения HCV островковых клеток поджелудочной железы в литературе не обсуждается, нельзя не принимать во внимание исследование M. Masini и соавт. [43], которые обнаружили вирусоподобные частицы на мембранах поврежденного аппарата Гольджи, а также изменение структуры эндоплазматической сети этих клеток. Авторы высказали предположение о повреждающем действии вируса на островковые клетки.

Убедительным подтверждением роли HCV-инфекции в развитии ИР и СД-2 является эффективность противовирусной терапии (ПВТ). C. Chien и соавт. [44] наблюдали статистически значимое снижение показателя HOMA-IR у 22 больных с ИР на фоне лечения пег-интерферон (Peg-IFN) и рибавирином (RBV). Авторам также удалось установить, что у больных с авиремией после терапии наблюдалось восстановление экспрессии инсулиновых рецепторов на поверхности гепатоцитов, что приводило к снижению выраженности ИР и уменьшению частоты развития СД-2 [45—47]. Особенно наглядно это показано в работе T. Kawaguchi и соавт. [48], установивших методом иммуноблоттинга не только увеличениеэкспрессии субстрата инсулиновых рецепторов (IRS½) после эффективного противовирусного лечения, но и проиллюстрировавших этот эффект с помощью иммуногистохимического исследования у конкретных больных.

Как известно, ИР, ассоциированная с хронической HCV-инфекцией, негативно влияет на прогноз ХГС, способствуя ускоренному прогрессированию фиброза [49] и ухудшая результаты ПВТ интерфероном независимо от генотипа вируса [50, 51]. Показано также, что у инфицированных HCV больных с СД-2 частота выявления гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) возрастала в 2 раза по сравнению с таковой у пациентов без СД [52].

HCV-инфекция и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Описанные выше метаболические нарушения, ассоциированные с HCV-инфекцией, являются немаловажным фактором развития у этих больных ССЗ [53, 54]. Так, с использованием ангиографической техники установлена связь инфицирования HCV с более высокой частотой атеросклеротического повреждения сонных артерий, коронарного стеноза, а также атеросклероза периферических сосудов [30, 55]. В частности, установлен повышенный риск развития ишемического инсульта у инфицированных больных [56, 57].

N. Pothineni и соавт. [58] провели ретроспективный анализ большой когорты, включавшей 8251 больного с выявленными антителами к HCV (у 1434 из них также определялась вирусная РНК) и 14 799 человек, не инфицированных вирусом. При этом оказалось, что ишемическая болезнь сердца у анти-HCV-позитивных пациентов встречалась статистически значимо чаще, чем в группе серонегативных больных. В то же время в условиях виремии достоверно возрастал риск развития коронарной патологии даже по сравнению с таковым у пациентов, у которых определялись исключительно антитела к вирусу. Более того, авторы установили связь инфицирования HCV с развитием артериальной гипертонии (АГ), ожирения и СД, которые, как известно, являются факторами риска развития ССЗ. Следует отметить, что при этом у больных с хронической HCV-инфекцией отмечался более низкий уровень холестерина в крови, и эти данные согласуются с другими исследованиями, в которых отмечено снижение уровня не только общего холестерина, но и липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, а также более высокий уровень липопротеидов высокой плотности [59, 60]. Таким образом, влияние HCV-инфекции на развитие атеросклероза, вероятно, реализуется иными — не только через ИР и гиперлипидемию — механизмами.

Получены доказательства непосредственного присутствия вируса в атеросклеротической бляшке сонных артерий [61], а также в эндотелиальных клетках сосудов головного мозга [62], что позволяет предположить его повреждающее действие на сосудистую стенку, провоцирующее местную воспалительную реакцию, формирование и нестабильность атеросклеротической бляшки [63, 64]. Данная концепция согласуется с результатами исследования L. Adinolfi и соавт. [30], установивших связь вирусной нагрузки с выраженностью атеросклеротических изменений в сонных артериях.

Другим звеном патогенеза повреждения сосудов при хронической HCV-инфекции, по-видимому, является системное воздействие на стенку сосудов провоспалительных цитокинов, образующихся, как упоминалось ранее, у больных с хроническим вирусным гепатитом, а также развитие окислительного стресса [65, 66]. Важным аргументом в пользу такой концепции является связь между выраженностью атеросклероза сосудов и активностью маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок и СОЭ [63].

