АНФ — антинуклеарный фактор

БМ — болезнь Микулича

БШ — болезнь Шегрена

ИГХИ — иммуногистохимическое исследование

ЛУ — лимфатические узлы

ОНП — околоносовые пазухи

ОУСЖ — околоушные слюнные железы

ПК — плазматические клетки

ПНЧСЖ — поднижнечелюстные слюнные железы

ПТГ — псевдотумор глазниц

РФ — ревматоидный фактор

СЖ — слюнные железы

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — С-реактивный белок

СС — склерозирующий сиалоаденит

СШ — синдром Шегрена

IgG4 — иммуноглобулин 4-го подкласса

IgG4-CЗ — системное заболевание, связанное с IgG4

IgG4-З — заболевание, связанное с IgG4

IgG4-С — сиалоаденит, связанный с IgG4

MALT — лимфоидная ткань слизистых оболочек

В 1888 г. J. Mikulicz [1] впервые доложил и затем после длительного наблюдения подробно описал больного со значительным увеличением слезных и всех групп слюнных желез — СЖ (околоушных — ОУСЖ, поднижнечелюстных — ПНЧСЖ, небных) без признаков снижения их функции. Несмотря на наличие массивной лимфоплазмоцитарной инфильтрации в удаленных тканях СЖ при гистологических исследованиях, автор предоставил морфологические отличия в данном случае от ранее известных поражений СЖ, встречающихся при туберкулезе, саркоидозе и лимфомах. На основании сходства гистологических проявлений в СЖ и слезных железах при болезни Микулича (БМ) и болезни Шегрена (БШ) W. Morgan и B. Castleman в 1953 г. [2] предложили рассматривать БМ как вариант Б.Ш. До конца XX столетия в зарубежной литературе БМ рассматривали как вариант БШ, несмотря на то что в отечественной литературе мы подробно останавливались на клинических, рентгенологических, гистологических и лабораторных различиях между этими заболеваниями и считали, что БМ является самостоятельным заболеванием неизвестной этиологии [3, 4]. В 1896 г. H. Kuttner [5] описал опухолеподобное поражение ПНЧСЖ с гистологическими признаками выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрации и фиброза в ткани СЖ. В дальнейшем на массивное одно- или двустороннее увеличение ПНЧСЖ ссылались в литературе, как на опухоль Кюттнера, несмотря на различия в гистологических изменениях в удаленных СЖ, по сравнению с описанными изменениями в первом случае. В последнее десятилетие благодаря работам M. Yamamoto и соавт. [6], S. Kitagava и соавт. [7] установлено, что больные с БМ и опухолью Кюттнера имеют высокие концентрации подкласса IgG4 в сыворотке и высокий уровень плазматических клеток (ПК), секретирующих IgG4, в биоптатах СЖ/слезных желез. Сходные гистологические изменения обнаружили при аутоиммунном панкреатите [8], склерозирующем холангите [9], тубулоинтерстициальном нефрите [10], тиреоидите Риделя [11], опухоли и псевдотуморе глазниц (ПТГ) [12]. Эти заболевания в настоящее время объединены в так называемую группу заболеваний, связанных с IgG4 (IgG4-З) [13—16]. При наличии 2 пораженных органов и более диагностируется системное заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-СЗ). Это понятие используется для обозначения группы болезней, имеющих 2 сходных признака. Первый — серологический: повышение концентрации IgG4 в сыворотке крови. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из ПК, секретирующих IgG4, эозинофилов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [13—16]. Последние два признака могут варьировать в зависимости от пораженных органов. Облитерирующий флебит всегда имеется в поджелудочной железе при аутоиммунном панкреатите и в ПНЧСЖ при склерозирующем сиалоадените (СС), но наблюдается реже в слезных железах. Два общих клинических проявления отмечаются при IgG4-СЗ с поражением глазниц и СЖ: опухолеподобные изменения и аллергические заболевания, протекающие с умеренной эозинофилией [15]. Болезни, которые описывались ранее как эозинофильный ангиоцентрический фиброз и БМ, нередко дебютируют с поражения верхних отделов респираторного тракта (сухой кашель, одышка), носовой полости (затруднение дыхания или отсутствие носового дыхания), области глазниц и СЖ (ПТГ, параорбитальный отек, увеличение СЖ и слезных желез). Более 1/3 больных с IgG4-СЗ с поражением глазниц и СЖ имеют поражение носа и околоносовых пазух (ОНП) в сочетании с различными аллергическими заболеваниями (хронический ринит, синусит, бронхиальная астма, атопический дерматит) [17—19]. В ревматологической, стоматологической, офтальмологической и онкогематологической практике нередко встречаются заболевания, дебютирующие с поражения больших СЖ, области глазниц, носа и ОНП [20—23]. Таким образом, существует несколько ревматических (БШ и синдром Шегрена, IgG4-З области глазниц и СЖ, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами васкулиты и т. д.) и онкогематологических заболеваний (В-клеточные лимфомы СЖ и области глазниц, AL-амилоидоз с поражением глазниц и СЖ, лимфома из натуральных клеток-киллеров назального типа и т. д.), проявляющиеся сходным поражением больших СЖ, слезных желез и области глазниц, носа и ОНП, различающихся по тяжести клинических проявлений и прогнозу [19]. Неоправданные хирургические вмешательства с удалением больших СЖ и слезных желез и проведение курсов полихимио- и лучевой терапии при IgG4-CЗ [17, 18], отсутствие ранней диагностики, а следовательно, неэффективность противоревматической терапии при онкогематологических заболеваниях нередко приводят к быстрым летальным исходам [19]. Такие пациенты часто обращаются к врачам различных специальностей: стоматологам, онкогематологам, ревматологам, офтальмологам и отоларингологам — до постановки окончательного диагноза. Настоящее исследование, первое в отечественной и зарубежной литературе, посвящено накопленному опыту по проведению дифференциальной диагностики сиалоаденитов, связанных с IgG4 (IgG4-С), в лаборатории интенсивных методов терапии ревматических заболеваний НИИ ревматологии РАМН им. В.А. Насоновой проведено совместно с несколькими научными центрами России. Мы надеемся, что эта работа восполнит пробел в отечественной литературе по изучению клинико-лабораторных проявлений IgG4-С и будет способствовать проведению совместных исследований различных специалистов, работающих в медицине для разработки ранней диагностики и современных методов терапии этой патологии.

