ВКНХЛ - В-клеточная не-Ходжкинская лимфома

ГН - гломерулонефрит

ГЦК - гепатоцеллюлярная карцинома

КГЕ-В - криоглобулинемический васкулит

КГЕ - криоглобулинемия

МН - мембранозная нефропатия

МПГН - мембранопролиферативный гломерулонефрит

ПВТ - противовирусная терапия

РФ - ревматоидный фактор

СД - сахарный диабет

СКГ - смешанная криоглобулинемия

ХГС - хронический гепатит С

ЦП - цирроз печени

BAFF - фактор, активирующий В-клетки

HCV - вирус гепатита С

miR - микроРНК

Peg-IFN - пег-интерферон

RBV - рибавирин

Уже через год после открытия вируса гепатита С (HCV), в 1990 г. описаны первые случаи смешанной криоглобулинемии (СКГ) у инфицированных больных [1], а еще через 2 года продемонстрирована не только гепато-, но и лимфотропность этого вируса [2, 3]. Однако на протяжении многих лет внимание исследователей и клиницистов главным образом привлекала проблема хронического гепатита С (ХГС) в связи с высокой частотой развития и тяжестью таких его осложнений, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Тем не менее одновременно происходило накопление и осмысление новой информации, касающейся «внепеченочных» проявлений хронической HCV-инфекции.

В настоящее время помимо хронического гепатита определилась значительная группа заболеваний, развитие которых с большей или несколько меньшей достоверностью, но безусловно ассоциировано с инфицированием HСV. Среди них уже упомянутая СКГ, клиническим проявлением которой служат криоглобулинемический васкулит (КГЕ-В), В-клеточная не-Ходжкинская лимфома (ВКНХЛ), мембранопролиферативный гломерулонефрит - ГН (МПГН), заболевания щитовидной железы (тиреоидит и папиллярный рак), сахарный диабет (СД) 2-го типа и др. [4, 5].

По мнению группы итальянских авторов [4, 6], хроническая HCV-инфекция не только является этиологическим фактором инфекционно-воспалительного процесса, но и в ряде случаев способна провоцировать развитие перекрестных с ним состояний, таких как активация аутоиммунитета и онкогенез (так называемый overlap). На этом основании предложен новый термин «HCV-синдром», под которым понимают комплекс клинико-патологических расстройств, связанных с хронической HCV-инфекцией, развивающихся последовательно под влиянием различных факторов [7]. Характерной чертой при этом является постепенно прогрессирующее течение, первоначально от легких, часто изолированных признаков хронического гепатита к системной иммуноопосредованной патологии и реже к малигнизации.

В последние годы также показана связь хронической HCV-инфекции с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, в основе которых лежат метаболические расстройства, в первую очередь инсулинорезистентность и СД [8, 9]. Тем не менее большинство механизмов, определяющих возникновение внепеченочных осложнений хронической HCV-инфекции, до сих пор остаются в значительной мере неизвестными.

Внедрение в клиническую практику препаратов прямого противовирусного действия коренным образом изменило возможности терапии хронической HCV-инфекции, существенно повысив ее эффективность и безопасность. Более того оказалось, что новые препараты могут применяться при далекозашедших стадиях заболеваний печени и почек, не провоцируя обострение аутоиммунных процессов или реакцию отторжения трансплантатов солидных органов.

Целью настоящего обзора - характеристика внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции и оценка возможностей их коррекции в условиях современной противовирусной терапии (ПВТ).

Хроническая HCV-инфекция: лимфопролиферация и аутоиммунитет. КГЕ-В.Ярким примером сочетания воспалительного процесса, лимфопролиферативных и аутоиммунных расстройств является КГЕ-В - клиническая манифестация СКГ, наиболее часто встречающегося внепеченочного проявления хронической HCV-инфекции.

Криоглобулины - аномальные белки, подвергающиеся преципитации в условиях охлаждения; преципитат обладает способностью к растворению при последующем нагревании до уровня температуры тела. В норме количество этих белков в крови незначительно; их уровень не превышает 0,05 г/л.