Повреждение миокарда при хронической HCV-инфекции подтверждено в недавно опубликованном метаанализе [67], основанном на оценке 22 публикаций, в котором показано, что риск смерти от ССЗ у инфицированных HCV пациентов оказался, достоверно выше, чем у неинфицированных, и даже более значимым, чем у больных СД и артериальной гипертонией.

Тем не менее влияние персистирующей виремии на возникновение ССЗ нуждается в дальнейшем изучении, поскольку имеются публикации с результатами, противоречащими указанной концепции [68, 69].

Большое значение имеют полученные в последние годы данные, свидетельствующие об уменьшении риска возникновения и выраженности ССЗ после эффективной ПВТ ХГС, что становится весомым аргументом в пользу неблагоприятной роли вируса при возникновении этих расстройств. Так, в недавно опубликованном крупном исследовании из Тайваня сравнили частоту развития внепеченочных осложнений хронической HCV-инфекции в зависимости от применения комбинации Peg-IFN и RBV [70]. Число больных, получавших лечение, составило 12 384, тогда как группа сравнения (пациенты без лечения) включала 24 768 пациентов. Убедительно доказано, что ПВТ позволила снизить общую смертность этих больных, а также частоту развития 5-й (терминальной) стадии хронической болезни почек, острого коронарного синдрома и ишемического инсульта. При этом следует отметить, что указанные результаты получены авторами без учета связи с элиминацией вируса. О благоприятных последствиях в отношении уменьшения риска развития ишемического инсульта после успешного лечения ХГС сообщалось и в ряде других публикаций [71, 72].

Связь виремии с состоянием перфузии миокарда в зависимости от эффективности лечения Peg-IFN и RBV убедительно продемонстрирована S. Maruyama и соавт. [73]. Так, по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с таллием-201, выполненной в динамике у пациентов с положительным ответом на ПВТ, отмечалось статистически значимое улучшение перфузии миокарда, тогда как у больных, не ответивших на терапию, подобный эффект не наблюдался. В группе с рецидивом виремии после кратковременного исчезновения вируса состояние перфузии улучшалась только на период отсутствия HCV. Механизм ухудшения перфузии миокарда при HCV-инфекции в настоящее время неизвестен. Авторы выдвигают две гипотезы такой связи: первая — нарушение функционирования калиевого насоса кардиомиоцитов в условиях персистирования вируса в организме, и вторая — непосредственное повреждение вирусом эндотелиальных клеток. Косвенным подтверждением этих версий является обнаружение белка core и участков РНК HCV в клетках миокарда [74].

Проявлением сочетанных нейроваскулярных и эндокринных нарушений служит эректильная дисфункция (ЭД), которая, по мнению ряда авторов, также может быть связана с хронической HCV-инфекцией [6]. По оценке C. Ferri и соавт. [75], ЭД у инфицированных пациентов наблюдалась статистически значимо чаще (39%), чем в группе контроля (14%). При этом оказалось, что уровень тестостерона в крови при хронической HCV-инфекции достоверно ниже именно в группе больных с ЭД.

Современная ПВТ хронической HCV-инфекции. С появлением в 2014 г. препаратов прямого противовирусного действия (ППВД) началась новая эпоха в терапии хронической HCV-инфекции, что позволило внедрить в клиническую практику так называемые безинтерфероновые схемы лечения [76].

Целью ПВТ является эрадикация вируса для предотвращения печеночных и внепеченочных проявлений и осложнений HCV-инфекции [77]. Критерием эффективности лечения служит достижение устойчивого вирусологического ответа, под которым подразумевают отсутствие вируса в крови через 12 нед (УВО-12) или 24 нед (УВО-24) после окончания терапии при условии применения высокочувствительных методов детекции с нижним порогом определения вируса ≤15 МЕ/мл [77, 78]. По мнению большинства экспертов, позитивные результаты лечения препаратами ППВД, достигнутые в этих конечных точках, совпадают в 99% случаев [79]и поэтому в отличие от терапии с применением интерферона эффективность новых препаратов принято оценивать по показателю УВО-12.

