АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

ВААРТ — высокоактивная антиретровирусная терапия

ГИБП — генно-инженерные биологические препараты

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КМП — кардиомиопатия

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ПВТ — противовирусная терапия

ФВ — фракция выброса

ФНО — фактор некроза опухоли

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

HCV — вирус гепатита С

Важная особенность современной лекарственной терапии состоит в стремлении врачей к доказательности или доказанности эффекта новых препаратов и на основании этого оценке их места среди ранее известных лекарственных средств того же типа или применяемых при тех же заболеваниях. Этим обусловлено применение плацебо в исследованиях новых лекарственных препаратов. В связи с этим можно вернуться к описаниям психотерапевтических эффектов лекарств Б.Е. Вотчалом, а также еще более ранним высказываниям учеников С.П. Боткина, по поводу того как одно и то же лекарство, предписанное их учителем, помогало больным, но в случае рекомендации его сотрудником было неэффективно у пациентов с той же патологией.

Еще большего внимания заслуживает опыт Г.А. Захарьина, который у больных с самой разнообразной патологией добивался благоприятного эффекта лечения, хотя, естественно, вылечивал не всех. Достаточно перечислить элементы подготовки к его консультации в описании С.С. Юдина, требования консультанта, которые должны были выполнить родственники [1]: приезд накануне ассистента, который предписал поставить кресло на площадке перед вторым этажом для отдыха профессора; требование обеспечить полную тишину во время консультации, для чего были даже остановлены часы с боем; отдельная комната с затемнением, где консультант в течение часа обдумывал диагноз и лечение. В этой комнате должны быть на столе конфеты определенной фирмы в коробке определенной формы и т. д. Хорошо известно, что в то время не были известны многие эффективные лекарства, которыми мы владеем сегодня, да к тому же и значительная часть современных болезней были неизвестны или при их естественном течении заканчивались благоприятно. Так, при лечении царя по поводу пневмонии Г.А. Захарьин потребовал перевода больного из душной спальни в проветриваемую комнату на верхнем этаже Зимнего дворца и назначил наперстянку (правда, предписал готовить ее в определенной аптеке в Москве, откуда ее ежедневно доставляли больному на поезде в Петербург). Результаты этого лечения были весьма благоприятными. В целом, чтобы учесть все пожелания и требования, нужно было сделать существенные усилия, эффект которых, очевидно, доносился и до больного. Общее впечатление: Г.А. Захарьин ставил перед больным психологические проблемы, решение которых было как бы привязано к решению проблем лечения. Все это не только в известной степени сопоставимо с эффектом плацебо, но и показывает значимость не только рациональной диагностики и терапии, но и поисков индивидуального психотерапевтического подхода, который определяется во многом личностью больного, иногда его семейными обстоятельствами, работой и т. д. Это было особенно важно у больных с патологией, протекавшей хронически. По существу значение этого факта неоднократно продемонстрировано в современную эпоху Евгением Ивановичем Чазовым в его книге «Медицина и власть» [2]. Е.И. Чазов к тому же показал возможности сочетания достижений современной медицинской науки с умелым психотерапевтическим воздействием, что позволяло добиться выдающихся успехов в терапии и имело подчас политическое значение.

Относительно эффекта плацебо представляется возможным, а может быть, интересным изучение соответствующих пациентов из группы плацебо с благоприятным эффектом, уточнение роли психогенного фактора в развитии проявлений болезни и умение его выявлять на основе психологических особенностей больных. С этой точки зрения полезной следует считать более частую оценку качества жизни в процессе лечения, так как это может дополнительно убедить больного в благоприятном эффекте лечения.

В ревматологии надежды на прогресс связывались с так называемыми коксибами (мовалис, целебрекс), которые представляют собой блокатор циклооксигеназы-2 и привлекли внимание благодаря их лучшей переносимости по сравнению с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС) в связи с меньшей выраженностью ульцерогенного эффекта. Однако последующие клинические исследования показали вероятную возможность некоторых коксибов вызывать неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты, в связи с чем рофекоксиб после сравнения с напроксеном был даже изъят из употребления, правда небесспорным решением экспертов Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (голоса экспертов разделились фактически поровну «за» и «против» препарата), и решение об отзыве препарата приняла сама компания. Отдельные указания на неблагоприятные сердечно-сосудистые эффекты действительно были получены, однако они не касались всех препаратов этого класса, и в результате окончательная судьба препаратов осталась как бы нерешенной. По-видимому, в дальнейшем она в большей степени будет зависеть от их эффективности, которая в целом приблизительно соответствует известным НПВС, и от прогресса современной терапии.

