ВДП — верхние дыхательные пути

ЖВП — желчевыводящие пути

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИД — иммунодефицит

НСТ — нитросиний тетразолий

ОВИН — общий вариабельный иммунодефицит

ПИД — первичные иммунодефициты

IFN — интерферон

Привычным является представление о первичных иммунодефицитах (ПИД) как о патологии, свойственной детскому возрасту [1—4]. При этом распространенность таких заболеваний может быть разной в зависимости от пенетрантности мутантных генов — виновников ПИД и вида наследования: от 1:500 до 1:5 000 000 новорожденных [1—4]. В настоящее время появились данные о большей распространенности таких наследственных заболеваний [2, 3] и увеличивающемся числе случаев регистрации ПИД у взрослых пациентов [2,3, 5—8]. В частности, к ним относится общий вариабельный иммунодефицит (ОВИН, англ.— сommon variable immunodeficiency — CVID). Этот термин обозначает группу генетических, но не до конца дифференцированных ПИД, характеризующихся разнообразными иммунными нарушениями, среди которых преимущественными считают дефекты синтеза антител, обусловленные повреждениями регуляторных функций как Т-клеток, так и/или В-клеток [1, 2, 3—8]. Распространенность ОВИН составляет от 1:25 000 до 1:70 000, хотя приводятся и другие цифры (до 1:200 000) [1, 3—8]. В отечественной литературе в последние годы опубликован целый ряд работ, качественно и скрупулезно представляющих все клинические особенности этой патологии, ее патогенеза, лечения и прогноза. Несмотря на это, верификация диагноза зачастую запаздывает на месяцы и годы, что ухудшает качество жизни пациентов и прогноз, способствует развитию тяжелой хронической патологии, особенно дыхательной системы, и инвалидности у больных ввиду несвоевременности и неадекватности лечения.

Цель работы: анализ 7 случаев ОВИН, выявленных нами в последние 5 лет у взрослых пациентов.

В исследование включили 7 пациентов с ОВИН (2 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 44 до 57 лет (табл. 1). Амбулаторное обследование больных включало сбор анамнестических данных (первые симптомы заболевания и время их появления, динамика развития, предшествующая терапия и ее эффективность, обращение к специалистам и т. д.), а также оценку результатов общеклинических, лабораторных, инструментальных исследований и заключения врачей — специалистов разного профиля. Диагноз установлен амбулаторно на основании полученных сведений и в дальнейшем неоднократно подтвержден иммунологическими показателями. Субпопуляционный состав лимфоцитов определяли иммуноцитохимическим методом CD-типирования с использованием моноклональных антител («DAKO», США). Определяли относительное и абсолютное число Т-лимфоцитов CD3⁺, Т-хелперов CD4⁺, цитотоксических Т-лимфоцитов CD8⁺, В-лимфоцитов CD19⁺, естественные киллеры CD56⁺ в периферической крови. Для оценки гуморального иммунного ответа исследовали уровни иммуноглобулинов классов А, M, G (IgA, IgM, IgG) в сыворотке крови нефелометрическим методом на анализаторе белков Turbox plus («Orion Diagnostica», Финляндия). Для оценки функциональной активности нейтрофилов, обусловленной зависимыми от кислорода механизмами, использовали спонтанную и индуцированную зимозаном («Sigma», США) реакцию восстановления нитросинего тетразолия (НСТ). Фагоцитарную и киллерную активность нейтрофилов изучали с использованием референтного штамма Candida albicans. Киллинг оценивали числом убитых клеток гриба на 100 дрожжевых форм, выраженном в процентах. Продукцию интерферонов (IFN-γ и IFN-α) определяли с помощью коммерческих иммуноферментных тест-систем («Цитокин», Россия) в супернатантах клеток крови после 24-часовой индукции фитогемагглютинином («Sigma», США). Чувствительность метода при использовании тест-систем составляла 5—30 пг/мл. В качестве контрольных показателей использованы референтные значения, а также результаты иммунологического обследования 20 практически здоровых людей (медиана возраста 29 лет).