В соответствии с классификацией J. Brout и соавт. [10], выделяют 3 типа криоглобулинемии - КГЕ (см. таблицу).

I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами (чаще IgMκ), появление которых связано главным образом со злокачественными В-клеточными пролиферативными заболеваниями, такими как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема и различные варианты ВКНХЛ. Однако относительно недавно установлено, что моноклональная гаммапатия неопределенного значения также может оказаться (с частотой до 44%) причиной возникновения КГЕ I типа [11]. Большинство случаев КГЕ составляют II и III типы, или так называемая СКГ.

II тип представлен моноклональным IgM с активностью ревматоидного фактора (РФ) и поликлональным IgG, а III тип - поликлональным IgM также с активностью РФ и поликлональным IgG. II тип является наиболее частым вариантом СКГ и почти всегда (в 80-90% случаев) связан с хронической HCV-инфекцией, реже - с хроническим гепатитом В и ВИЧ-инфекцией [12].

III тип чаще встречается при аутоиммунных заболеваниях, таких как системная красная волчанка или болезнь Шегрена, реже при лимфопролиферативных расстройствах, а также при хронической HCV-инфекции [12]. В тех немногих случаях, когда этиологический фактор остается не установленным, СКГ определяется как эссенциальная.

СКГ выявляется у 25-60% лиц, инфицированных HCV, тогда как клиническая симптоматика, а именно картина КГЕ-В развивается только в 5-15% случаев [5, 13, 14]. В то же время у больных с васкулитом почти всегда (более чем в 90% случаев) выявляются маркеры HCV [14].

Механизмы развития КГЕ-В до конца не установлены. Остается вопрос: играет ли репликация HCV в В-лимфоците ведущую роль в генерировании продукции криоглобулинов [4] или продолжительная стимуляция В-клеток вирусом становится фактором, запускающим лимфопролиферативные и аутоиммунные процессы, лежащие в основе развития васкулита?

В любом случае заболевание инициируется активацией В-лимфоцитов при участии многочисленных факторов (рис. 1) [15]. Во-первых, это происходит под влиянием цитокинов, в частности фактор, активирующий В-клетки (BAFF), который продуцируется антигенпредставляющими клетками после их контакта через toll-like рецепторы с вирусными частицами или вирусным белком «core». Во-вторых, возможна прямая стимуляция В-лимфоцита вирусом или вирусными белками (преимущественно белком оболочки Е₂), способными связываться с клеткой через такие молекулы, как CD81, гликозаминогликаны, scavenger-рецепторы, глобулярные домены C1q-R- и В-клеточные рецепторы [4, 14]. В результате развивается клональная экспансия В-лимфоцитов, среди которых преобладают клетки VH1−69 с ограниченной способностью к продукции тяжелых цепей иммуноглобулинов. При этом В-лимфоциты программируются на синтез IgM c активностью ревматоидного фактора (РФ), которые в свою очередь образуют комплекс с IgG и вирусной частицей или «core»-белком вируса. Такие мультимолекулярные иммунные комплексы, обладающие способностью к криопреципитации, через C1q активируют систему комплемента по классическому пути и через соответствующие рецепторы прикрепляются к поверхности эндотелиальной клетки [16]. В результате стимулируется хемотаксис нейтрофилов и другие иммунокомпетентные клетки, активация которых становится решающим фактором развития лейкоцитокластического васкулита с поражением преимущественно артерий мелкого и реже среднего калибра. Важную роль в патогенезе КГЕ-В играет также активация кининового пути коагуляционного каскада, стимулированная через С1q-R [14].

Спектр вовлеченности сосудов при КГЕ-В достаточно широк: наиболее часто заинтересованными оказываются сосуды кожи, почек, периферической нервной системы; реже органов желудочно-кишечного тракта, легких и сердца. В коже может наблюдаться картина некротизирующего васкулита, фибриноидного некроза, облитерирующего эндартериита с тромботической окклюзией просвета сосуда.