Прогресс лекарственной терапии все в большей степени обусловливается применением генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), которые уже используются в разных областях медицины, но прежде всего в ревматологии. Их значение подробно обсуждается в монографии Е.Л. Насонова [3], в которой наряду с успехами показана сложность оценки имеющихся данных. Развитие в этой области связывается с изучением цитокинов, их эффектов, а также разных типов лимфоцитов. Применение таких препаратов довольно быстро расширяется, что вызвано установлением роли отдельных цитокинов в патогенезе конкретных заболеваний.

Существует целый ряд ГИБП, эффекты которых важны, прежде всего, при ревматоидном артрите, но и при ряде других заболеваний.

В настоящее время проводятся клинические исследования при различных заболеваниях. Так, лебрикизумаб — моноклональное антитело IgG4 ингибирует интерлейкин (IL) 13. Последний участвует в образовании активного IL-4Rα/IL-3Rα1, который приводит при бронхиальной астме вместе c IgE к формированию гиперреактивности дыхательных путей и гипертрофии гладкомышечных волокон бронхов.

Другой препарат — адалимумаб — проходит исследование в качестве мягкого противовоспалительного средства при хронической форме ишемической болезни сердца (ИБС). Основанием для проведения такого исследования послужили результаты изучения розувастатина у больных с хронической формой ИБС при нормальных показателях липидного обмена и повышении содержания в крови С-реактивного белка, а также результаты применения противовоспалительного препарата колхицина (с благоприятным эффектом, но частыми побочными явлениями).

Из числа ГИБП наиболее известен инфликсимаб, который представляет собой химерные антитела, состоящие из части моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ФНО) и фрагмента молекулы IgG. Установлено его благоприятное действие не только при ревматоидном артрите, но и в гастроэнтерологии при болезни Крона и язвенном колите. Наряду с несомненными успехами в применении ГИБП уже сейчас возникли и трудности и проблемы, связанные с недостатками представлений о патогенезе и роли отдельных патогенетических факторов.

Применение инфликсимаба при хронической сердечной недостаточности (ХСН) III—IV функционального класса в 2 крупных исследованиях (RENAISSANCE, США и RECOVER, Европа) в течение 1 года не увенчалось успехом: выживаемость больных не увеличилась (даже уменьшилась), хотя ранее показано наличие вялого воспалительного процесса у таких больных с повышением содержания ФНО. По-видимому, это может быть связано с различной ролью воспалительного процесса у разных больных.

Все это приближает нас к более глубокому пониманию патогенеза патологии с выделением субтипов ряда болезней. Однако на этом пути встречаются и неудачи, которые можно оценить должным образом лишь в крупных контролируемых исследованиях. Целесообразность выделения субтипов ХСН может в будущем изменить наши представления в этой области. Принятое в настоящее время подразделение ХСН на формы со сниженной и нормальной фракцией выброса (ФВ), по-видимому, нельзя считать последним словом.

При сердечной недостаточности у больных с дилатационной кардиомиопатией (КМП) или рефрактерными к лечению аритмиями следует иметь ввиду наряду с ишемической — атеросклеротической природой возможность миокардита аллергического — лекарственного, токсического — алкогольного и вирусного (наряду с вирусным-кардиопатическим), значение и частота которых остаются не вполне ясными, как и их лечение.

В связи с этим важнейшим аспектом современной клиники внутренних болезней является противовирусная терапия (ПВТ), которая имеет особое значение в гепатологии. При этом идет речь о хронических заболеваниях, при которых достоверно установлена вирусная природа (вирусы гепатита В, С), а ПВТ существенно изменяет течение, хотя не всегда гарантирует полное излечение. Существует более 20 генотипов вируса гепатита С (HCV). Наиболее распространенным в России является генотип 1b (вызванный им вирусный гепатит наиболее тяжело поддается лечению); затем по убыванию частоты следуют генотипы 3, 2 и 1a. Генотип HCV является одним из основных факторов, влияющих на длительность и успешность ПВТ, наряду со степенью фиброза, возрастом пациента, вирусной нагрузкой и полиморфизмом гена IL28В. Гепатит, вызванный HCV 1-го генотипа, лечится при применении двухкомпонентной терапии (пегилированный интерферон и рибавирин) в течение года, вызванный 2-м и 3-м генотипами — на протяжении 6 мес. Если эффективность лечения (стойкий вирусологический ответ) в случае инфицирования 2-м и 3-м генотипами составляет 76—82%, то при HCV 1-го генотипа — только 42—52% [4]. Четвертый генотип ведет себя как первый.