В период с 2004 по 2013 г. из 289 больных, поступивших в лабораторию интенсивных методов терапии ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой» на обследование со значительным увеличением ОУСЖ, ПНЧСЖ, небных и малых СЖ нижней губы с различными предполагаемыми диагнозами, у 32 (11%) диагностирован IgG4-С (табл. 1). У 8 пациентов до 2009 г. IgG4 в сыворотке крови не определялся, но они также рассматриваются в данной работе на основании классических клинико-лабораторных проявлений БМ и обязательного наличия >40% ПК, секретирующих IgG4, при иммуноморфологическом исследовании блоков удаленных тканей лимфатических узлов (ЛУ), глазниц, ПНЧСЖ и ОУСЖ. Только у 3 (9%) больных имелось изолированное склерозирование ПНЧСЖ (IgG4-З), тогда как у 29 (91%) — поражение нескольких органов в рамках IgG4-СЗ. Другие 29 пациентов с IgG4-З, без поражения СЖ (область глазниц — у 14, органы забрюшинного пространства — у 11, носоглотки — у 1, ЛУ — у 3) исключены из анализа. Обязательным условием включения больных в данное исследование служило морфологическое, иммуноморфологическое, рентгенорадиологическое и лабораторное подтверждение нозологического диагноза согласно международным критериям диагностики IgG4-З [14]. Всем больным проводили полное стоматологическое и офтальмологическое обследование. Лабораторное обследование включало клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с электрофорезом белков сыворотки, иммунологические методы исследования с определением уровней ревматоидного фактора (РФ), определение СРБ высокочувствительным методом, исследование IgG, IgA, IgM и IgG4 выполняли нефелометрическим методом на аппарате BNProSPEC. Повышение уровня IgG4 >2,0 г/л считали диагностическим при определении. Исследование уровней фракций С3/С4 комплемента, антинуклеарных антител, антител Ro/La, антинейтрофильных цитоплазматических антител (АNCA) выполняли методом ELISA («Orgentec», Германия). Пациентам с подозрением на развитие лимфом проводили иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи, на свежем материале биоптатов определение В-клеточной клональности по реаранжировке генов тяжелой цепи Ig и T-клеточной клональности по реаранжировке генов TCR Т-клеточного рецептора в лабораториях гуморального иммунитета и молекулярной биохимии ФГБНУ ГНЦ М.З. Морфологическое исследование биоптатов проводили 2 независимых морфолога в лабораториях морфологии ФГБНУ «НИИР им. В.А. Насоновой», ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» или ФГБНУ ГНЦ М.З. Иммуноморфологическое исследование осуществляли только в последних 2 учреждениях. Для диагностики IgG4-СЗ использовали панель антисывороток к CD20, CD138, κ, λ, IgG, IgG4 (клон HP 6025, Zymed). Морфологическое/иммуноморфологическое и молекулярное исследование биоптатов, ранее удаленных в других учреждениях слезных желез — 5 (15,6%), ПНЧСЖ — 8 (25%), ОУСЖ — 2 (6,3%) проведено по блокам. Исследование по свежему материалу глазниц — 18 (56,3%), ПНЧСЖ — 11 (34,4%), ОУСЖ — 5 (15,6%), малых СЖ — 25 (77,5%), ЛУ — 2 (6,3%), оперативного материала носоглотки — 3 (9,5%) и отростка шейного позвонка — 1 (3,1%) выполнены для подтверждения морфологического/иммуноморфологического диагноза IgG4-СЗ, и исключения других заболеваний. Использованы специально разработанные малоинвазивные методики взятия биоптатов глазниц, ПНЧСЖ и ОУСЖ для верификации диагноза, позволяющие избежать травмирующих оперативных вмешательств, таких как удаление ПНЧСЖ, орбитотомия и частичная резекция ОУСЖ.