Развитие периферической полиневропатии определяется васкулитом мелких артерий нередко с периваскулярными инфильтратами. Реже развивается некротизирующий васкулит с трансмуральными фибриноидными некрозами сосудистых стенок и окклюзивной микроангиопатией эпиневральных артерий с богатой полиморфно-нуклеарной инфильтрацией [17].

Поражение почек связано с субэндотелиальным и мезангиальным отложением криоглобулинов в клубочке. Ультраструктурно они представляют собой крупномолекулярные депозиты в виде нитевидных структур или микротрубочек, напоминая картину отпечатков пальцев [18]. Нефротропность криоглобулинов может частично объясняться высоким сродством моноклональных IgM-κ с активностью РФ к фибронектину мезангиального матрикса [19]. Светооптически поражение почек при КГЕ-В определяется как мембранопролиферативная модель ГН (I тип) и проявляется интерпозицией мезангиального матрикса и проникновением моноцитов между эндотелием и базальной мембраной капилляров почечного клубочка, что приводит к образованию ее двухконтурности. Просвет капилляров могут заполнять эозинофильные аморфные массы, а в тяжелых случаях развивается фибриноидный некроз стенок с проникновением макромолекул криоглобулинов в пространство капсулы клубочка с последующим формированием полулуний. При иммунофлюоресценции обнаруживается свечение IgM, IgG, C3 и менее выражено C1q гранулярного характера вдоль базальных мембран капилляров почечного клубочка. При этом вирусные белки могут определяться при иммунохимическом исследовании в виде депозитов вдоль стенок капилляров на эндотелиальных клетках, в субэндотелиальном пространстве, а также в области мезангия и сосудов тубулоинтерстициальной ткани [14, 16].

Клинические проявления КГЕ-В колеблются от легких симптомов в виде слабости, кожных высыпаний и артралгий (триада Мельтцера [20]) до тяжелых, угрожающих жизни состояний [21].

Наиболее частым клиническим симптомом, наблюдающимся у 70-98% больных, является пальпируемая пурпура, обычно локализующаяся на голенях и стопах [15]. Кожные высыпания имеют рецидивирующий характер; появляются преимущественно в холодное время года или после длительного пребывания в вертикальном положении, оставляя после себя отчетливую пигментацию.

Синдром Рейно встречается почти у 30% больных; у 10-20% развивается сетчатое ливедо или язвенно-некротические поражения в области лодыжек, редко - гангрена пальцев ног (у 6%) [4, 15, 22].

Артралгии возникают у 35-91% больных. Поражение суставов чаще двустороннее, симметричное и проявляется неэрозивными недеформирующими артритами с наиболее частым вовлечением суставов кистей и коленей, реже локтей и голеностопов [4, 22, 23].

Заинтересованность периферической нервной системы по типу сенсорной аксонопатии или мультиплексных мононевритов встречается у 11-80% больных [15, 22, 23]. Наиболее часто упоминается сенсорная или сенсорно-моторная невропатии, проявляющиеся болью, асимметричной парестезией, которая впоследствии становится симметричной. Двигательные нарушения непостоянные, возникают преимущественно в нижних конечностях через несколько месяцев, а то и лет после появления нарушений чувствительности. Вовлечение центральной нервной системы встречается менее чем у 10% больных и может проявиться инсультом, эпилепсией или когнитивными нарушениями [22].

Поражение почек при КГЕ-В наблюдается почти у 1/3 больных, дебютирует обычно в возрасте от 50 до 60 лет и, как правило, манифестирует картиной нефритического синдрома с протеинурией различной степени выраженности, микрогематурией и артериальной гипертонией [4, 22, 24, 25]. У 20% больных возможно развитие нефротического синдрома [26]. Клиническое течение криоглобулинемического ГН отличается значительным разнообразием - от относительно доброкачественного до быстропрогрессирующего с развитием почечной недостаточности [27, 28].

Наиболее тяжелая форма КГЕ-В, связанная с диффузным поражением сосудов, определяется как жизнеугрожающий вариант заболевания и проявляется поражением желудочно-кишечного тракта, с развитием кровотечений в связи с васкулитом мезентериальных сосудов, легких - по типу геморрагического альвеолита и интерстициального легочного фиброза, сердца - в виде коронарного васкулита, осложняющегося инфарктом миокарда, перикардитом, дилатационной кардиомиопатией и сердечной недостаточностью [14, 22].