Как известно, в геноме HCV идентифицировано несколько структурных и неструктурных генов на единственной рамке считывания (core, E1, E2, NS2, NS3, NS4А, NS4 В, NS5А и NS5В). Кодируемые неструктурными генами белки, к числу которых относятся фермент протеаза (NS3/NS4А), белки NS5А и NS5 В (РНК-зависимая РНК-полимераза), играют решающую роль в процессе репликации вируса [80]. В частности, белок NS3 представляет собой сериновую протеазу, которая, образуя комплекс с белком NS4A (ко-фактор), осуществляет так называемый полипротеиновый процессинг, расщепляя посттрансляционный HCV-полипротеин на отдельные структурные и неструктурные белки. NS5A является основой репликативного комплекса NS5А—NS5B, в котором NS5B — РНК-зависимая РНК-полимераза отвечает за копирование новых нитей вирусной мРНК [81, 82].

Действие современных препаратов ППВД направлено на подавление важных этапов жизненного цикла HCV, препятствуя образованию новых вирусных частиц. В зависимости от характера мишеней выделяют несколько групп этих лекарственных средств (рис. 1).

Ингибиторы NS3/NS4A (ингибиторы протеазы). Название этих препаратов определяется наличием суффикса «-превир» (симепревир, асунапревир, паритапревир, гразопревир, нарлапревир). Их действие основано на блокировании ферментов, обеспечивающих начальный этап цикла репликации вируса, в результате чего нарушается расщепление собранного в процессе трансляции на рибосоме полипротеина до отдельных структурных и неструктурных белков.

Ингибиторы NS5A. Препараты данной группы, в названии которых используется суффикс «-асвир» (омбитасвир, даклатасвир, ледипасвир, велпатасвир, элбасвир), блокируют основной белок комплекса репликации NS5A, тем самым подавляя репликацию вирусной РНК и сборку вирусных частиц.

Ингибиторы NS5B (РНК-зависимой РНК-полимеразы).В названии используется суффикс «-бувир»; этот класс препаратов делится на нуклеозидные (софосбувир) и ненуклеозидные (дасабувир, беклабувир). Препараты ингибируют активность фермента РНК-зависимой РНК-полимеразы, обеспечивающего репликацию вирусной РНК.

Необходимо подчеркнуть, что препараты ППВД не применяются в виде монотерапии, поэтому современные схемы лечения представляют собой их комбинацию с учетом различных точек приложения. В некоторых клинических ситуациях действие препаратов ППВД может быть усилено добавлением RBV.

Фармакологическими компаниями предложены оп-ределенные устойчивые варианты таких комбинаций. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы следующие препараты: асунапревир (сунвепра), даклатасвир (даклинза); комбинация препаратов паритапревир, усиленный ритонавиром + омбитасвир + дасабувир (викейра-пак); софосбувир (совальди), симепревир (совриад), нарлапревир (арланса). В США и Европейском Союзе также зарегистрированы комбинации препаратов софосбувир + ледипасвир (harvony); гразопревир + элбасвир (zepatier).

Комбинация препаратов даклатасвир и асунапревир применяется только у пациентов с 1b генотипом HCV, викейра-пак (в сочетании с RBV или без него) назначается при 1-м (1a и 1b) генотипе вируса.

Софосбувир с даклатасвиром представляют собой универсальную (пангенотипичную) комбинацию, которая может применяться при всех генотипах HCV.

В отношении возможности применения препаратов интерферона в новых условиях единое мнение среди экспертов отсутствует. В то время как американские гепатологи считают использование этих препаратов уже неприемлемым, их европейские коллеги допускают назначение интерферона в сочетании с рибавирином и софосбувиром при всех генотипах HCV в режиме укороченного курса терапии продолжительностью 12 нед.

Преимущества и недостатки современных препаратов ППВД указаны на рис. 2. Внедрение их в клиническую практику позволило добиться достижения УВО в 90—100% случаев.

Учитывая преимущественно печеночный путь метаболизма всех зарегистрированных в настоящее время ПВП (за исключением софобувира), любой из них можно использовать при тяжелых нарушениях функции почек (хроническая болезнь почек 5-й стадии, включая лиц, получающих лечение гемодиализом). В соответствии с инструкцией по применению назначение софосбувира ограничено скоростью клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин [83].

Одним из важнейших преимуществ некоторых препаратов ППВД (софосбувир, даклатасвир и ледипасвир) является возможность их использования даже при ЦП класса В и С по шкале Child—Pugh [84].