У 32 больных (14 мужчин, 18 женщин) с дебютом заболевания от 13 до 77 лет (медиана 42,4 года) диагностировано IgG4-З СЖ, при этом у 29 (90,6%) больных оно протекало как системное и вовлекало в процесс другие органы. Длительность течения заболевания на момент постановки диагноза в среднем составила 4,4 года с колебанием от 2 мес до 20 лет. Основные диагнозы, которые фигурировали в медицинской документации у больных до поступления в стационар ФГБНУ «НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой», представлены в табл. 2. Только у 3 (9,3%) из 32 больных с системным заболеванием, связанным с IgG-4, правильно предполагалось наличие БМ; 24 больным в процессе развития заболевания ставились различные онкогематологические заболевания, в связи с чем проводились орбитотомии (4), удаление ПНЧСЖ (8), частичные резекции ОУСЖ (2), удаление ЛУ (4) и лапаротомии (2). Ревматологические диагнозы предполагались у 10 больных и крайне редко фигурировали диагнозы слюннокаменной болезни, хронического сиалоаденита и эндокринной офтальмопатии. В табл. 3 представлены основные проявления дебюта IgG4-СЗ. Острое начало заболевания с симптомов лихорадки, артралгий, значительной потерей массы тела, опоясывающих болей, лимфаденопатии, желтухи, гепатоспленомегалии наблюдалось крайне редко и отмечалось у 3 больных (аутоиммунный панкреатит + склерозирующий холангит + ПНЧСЖ + ПТГ — 3 + генерализованная лимфаденопатия — 1) и только в 1 случае у больного с изолированным поражением ПНЧСЖ. Следует отметить, что во всех случаях острого дебюта заболевания предполагалось наличие онкогематологической патологии (рак поджелудочной железы — 2, лимфома — 2). У 28 больных заболевание развивалось постепенно с поражения полости носа и ОНП, а массивное увеличение ПНЧСЖ, области глазниц в дебюте заболевания наблюдалось значительно чаще, чем увеличение ОУСЖ. Следует отметить, что явления хронического ринита, синусита и бронхита в некоторых случаях предшествовали за долгие годы до развития поражений глазниц и С.Ж. Различные варианты аллергических заболеваний (бронхиальная астма, хронический ринит, полипозный гайморит, атопический дерматит) и лекарственная аллергия наблюдались у 9 (28,1%) больных.

Основные клинические проявления заболевания на момент обследования и в процессе динамического наблюдения, результаты морфологического и иммуноморфологического исследования биоптата ПНЧСЖ у одного из пациентов с IgG4-СЗ представлены на рис. 1.