Спектр клинико-патологических состояний, развивающихся в результате активации аутоиммунных процессов в условиях В-клеточной экспансии под влиянием HCV, может быть также представлен «сухим» синдромом (синдром Шегрена), аутоиммунным гепатитом и полиартритом, патогенез которых связан с продукцией аутоантител - антинуклеарных, антимитохондриальных и к гладкой мускулатуре [4, 29].

Для КГЕ-В характерны высокий уровень криоглобулинов и криокрита обычно более 5% (представляет собой процентное отношение количества преципитата, индуцированного холодом, к общему объему плазмы), а также высокий уровень РФ и значительная депрессия компонента С4 комплемента [14, 22, 30]. В то же время, по мнению C. Ferri и соавт. [29, 31], уровень криокрита не коррелирует с тяжестью клинического течения васкулита.

Прогноз КГЕ-В, ассоциированного с хронической HCV-инфекцией, достаточно серьезен; 5- и 10-летняя выживаемость пациентов составляют соответственно 75 и 63% [22, 32].

Эффективность ПВТ лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией, является важным аргументом в пользу этиологической роли вируса. Несмотря на это частота элиминации вируса в условиях лечения пег-интерфероном (Peg-IFN) и рибавирином (RBV) оказалась достоверно более низкой как при манифестных, так и скрытых формах СКГ по сравнению с неосложненной хронической HCV-инфекцией; у большинства больных с КГЕ-В достижение авиремии связано с клинической ремиссией заболевания [33]. Однако в более ранних исследованиях убедительно показано, что использование только ПВТ менее эффективно как в отношении частоты развития, так и стойкости полной клинической ремиссии васкулита по сравнению с ее применением в комбинации с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимабом). В частности, F. Dommacco и соавт. [34], установили, что результаты лечения (полный клинический ответ и частота сохранения ремиссии в течение 24 мес после окончания терапии) достоверно лучше и составили соответственно 54,4 и 83,3% при использовании комбинации Peg-IFN, RBV и ритуксимаба против 33,3 и 40% в условиях применения только противовирусных препаратов. Преимущества такого подхода подтверждены в публикациях отечественных авторов [35, 36] и нашли отражение в Российских национальных клинических рекомендациях по лечению ГН [27]. Более того, D. Saadoun и соавт. [37], показали, что включение в схему лечения ритуксимаба позволило добиться снижения активности такого наиболее трудно поддающегося терапии компонента КГЕ-В, как ГН. У больных, получающих трехкомпонентную терапию, статистически значимо чаще отмечалось улучшение функции почек, проявившееся снижением концентрации креатинина в крови и увеличением скорости клубочковой фильтрации, а также уменьшалась выраженность протеинурии и гематурии. По нашему мнению, еще одним важным результатом этого исследования оказался вывод о статистически значимом снижении доли VH1- 69 B-клеточных клонов в условиях применения комбинации ПВТ и ритуксимаба. Использование монотерапии ритуксимабом по сравнению с трехкомпонентной схемой лечения КГЕ-В оказалось менее эффективным, что, однако, не нашло статистического подтверждения, возможно, в связи с малочисленностью исследуемых групп пациентов [38].

Интересен новый опыт применения низких доз ритуксимаба у больных с КГЕ-В и неэффективной в прошлом ПВТ интерфероном и рибавирином [39]. Двукратное введение ритуксимаба по 250 мг/м² с интервалом в неделю не уступало по эффективности традиционной схеме назначения препарата.

Комплексный подход к терапии КГЕ-В включает также использование иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды и цитостатики) и/или плазмообмена (рис. 2). Применение иммуносупрессии и удаление криоглобулиновых комплексов представляется особенно важным на ранних этапах лечения при агрессивном течении васкулита в связи отсроченным эффектом моноклональных антител.