Рекомендации EASL [77] и AASLD/IDSA [78] определяют приоритетность назначения современной ПВТ в зависимости от степени тяжести и наличия внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции. Лечение препаратами ППВД в первую очередь показано больным следующих категорий:

— с 3—4-й стадией печеночного фиброза (F3—F4), в особенности с декомпенсированным ЦП;

— с заболеваниями, в основе которых лежат процессы лимфопролиферации (криоглобулинемический васкулит — КГЕ-В и В-клеточная не-Ходжкинская лимфома — ВКНХЛ);

— с мембранопролиферативным гломерулонефритом — МПГН, особенно с клиническими проявлениями нефротического или нефритического синдромов;

— после трансплантации органов.

ПВТ препаратами ППВД у больных с внепеченочными проявлениями хронической HCV-инфекции («скромный опыт сегодняшнего дня»). В настоящее время в мире накоплено большое число наблюдений за больными с исключительно печеночными проявлениями хронической HCV-инфекции, получавшими лечение препаратами ППВД. В то же время опыт применения этих средств у больных с внепеченочными проявлениями пока невелик.

Наиболее заметным является исследование VASCUVALDIC [85], в котором у 24 пациентов с КГЕ-В, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией, проанализированы результаты современной ПВТ. У 80% больных определялся 2-й тип СКГ. Клиническая картина заболевания была представлена пурпурой и периферической невропатией у 2/3 пациентов; артралгией — чуть больше чем у 50%, гломерулонефритом (ГН) — у 1/5 и кожными язвами — у 12% больных. У 14 (58%) пациентов определялась 3—4-я стадия фиброза печени (F3—F4).

ПВТ была представлена комбинацией софосбувира в суточной дозе 400 мг с RBV (200—1400 мг/сут) и проводилась в течение 24 нед. Помимо этого 7 (29%) больных получали различные варианты иммуносупрессивной терапии (преднизолон, циклофосфамид) ± ритуксимаб и/или плазмаферез. УВО-12 констатирован у 74% пациентов. Ответ на терапию отсутствовал у 2 больных, еще у 4 произошел рецидив виремии. Следует отметить преобладание в исследуемой группе больных с 1-м генотипом вируса (50%), а также с 4-м и 5-м генотипами HCV (17%), для которых комбинация софосбувира с RBV не является оптимальной.

Полная клиническая ремиссия, под которой подразу-мевалось уменьшение выраженности всех клинических проявлений васкулита, наблюдалась у 86,9% пациентов. В меньшей степени улучшились показатели иммунологической активности болезни: криоглобулины исчезли лишь в 41,6% случаев. Авторы отмечают в целом относительную безопасность терапии, несмотря на то что хотя бы одно нежелательное явление определялось у 14 (58%) пациентов, а у 2 больных лечение прервано в связи с серьезными нежелательными явлениями.

В исследовании E. Sise и соавт. [86] 12 больных получали лечение с применением схем, содержащих софосбувир. Из них софосбувир с симепревиром в течение 12 нед получали 8 пациентов, софосбувир с рибавирином 12 нед — 2, софосбувир с RBV 24 нед — еще 2 больных. У всех наблюдавшихся пациентов был 2-й тип СКГ. У 8 (75%) больных определялся 1-й генотип вируса, ЦП — у 6 (50%). Вовлечение почек отмечалось в 58%, пурпура и артралгии — в 50%, невропатия — в 33% и синдром Рейно — в 17% случаев. У 5 из 7 пациентов с поражением почек выполнена пункционная биопсия и диагностирован МПГН с отложением криоглобулинов по данным электронной микроскопии. В 6 случаях ПВТ предшествовало назначение иммуносупрессивных препаратов в виде комбинации преднизолона, ритуксимаба, а также плазмафереза. УВО-12 достигнут у 10 (83%) из 12 больных. При этом исчезновение криоглобулинов (иммунологический ответ) наблюдалось у 44% пациентов. Во всех случаях с прослеженной динамикой протеинурии до и после противовирусного лечения наблюдалось ее снижение, но не нормализация показателей.

Особенно неблагоприятным оказался иммунологический ответ в канадской популяции [87]. Несмотря на то что из 17 больных с КГЕ-В у 15 (88%) в условиях применения безинтерфероновой ПВТ достигнут УВО-12, полное исчезновение криоглобулинов наблюдалось только в 4 (27%) случаях. При бессимптомной СКГ УВО-12 констатирован у 44 (92%) из 48 больных, а исчезновение криоглобулинов — только у 23 (54%) из 48.