Как считают, первые клинические признаки ОВИН могут проявляться в любом возрасте, но диагностическое значение имеют 3 пика: в детском возрасте с началом развития симптомов в 2—7 лет и у взрослых — в 25—30 и 50—60 лет [1, 5—7]. Поэтому следует остановиться на этих временны́х интервалах и особенностях клинической симптоматики в анализируемых случаях (см. табл. 1). У всех больных ОВИН верифицирован в возрасте старше 40 лет. Однако у 6 человек начальные признаки заболевания в форме часто рецидивирующих инфекций дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявлены в более ранний период. Это, учитывая возраст, свидетельствует о возможных нарушениях иммунной системы [2, 5, 7]. Однако, по-видимому, у большинства больных прогрессирование клинических проявлений заболевания связано с началом возрастных изменений иммунной и эндокринной систем. Ухудшение состояния, возможно, способствовало частым визитам к врачам и как следствие явилось причиной дальнейшего обращения к иммунологу. Констатируя возраст верификации диагноза ОВИН, в каждом отдельном случае мы можем только предполагать время появления первых симптомов иммунодефицита (ИД). Поэтому, с нашей точки зрения, отнесение время начала проявлений ОВИН у пациента к тому или иному пику более важно для статистики и создания регистра больных ПИД. Гораздо важнее своевременно предположить наличие ИД у часто болеющего человека молодого возраста (до 40 лет) и провести первичный дифференциальный диагноз на основании клинико-анамнестических данных. В целом, как свидетельствуют данные табл. 1, клинические особенности пациентов совпадают с описаниями ОВИН в литературе [1—11]: типичны частые и различающиеся по тяжести и длительности течения инфекционно-воспалительные заболевания носоглотки, нередко осложняющиеся синуситами и отитами, а в этиологии этих нозологий преобладает бактериальная микробиота. Инфекции плохо поддаются традиционной антибиотикотерапии, что, как правило, обусловлено резистентностью бактерий или присоединением грибов. При этом не всегда учитывается, что выделенные возбудители не относятся к облигатным патогенам. В результате заболевания ВДП, синуситы и отиты приобретают хроническое течение. У 5 больных быстро развивались бронхиты, склонные к хроническому течению и образованию ателектазов. У 3 больных на момент верификации имелись часто рецидивирующие пневмонии, трудно поддающиеся лечению, вплоть до абсцессов, обусловливающих необходимость хирургического вмешательства (1 пациентка). У 1 пациента в течение длительного времени диагностировали различные виды хронической патологии ЖКТ, включая упорный лямблиоз, а также рецидивирующий фурункулез. У 7 больных выявлены в единичных случаях артрит, тромбоцитопеническая пурпура, чаще — дисбиозы кишечника с СРК, заболевания ЖВП. В литературе отмечаются также аутоиммунная гемолитическая анемия, мальабсорбция или колиты бактериальной этиологии. Все заболевания ЖКТ сочетаются с поражениями респираторного тракта [1, 3—5, 7—11]. Течение ОВИН характеризовалось во всех случаях отсутствием острого начала, постепенностью развития симптомов, но склонностью заболеваний к затяжному и хроническому течению, быстрым присоединением осложнений и неэффективностью традиционных методов лечения. Именно эти особенности течения заболевания свидетельствуют о наличии ИД [1, 2], который должен быть подтвержден результатами исследования иммунитета, что и сделано неоднократно у наших пациентов (табл. 2, 3). При этом должна быть исключена ВИЧ-инфекция.

Как известно, ОВИН характеризуется разнообразными иммунными нарушениями, которые, как считают, обусловлены генетическими причинами [1, 3—5, 7]. Генетические нарушения в большинстве случаев затрагивают рецессивные гены, детерминирующие формирование и функционирование В-лимфоцитов (ICOS, CD19+, CD81+, CD20+, BAFF-R, TACI), а также вариации генов репарации ДНК (MSH2, RAD50, RAD52, MLH1, NBS1, MSH5). Только в 15% случаев генетические нарушения считают доказанными, среди них мутации генов В-лимфоцитов (CD19+, TACI) и Т-лимфоцитов (ICOS), а оставшиеся 85% причин возникновения ОВИН считают возможными. В большей степени их связывают с генами, ответственными за функции дендритных клеток и Т-лимфоцитов. При этом более 70% диагностированных случаев ОВИН рассматривают как спорадические [1, 3, 4, 7]. В любом случае в разной степени снижены уровни иммуноглобулинов основных классов IgA, IgM, IgG.