ВКНХЛ. СКГ II типа, ассоциированную с хронической HCV-инфекцией, можно рассматривать как относительно благоприятную форму лимфопролиферативного заболевания, связанного с формированием печеночных лимфоидных агрегатов. В то же время имеются доказательства связи хронической HCV-инфекции с развитием более злокачественного варианта лимфопролиферативного процесса - ВКНХЛ [6, 40]. Развитие BКНХЛ у больных, имевших СКГ происходит в 35 раз чаще, чем у пациентов, у которых криоглобулины не определялись [41]. Это свидетельствует о возможности нарастания злокачественности процесса лимфопролиферации у HCV-инфицированных больных. Частота развития ВКНХЛ на фоне СКГ колеблется от 5 до 13%, тогда как в ее отсутствие наблюдается в меньшем диапазоне - от 0,2 до 6,2% [42, 43].

Подтверждением связи хронической HCV-инфекции с развитием ВКНХЛ служат данные, свидетельствующие о более редком ее возникновении у больных, достигших элиминации вируса в результате ПВТ. В частности, в ретроспективном исследовании из Японии частота развития ВКНХЛ у пациентов без лечения и при неэффективном лечении ХГС составила 0,4% через 5 лет, 1,5% через 10 лет и 2,6% через 15 лет, тогда как среди успешно пролеченных пациентов случаи развития лимфомы практически отсутствовали [44].

Для реализации системных внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции, по мнению C. Ferri и соавт. [4], необходимо наличие ряда предрасполагающих факторов, таких как генетические/эпигенетические, географические и особенности окружающей среды.

Показано, что развитие СКГ как в сочетании с BКНХЛ, так и без лимфомы ассоциировано с аллелями DR5и DQ3 HLA II класса, а BКНХЛ без КГЕ - с аллелями DR1 и DQ1 [45].

Среди эпигенетических факторов в последнее время большое значение придается роли микроРНК (miR) в патогенезе ряда заболеваний. Удалось установить, что уровень экспрессии miR-16, miR-21 и miR-155 в мононуклеарах периферической крови оказался статистически значимо более высоким при BКНХЛ, связанной с хронической HCV-инфекцией по сравнению с выраженностью экспрессии этих же miR в группе здоровых лиц, а также среди пациентов, инфицированных HCV без системных проявлений, или больных с СКГ, ассоциированной с HCV, но без лимфомы [46]. Напротив, те же авторы обнаружили, что уровень экспрессии miR26b у инфицированных HCV больных с СКГ и BКНХЛ оказался достоверно ниже, чем у здоровых лиц и больных с неосложненной HCV-инфекцией. При этом в случае эффективного ПВТ экспрессия miR26b в мононуклеарах периферической крови у пациентов с СКГ достигала значений, сопоставимых с показателями здоровых лиц или инфицированных HCV больных без системных проявлений.

В отношении влияния географического фактора и факторов окружающей среды удалось установить, что, например, аутоиммунный гепатит, ассоциированный с хронической HCV-ин-фекцией, развивался статистически значимо чаще в такой южной стране, как Италия, по сравнению с Великобританией, также как BКНХЛ у инфицированных HCV больных встречалась в Италии и в Египте чаще, чем в северных странах Европы (Дания, Швеция) или в США [47-51].

Патогенез ВКНХЛ, как и СКГ, тесно связан с лимфотропностью HCV, поскольку в условиях клональной В-клеточной экспансии формируются предпосылки для генетических аберраций, в частности транслокации t (14;18) и последующей активации протоонкогена Всl-2 [4, 52]. Известно, что белок Bcl-2, являясь ингибитором апоптоза, может увеличивать продолжительность жизни В-лимфоцитов и соответственно повышать возможность возникновения новых генетических аберраций с активацией молекул Всl-6, c-myc и р53, ответственных за развитие ВКНХЛ у предрасположенных индивидуумов [4, 53, 54]. Относительно недавно в качестве фактора, стимулирующего развитие лимфомы при HCV-инфекции, стали также рассматривать BAFF (или BLyS) [4, 43, 50].