Больной С.: 2003 г. (44 года) — полипозный риносинусит на фоне аспириновой астмы; 2006 г. (47 лет) — полипозный риносинусит + поражение глазниц (септопластика); 2007 г. (48 лет) — орбитотомия справа, затем слева; 2008 г. (49 лет) — увеличение ПНЧСЖ (см. рис. 1, а, б), биопсия, диагноз IgG4-СЗ; 2013 г. (53 года) — массивное увеличение ОУСЖ, ПНЧСЖ, внутригрудных ЛУ, поражение легких, интерстициальный нефрит. Уровни IgG4 в сыворотке крови >50 г/л. При пересмотре препаратов удаленной слизистой оболочки носоглотки, слезных желез и проведенной биопсии ОУСЖ в биоптатах выявлено от 50 до 90% ПК, секретирующих IgG4. Клинический диагноз: IgG4-CЗ c поражением носоглотки (полипозный пансинусит), слезных желез (склерозирующий дакриоаденит), СЖ (СС ПНЧСЖ и ОУСЖ), ЛУ средостения (лимфаденит), легких (интерстициальный пневмонит) и почек (тубулоинтерстициальный нефрит).

Практически у всех больных развилось поражение ПНЧСЖ, у 2/3 больных имелось поражение ОУСЖ и области глазниц (табл. 4). Только у 3 пациентов наблюдался изолированный СС ПНЧСЖ, тогда как в 29 (90,6%) случаях имелось поражение других органов и болезнь рассматривалась как системная. Полностью удовлетворяли критериям диагноза БМ (увеличение всех групп СЖ и слезных желез) 17 (52,2%) больных. Увеличение внутригрудных ЛУ наблюдалось у 1/3, реже отмечалась периферическая лимфаденопатия и крайне редко выявлялось увеличение внутрибрюшных Л.У. Интерстициальное поражение легких имелось у 22% больных с развитием очагов в паренхиме легких у 12,5%. Аутоиммунный панкреатит, склерозирующий холангит с ПТГ диагностирован у 3 (9,4%) больных и у 2 (6,3%) наблюдали развитие мембранозного нефрита (1) и интерстициального нефрита (1), подтвержденных при биопсии почки. Дебют заболевания с поражения шейного позвонка с последующим развитием СС наблюдался у 1 больной. У нее имелась моноклональная секреция при иммунохимическом исследовании сыворотки крови и мочи, морфология и иммуноморфология В-клеточной лимфомы с массивным синтезом ПК (IgG4 >60%) в биоптате ПНЧСЖ и В-клеточная клональность по реаранжировке тяжелой цепи Ig+ в свежей ткани ПНЧСЖ. Инфильтрат в удаленном остистом отростке II шейного позвонка был аналогичен лимфоплазмоцитарному инфильтрату и выраженному фиброзу в ткани ПНЧСЖ, но из-за отсутствия блока операционного материала иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) не проведено. Только у 8 (25%) больных при стоматологическом и офтальмологическом исследовании выявлялась умеренная ксеростомия и формирование синдрома «сухого глаза» без признаков эпителиопатии. Последний признак имелся у больных с ранее проведенной орбитотомией. Без лечения у больных с IgG4-З наблюдалось постепенное вовлечение в процесс других органов и тканей (см. рис. 1). Клинические проявления IgG4-СЗ в дебюте и при динамическом наблюдении представлены в табл. 3, 4. Основные лабораторные нарушения, выявленные у больных с таким заболеванием, представлены в табл. 5. Повышенная СОЭ наблюдалась у 50% больных и у 1/3 больных выявлялась умеренная эозинофилия в крови. Только в одном случае наблюдалась эозинофилия до 30%. Высокая гиперпротеинемия до 110,0 г/л с гипергаммаглобулинемией до 50% наблюдалась у 5 больных и была связана с высоким уровнем IgG за счет фракции IgG4. В отдельных случаях вся фракция IgG состояла из IgG4. У этих больных, как правило, имелись высокие уровни IgE [8]. Повышение белков острой фазы воспаления определялось у 7 больных и увеличение СОЭ чаще было связано с диспротеинемическими нарушениями — гиперпротеинемией с гипергаммаглобулинемией за счет высоких уровней IgG/IgE. Признаки аутоиммунных нарушений: незначительное повышение титров антинуклеарного фактора (АНФ) и РФ встречались у 40 и 25% больных соответственно и выявлялись в основном при поражении всех групп СЖ/слезных желез. Моноклональная секреция выявлена у 2 больных и в одном случае была связана с развитием лимфомы из лимфоидной ткани слизистой оболочки (MALT-лимфомы) ПНЧСЖ из связанного с IgG4 С.С. Проведенные морфологические исследования по блокам ранее удаленных СЖ/слезных желез и биопсированных тканей глазниц, ОУСЖ и ПНЧСЖ демонстрировали соотношение IgG/IgG4 от 40 до 95% во всех случаях, тогда как выраженные проявления фиброза наблюдались в биоптатах глазниц и ПНЧСЖ (см. рис. 1, в—к). В случаях БМ явления фиброза были минимальными и наблюдалось формирование фолликулоподобных структур с MALT-тканью (рис. 2, 3). В рамках исследования у больных со значительным увеличением ОУСЖ и ПНЧСЖ диагностированы различные заболевания (см. табл. 1), и они не анализируются в настоящем исследовании.