В рамках программы раннего доступа нами оценена эффективность комбинации асунапревира и даклатасвира у 2 пациентов с тяжелым КГЕ-В, ассоциированным с хронической HCV-инфекцией (неопубликованные данные). В обоих случаях имелось поражение почек по типу ГН. У одной пациентки заболевание протекало особенно тяжело и проявлялось также поражением легких и нервной системы, что обусловило необходимость применения ритуксимаба. Применение ПВТ в комбинации с ритуксимабом и кортикостероидами привело к развитию УВО-12, а также к полному клиническому и иммунологическому ответу.

Персистирование КГЕ у значительного числа пациентов после успешного курса ПВТ свидетельствует о сохраняющейся продукции антител с активностью ревматоидного фактора, образующих криоглобулинемический комплекс даже в условиях прекращения стимуляции В-лимфоцитов вирусными частицами или вирусными белками, т. е. о прохождении некой точки невозврата в процессе лимфопролиферации. По мнению ряда авторов [41, 88], в этом случае лимфопролиферация теряет зависимость от антигена, превращаясь в антиген-независимую. Это определяет необходимость по-прежнему использовать комплексный подход к лечению больных с КГЕ-В даже в условиях применения современных ПВП (алгоритм лечения в зависимости от активности васкулита представлен на рис. 3).

Опубликованы первые результаты применения препаратов ППВД у больных с ассоциированными с HCV ВКНХЛ. В исследовании P. Carrier и соавт. [89] схемы, содержащие софосбувир, получали 5 пациентов. Софосбувир с даклатасвиром назначены 2 больным с диффузной В-крупноклеточной лимфомой после курса химиотерапии. Комбинацию софосбувира с симепревиром получал пациент с лимфомой маргинальной зоны после лечения ритуксимабом. Еще двум больным с лимфомой маргинальной зоны противовирусное лечение в одном случае софосбувиром с даклатасвиром, а в другом софосбувиром с симепревиром проведено в качестве терапии первого ряда. У всех больных достигнуты УВО и полная клиническая ремиссия основного заболевания. Сходные результаты получены у 2 бельгийских пациентов: у одного с лимфомой маргинальной зоны кожи УВО и полная клиническая ремиссия достигнуты в результате лечения софосбувиром и симепревиром, а у второго с диффузной В-крупнокле-точной лимфомой — после комбинированного курса ПВТ (софосбувир и даклатасвир) и ритуксимаба [90].

Возможности безинтерфероновых режимов ПВТ хронической HCV-инфекции в отношении коррекции ИР оценили в процессе I фазы клинических испытаний ингибитора NS3/NS4А (протеазы) — данопревира. Под наблюдением были 50 больных, из которых 40 в течение 14 дней получали различные дозы препарата, а 10 — плацебо. Удалось установить отчетливую корреляцию между уровнем вирусной нагрузки и ИР, рассчитанной на основании оценки уровня глюкозы и инсулина в плазме (HOMA-IR индекс) [91]. Полученные данные свидетельствуют о возможности восстановления чувствительности к инсулину при хронической HCV-инфекции в случае эффективности лечения препаратами ППВД. В отличие от случаев с применением интерферона, частота УВО у волонтеров, получавших данопревир, не зависела от наличия ИР на момент начала лечения. Аналогичные результаты получены при применении другого ингибитора протеазы — телапревира, назначавшегося в комбинации с интерфероном и рибавирином [92, 93].

Таким образом, наиболее четко этиологическая роль хронической HCV-инфекции прослеживается при СКГ и ВКНХЛ. Возникающие лимфопролиферативные и аутоиммунные расстройства являются следствием многофакторного и многоэтапного патогенетического процесса. Выявлена связь персистирования HCV с развитием МПГН и эндокринной патологии, в частности аутоиммунным тиреоидитом, ИР и СД-2. При этом следует отметить, что роль вируса в патогенезе эндокринных расстройств изучена недостаточно. В условиях инфицирования HCV метаболические нарушения наряду с влиянием ряда других факторов, в первую очередь воспаления, определяют риск развития ССЗ.

Применение современных препаратов ППВД открывает новые возможности лечения внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции, однако место и режимы этой терапии в алгоритме тактики лечения таких больных нуждаются в дальнейшем уточнении.

М.Л. Зубкин является лектором компаний «Бристол-Майерс Сквибб», «ЭббВи», «МСД Фармасьютикалс».