Варианты гистотипов ВКНХЛ, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией, включают лимфому маргинальной зоны (экстранодальную, нодальную и селезенки), диффузную В-крупноклеточную и реже лимфоплазмоцитарную лимфому [4, 14, 40]. Существует предположение, что патогенез прогностически более благоприятных ВКНХЛ, а именно лимфомы маргинальной зоны и лимфоплазмоцитарной лимфомы, в большей степени связан с антигенной стимуляцией В-лимфо-цитов вирусными белками, тогда как развитие агрессивной диффузной В-крупноклеточной лимфомы инициируется непосредственным, прямым инфицированием В-клетки [5, 55, 56].

ПВТ с использованием интерферона оказалась эффективной при ВКНХЛ, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией. Эрадикация HCV связана с благоприятным эффектом в виде регрессии проявлений и даже ремиссии высокодифференцированных лимфом [57, 58]. Расширился опыт применения противовирусных препаратов при такого рода лимфомах, в том числе в качестве терапии первого ряда.

В итальянском многоцентровом исследовании с участием100 инфицированных HCV больных с индолентными ВКНХЛ (лимфомы маргинальной зоны, лимфомы лимфоидной ткани слизистой оболочки - MALT-лимфомы), получавших лечение Peg-IFN и RBV, у 80 удалось добиться авиремии. При этом у 44 из них развилась полная, а у 33 - частичная ремиссии онкогематологического заболевания [59]. В группе из 14 пациентов с лимфомой маргинальной зоны, наблюдавшихся J. Michot и соавт. [60], после курса ПВТ в качестве терапии первого ряда у 11 констатировано исчезновение вируса. Из них у 8 достигнута полная клиническая ремиссия лимфомы, а у 3 - частичная. В случаях с более злокачественными низкодифференцированными ВКНХЛ применение ПВТ после эффективной химиотерапии также целесообразно, так как снижает риск рецидива заболевания [61].

HCV-инфекция и заболевания почек, не связанные с КГЕ. В мировой литературе преобладает точка зрения о важной роли HCV как этиологического фактора в развитии патологии почек. В частности, метаанализ F. Fabrizi и соавт. [62], основанный на изучении 6 публикаций, включавших 107 350 больных, подтвердил существование высокодостоверной связи между HCV-позитивным серологическим статусом и появлением протеинурии. Одновременно на основании оценки 23 публикаций, включавших наблюдения почти за 3 млн пациентов, установлена связь между выявлением анти-HCV и хронической болезнью почек.

Представляют интерес результаты небольшого исследования B. McGuire и соавт. [63] по изучению материалов почечных биоптатов 30 больных, полученных во время трансплантации печени, которую выполняли по поводу ЦП в исходе ХГС. У 25 пациентов обнаружены признаки иммунокомплексного ГН; при этом у 10 из них полностью отсутствовали клинико-лабораторные признаки патологии почек.

В связи с этим представляются важными предложенные рекомендации о необходимости скринингового обследования всех позитивных по HCV пациентов для выявления заболевания почек [63-65] как и необходимости исследования маркеров HCV у больных с диагностированными нефропатиями [66].

В литературе имеется ограниченное число сообщений о возможной этиологической роли HCV в развитии тубулоинтерстициального повреждения почек [67], однако продолжительная виремия в большинстве случаев оказалась связана с гломерулярной патологией [64]. Наиболее частым и фактически единственно доказанным вариантом гломерулопатии, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией, является МПГН. В исследовании, выполненном на большой группе ветеранов американской армии, установлена высокодостоверная связь между позитивным по HCV серостатусом и развитием МПГН, в отличие от мембранозной нефропатии (МН) [68]. В условиях персистирующей HCV-инфекции МПГН развивается преимущественно в рамках КГЕ-В [69, 70], однако до 1/3 случаев заболевания диагностируется у больных с хронической HCV-инфекцией без сопутствующей СКГ [4].