Изучение заболеваний, связанных с IgG-4, как самостоятельной группы проводится в мире только в течение последних 10 лет, после разработки методик определения уровней IgG4 в сыворотке [8] и ПК, секретирующих IgG4, в биопсированных тканях [24, 25]. Это первое исследование в отечественной и зарубежной литературе, посвященное изучению IgG4-С. Проведенное нами исследование показало, что IgG4-С могут быть диагностированы у 11% больных, поступающих в ревматологические стационары со значительным увеличением больших СЖ и слезных желез. В нашем исследовании IgG4-С диагностированы у 50% больных с IgG4-CЗ, уступая по частоте поражению глазниц, связанному с IgG4, и только у 3 больных наблюдался изолированный СС ПНЧСЖ. Онкогематологические, гранулематозные, нейроэндокринные заболевания, протекающие с поражением СЖ, и аутоиммунные сиалоадениты при ревматических заболеваниях — наиболее частые патологические состояния, фигурирующие в нашем исследовании при проведении дифференциальной диагностики с IgG4-С. Разработанные ранее малоинвазивные инцизионные биопсии ОУСЖ, ПНЧСЖ и слезных желез позволили заменить более сложные хирургические вмешательства, такие как частичная паротидэктомия, удаление ПНЧСЖ и орбитотомия, используемые в диагностике поражений больших СЖ и ПТГ в онкогематологической практике [26, 27]. Средний возраст больных с IgG4-З при обследовании в нашем исследовании составил 44,2 года с дебютом заболевания от 13 до 77 лет с незначительным преобладанием лиц женского пола. Исследование всех вариантов IgG4-З показало, что заболевание чаще встречается в возрасте от 42 до 79 лет с превалированием лиц мужского пола до 75%, за исключением склерозирующих поражений области головы и шеи, при которых заболеванию в 52% случаев подвержены лица женского пола [28]. Настоящее исследование показывает, что IgG4-С в сочетании с поражением глазниц развиваются в более молодом возрасте у женщин, тогда как изолированные СС ПНЧСЖ встречаются чаще у мужчин более пожилого возраста. IgG4-С развивались приблизительно в равных пропорциях у женщин и мужчин с незначительным преобладанием лиц женского пола (56%) и протекали чаще в рамках IgG4-З и значительно реже — в качестве изолированного поражения подчелюстных СЖ, что согласуется с данными литературы по анализу IgG4-З головы и шеи [28, 29]. Увеличение больших СЖ и поражение области глазниц наблюдались у 50% больных в дебюте заболевания, в то время как другие проявления IgG4-З наблюдались менее чем у 10% больных. Умеренная эозинофилия, повышение СОЭ, гипергаммаглобулинемия за счет высокого содержания IgE и IgG, в основном за счет фракции IgG4, оказались наиболее характерными лабораторными проявлениями заболевания. Как и в ранее проведенных исследованиях [16—18], признаки аутоиммунных заболеваний (АНФ+, РФ+) в низких титрах встречались только у 1/3 больных с генерализованным поражением СЖ/слезных желез. В отсутствие своевременной диагностики и терапии IgG4-С неуклонно прогрессирует с вовлечением других органов и систем с развитием угрожающих жизни состояний [17, 18]. Наше исследование показывает, что основными ошибочно диагностируемыми являются преимущественно онкогематологические и реже ревматологические заболевания, при проведении дифференциальной диагностики с IgG4-З. Разработанные малоинвазивные инцизионные биопсии слезных желез и больших СЖ позволяют получить достаточное количество ткани для проведения морфологического, иммуноморфологического и молекулярного исследования образцов без серьезных осложнений [26, 29], что подтверждено в нашем исследовании. Следует согласиться с точкой зрения экспертов по разработке номенклатуры новой клинической единицы IgG4-З и его индивидуальных органных поражений, исключивших использование терминов «синдром/БМ», «опухоль Кюттнера» при описании сиалоаденитов при IgG4-З, так как врачи разных специальностей (стоматологи, челюстно-лицевые хирурги, терапевты, ревматологи и онкологи) используют эти термины при развитии различных патологических состояний без четкой нозологической гистологической верификации диагноза [2, 3, 6, 14—16]. Повышение