Уже при первичном обследовании во всех анализируемых случаях у больных выявлена гипогаммаглобулинемия: IgG (0,20—3,58 при норме 7—15 г/л), IgM (0,03—0,14 при норме 0,4—2,6 г/л) и IgA (0,06—0,17 при норме 0,7—4 г/л). Результаты подтверждены неоднократно в процессе наблюдения и лечения и являются патогномоничным признаком ОВИН, а также исключают другой ПИД — селективный дефицит синтеза IgA. Однако и на этом этапе обследования приходится исключить возможность вторичного ИД. В нашей практике их причинами служили аспленический синдром, «синдром исчезающих иммуноглобулинов» у профессиональных спортсменов и при психогенной анорексии у молодых женщин [2], что выявлено клинико-анамнестически. У всех 7 обследованных пациентов содержание CD19⁺ В-клеток превышало 1%, в связи с чем они могут быть отнесены к типу В (В+) по классификация ESI (European Society for Immunodeficiencies). В соответствии с ней ОВИН разделен на 2 типа: тип, А (В–), когда число циркулирующих В-клеток составляет менее 1% (недифференцированный); тип В (В+), когда определяется более 1% циркулирующих В-лимфоцитов. Однако у 4 больных содержание В-лимфоцитов оказалось ниже нормы.

Признано, что у больных ОВИН имеются нарушения и в Т-клеточном звене иммунитета. У обследованных пациентов не выявлено существенных отклонений количества Т-клеток CD3⁺ (см. табл. 2), но в 6 случаях соотношение CD4⁺/CD8⁺ значительно ниже 1 за счет повышения относительного числа цитотоксических Т-лимфоцитов CD8⁺ и умеренного снижения Т-хелперов CD4⁺. Эти сдвиги также считаются одними из клинически значимых иммунологических признаков ОВИН [1, 3, 4, 7], что связывают с нарушением передачи сигнала через мембрану Т-хелперов CD4⁺ (дефекты генов СD40L, цитокинов, главного комплекса гистосовместимости) [1, 2]. Это согласуется с полученными нами данными о повышении спонтанной продукции IFN-γ у 2 обследованных больных и отсутствии выраженного снижения индуцированной продукции этого цитокина (см. табл. 3). Это указывает на потенциальное сохранение способности лимфоцитов к продукции IFN-γ, что также считается отличительным признаком ОВИН [1, 2—4, 7]. Получены весьма неоднородные результаты исследования функциональной активности нейтрофилов (см. табл. 2). Тем не менее у 71% обследованных больных установлено снижение киллерной активности нейтрофилов. По-видимому, дефицит антимикробной защиты в большей мере зависит от уменьшения синтеза антител. Снижение способности клеток крови к продукции IFN-α в ответ на стимуляцию (у 4 человек) свидетельствует о дефиците одного из механизмов противовирусной защиты [1, 2]. Это могло предрасполагать к рецидивирующим вирусным инфекциям с повреждением слизистых оболочек дыхательных путей, что способствует усилению патогенных свойств биоты и развитию осложнений в условиях дефицита синтеза антител.

В учреждениях практического здравоохранения часто отсутствует возможность иммунологического мониторинга. Однако исследование уровня иммуноглобулинов является вполне доступным методом для своевременной верификации диагноза ОВИН, хотя дополнительным критерием могут быть исследования уровней антител к прививочным материалам, если вакцинации были качественными [1, 3—5, 7, 8]. Более подробные иммунологические исследования, как показывают приведенные результаты, у конкретного больного могут мало отличаться от среднестатистических. Поэтому следует отметить еще раз, что прежде всего анамнестические и клинические особенности заболевания у часто болеющих и имеющих несколько очагов инфекционно-воспалительной патологии пациентов могут и должны стать основанием для обобщения всех симптомов и направления на консультацию к иммунологу с целью уточнения вида ИД. С этой точки зрения возрастает необходимость участия в диагностике клинического иммунолога в учреждениях практического здравоохранения.

Таким образом, общая вариабельная иммунологическая недостаточность нередко встречается у взрослых людей, несмотря на то что является первичным, генетически обусловленным нарушением функций иммунной системы. Верификация диагноза часто бывает поздней, поскольку отсутствуют своевременное обобщение и анализ ранних клинических признаков и причин частых заболеваний у людей молодого возраста. Клинические анализы крови также не дают конкретной клинически значимой информации. Однако частые эпизоды заболеваний дыхательных путей, протекающие длительно, с осложнениями, со слабым эффектом от традиционной терапии у достаточно молодых (до 30—40 лет) людей должны направить мысль врача на возможность ИД как причины подобного состояния. В любом случае наличие перечисленных особенностей в анамнезе жизни и болезни должны стать основанием для иммунологического исследования, в частности уровня иммуноглобулинов основных классов, и консультации клинического иммунолога. Своевременная верификация диагноза необходима для назначения адекватной терапии внутривенными иммуноглобулинами с целью предотвращения тяжелой хронической гнойно-воспалительной патологии легких и профилактики инвалидности у пациентов с ОВИН.

Конфликт интересов отсутствует.