Патогенез МПГН не-криоглобулинемической природы характеризуется субэндотелиальным отложением иммунных комплексов, включающих в качестве антигена вирусные белки (но не РНК HCV) c последующей активацией системы комплемента по классическому пути [71, 72]. Морфологическая картина характеризуется классической моделью МПГН I типа с мезангиальной экспансией и удвоением базальных мембран капилляров почечного клубочка. В отличие от МПГН на фоне КГЕ-В с характерным для него субэндотелиальным отложением содержащих IgM иммунных депозитов при не-криоглобулинемическом генезе этого типа ГН в составе иммунных комплексов преобладают IgG₁ и IgG₃. В случаях тяжелого поражения печени иммунные депозиты могут быть также представлены IgA [17].

В отсутствие статистически подтвержденной связи хронической HCV-инфекции с иными, чем МПГН, типами гломерулярного повреждения, имеются свидетельства обнаружения различных вариантов заболеваний почечного клубочка у инфицированных HCV больных [27]. При анализе результатов 188 аутопсий больных с ХГС почти у 18% их них выявили МПГН, у 2,7% - МН, а у 23,4% - экспансию мезангиального матрикса без признаков мезангиальной пролиферации [73]. IgA-нефропатию при хронической HCV-инфекции наблюдали и другие авторы [74, 75].

МН у больных с хронической HСV-инфекцией диагностирована не только в нативных, но и в трансплантированных почках [76]. При этом клиническая картина заболевания мало чем отличалась от идиопатической МН. В одном из китайских исследований выявлены случаи не только МН, но и болезни минимальных изменений, вероятно, ассоциированной с HCV-инфекцией [77].

Имеются указания на возможность развития фокального сегментарного гломерулосклероза у больных, инфицированных HCV [78]. По мнению А. Gupta [17], фокальный сегментарный гломерулосклероз по аналогии с подобной патологией, наблюдаемой при ВИЧ-инфекции, может возникать в результате прямого повреждающего воздействия вируса на подоциты.

В литературе описаны 6 случаев фибриллярного ГН и иммунотактоидной гломерулопатии, диагностированные у больных с HCV-инфекцией [79].

Эффективность ПВТ при заболеваниях почечного клубочка не-криоглобулинемической природы, ассоциированных с хронической HCV-инфекцией, оценили в достаточно большом количестве публикаций, включавших, однако, лишь единичные наблюдения. В крупном обзоре F. Fabrizi и соавт. [80]суммированы данные по лечению МПГН и других гломерулярных болезней. В 19 печатных работах анализировались результаты монотерапии интерфероном или комбинации интерферона с рибавирином у 22 больных. У всех пациентов отмечалось снижение, а у 4 - исчезновение протеинурии.

Еще в 11 публикациях представлены сведения об эффективности монотерапии интерфероном или комбинированного лечения интерфероном/Peg-IFN с рибавирином у 18 пациентов с иными (не МПГН) вариантами заболеваний почечного клубочка. Среди них мезангиальный ГН и IgA-нефропатия у 5 больных, МН - у 8, фокальный сегментарный гломерулосклероз - у 5 пациентов. Снижение уровня протеинурии достигнуто у 14 из 18 больных. Это произошло у всех больных с мезангиальным ГН/IgA-нефропатией и фокальным сегментарным гломерулосклерозом, и только у 50% больных с МН.

Таким образом, в настоящее время установлена этиологическая роль хронической HCV-инфекции в развитии СКГ/КГЕ-В, а также некоторых вариантов В ВКНХЛ и МПГН. Возникающие лимфопролиферативные и аутоиммунные расстройства являются следствием многофакторного и многоэтапного патогенетического процесса.

Во второй части обзора будут рассмотрены вопросы, связанные с патологией эндокринной и сердечно-сосудистой системы, ассоциированной с хронической HCV-инфекцией, а также представлена информация о возможностях современной терапии препаратами прямого противовирусного действия, в том числе при внепеченочных проявлениях этой инфекции.

М.Л. Зубкин является лектором компаний «Бристол-Майерс Сквибб», «ЭббВи», «МСД Фармасьютикалс».

Статья написана при поддержке компании «Бристол-МайерсСквибб»

Конфликт интересов отсутствует.