уровня IgG4 в сыворотке определялось в 86% случаях в нашем исследовании, но отсутствовало у 3 больных, получавших глюкокортикостероиды до верификации диагноза. Проводимые раннее исследования показывают, что по сравнению с другими формами при IgG4-З глазниц и СЖ определяются наиболее высокие уровни IgG4 в сыворотке IgG4-З [17—19]. Следует отметить, что повышенные уровни IgG4 в сыворотке встречаются при других ревматологических, терапевтических и онкогематологических заболеваниях и поэтому являются только первым этапом диагностики IgG4-З. У 63% с IgG4-З снижаются уровни IgG4 в сыворотке при применении глюкокортикостероидов, что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики IgG4-С. Гистологические, иммуногистологические и молекулярные исследования биопсированных тканей больших СЖ явились основой в проведении дифференциальной диагностики IgG4-С от аутоиммунных сиалоаденитов, гранулематозных и онкогематологических заболеваний в нашем исследовании. Биопсия малых СЖ позволяла предположить наличие IgG4-С лишь у 30% больных, тогда как биопсия ОУСЖ и ПНЧСЖ с синтезом ПК 40—90% IgG4 оказалась в 100% специфичной для диагностики этой патологии. Следует отметить, что такие гистологические проявления, как муароподобный фиброз, облитерирующий флебит встречались у больных со СС ПНЧСЖ, тогда как у 17 (52,2%) пациентов с одновременным поражением слезных желез и всех СЖ, в малых и больших СЖ фиброзные изменения были выражены незначительно, часто встречались умеренная тканевая эозинофилия, формирование зародышевых центров с фолликулами, как у больных БШ с формированием MALT-ткани. Однако при этом наблюдался самый высокий синтез ПК IgG4, иногда до уровня более 80%. Эти особенности мы отмечали ранее при IgG4-С [3, 4, 17, 19], зарубежные коллеги наблюдали аналогичные изменения при описании IgG4-CЗ по сравнению с изолированным IgG4-СС ПНЧСЖ [6, 7, 16, 29]. Таким образом, 4 основных патологических признака (IgG4-З массивный лимфоплазмоцитарный инфильтрат с высоким процентом ПК, секретирующих IgG4, муароподобный фиброз, облитерирующий флебит, слабая или умеренно выраженная тканевая эозинофилия) и малые гистопатологические находки (зародышевые центры, лимфоидные фолликулы и облитерирующие артерииты) могут встречаться при IgG4-CЗ в зависимости от изучаемых органных поражений [9, 12—15]. Последующие тщательные морфологические, иммуноморфологические и молекулярные исследования позволят четко очертить дифференциально-диагностические признаки при изучении первичных лимфом СЖ и области глазниц с большим содержанием ПК, секретирующих IgG4, болезни Кастлемана и лимфом, связанных IgG4, развившихся на фоне IgG4-З [27, 29]. Однако определение количества ПК, секретирующих IgG4, в плотных лимфоплазмоцитарных инфильтратах в биопсированных тканях, является основой при проведении дифференциальной диагностики с аутоиммунными сиалоаденитами, MALT-лимфомами и онкогематологическими заболеваниями, протекающими с поражением больших СЖ и области глазниц.

IgG4-С в основном протекают в рамках IgG4-СЗ (91%) и значительно реже наблюдается изолированный СС ПНЧСЖ (9%). В отсутствие патогенетически обоснованной терапии наблюдается прогрессирование IgG4-CЗ c вовлечением других органов и нередким развитием угрожающих жизни состояний (склерозирующий холангит, мембранозный нефрит, лимфопролиферативные заболевания).

Определение повышенной концентрации IgG4 в сыворотке является полезным методом в диагностике IgG4-З, но не может рассматриваться как специфический диагностический тест, так как повышенные концентрации IgG4 в сыворотке наблюдаются в некоторых случаях ревматических и гранулематозных заболеваний.

Малоинвазивные инцизионные биопсии ОУСЖ, ПНЧСЖ и области глазниц должны быть выполнены всем больным со значительным увеличением СЖ/слезных желез и высокими уровнями IgG4 в сыворотке крови.

Наличие >40% ПК, секретирующих IgG4, в лимфоплазмоцитарном инфильтрате, тканевый фибросклероз в биоптатах СЖ и области глазниц, повышение уровня IgG4 в сыворотке >1,35 г/л являются высокоспецифичными для подтверждения диагноза IgG4-З.