Разработка и внедрение в клиническую практику новой группы лекарственных препаратов прямого противовирусного действия (ингибиторов протеаз) привело к значительному улучшению результатов лечения гепатита, вызванного HCV 1-го генотипа. В настоящее время применяется (в том числе в России) 3 ингибитора протеаз: телапремир, боцепревир и семипревир. Действие телапревира в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином при лечении гепатита, вызванного HCV 1-го генотипа, изучалось в клинических исследованиях EDVANCE, ILLUMINATE и REALIZE, боцепревира — в исследованиях SPRINE-2 и RESPOND-2. Во всех случаях, как у ранее не леченных пациентов, так и среди не ответивших на предшествующую терапию, зафиксировано значительное достоверное увеличение частоты стойкого вирусологического ответа до 69—87%; в ряде случаев возможно сокращения длительности терапии [4—6]. Таким образом, при терапии достаточно изученных вирусных гепатитов В и C подчас возникают трудности и она постоянно совершенствуется.

Важно, что клинические проявления инфекции HCV характеризуются часто внепеченочными признаками, в частности криоглобулинемией с сосудистыми расстройствами, а также поражением сердца. Известно тяжелое поражение сердца — миокардит при инфекции HCV, что более часто наблюдается в Японии [7]. В исследовании группы больных миокардитом в США частота развития инфекции HCV составляла 4,4%, что выше, чем в популяции США (1,8%). В биоптатах миокарда этих больных обнаружен геном HCV с одновременным повышением уровня антител в сыворотке крови. У отдельных больных отмечалось развитие значительной гипертрофии миокарда. Симптомы миокардита развивались в первые 3 нед заболевания. Состояние сердца возвращалось к нормальному при освобождении организма от вируса. Однако обобщающих конкретных данных о динамике патологии сердца с подтвержденным поражением сердца в результате инфицирования HCV в литературе мы не нашли.

Многочисленные исследования (как клинические, так и экспериментальные) позволяют считать весьма вероятной (некоторые считают достоверной) роль вирусов в развитии миокардитов и дилатационной КМП у большинства больных, однако вопрос о широком применении противовирусных средств при этой патологии остается нерешенным. Известен довольно широкий спектр вирусов (энтеровирусы, вирусы Коксаки и ECHO, вирус Эпштейна—Барр, цитомегаловирус, аденовирус, парвовирус, вирусы кори, герпеса, краснухи, полиомиелита, желтой лихорадки, HCV и др.), вызывающих эти поражения сердца у отдельных инфицированных больных. Чаще всего поражение сердца развивается в отсутствие других клинических признаков соответствующей инфекции, и миокардит признается (по крайней мере поначалу) идиопатическим. При этом во многих конкретных случаях обсуждается развитие миокардита в связи с приемом лекарственных препаратов и действием других факторов, включая алкоголь. Установлено включение генома вирусов в геном кардиомиоцитов. Это обнаруживают (правда, реже) и в контрольных исследованиях практически здоровых лиц.

Диагностика миокардита чаще всего основывалась на данных биопсии миокарда, при которой важным считается наличие в окружении небольших очагов некроза воспалительного инфильтрата, включающего лимфоциты, эозинофилы, макрофаги, у некоторых — гигантские клетки. Морфологические критерии подвергаются критике в связи с различиями интерпретации одних и тех же изменений разными исследователями, отсутствием прогностического значения, низкой чувствительностью. Необходимо при зондировании сделать по крайней мере 5 биопсий в разных отделах сердца. При исследовании эксплантированного сердца одна биопсия позволяла найти воспалительные изменения в 3—5%, 5 биопсий — в 20—30%, а 18 биопсий — более чем в 80% случаев.

При этом среди больных с дилатацией сердца, сердечной недостаточностью и диагнозом дилатационной КМП геном энтеровируса и вируса Коксаки в миокарде находили в 7—30%, а диагнозом миокардит — в 15—30% случаях [8]. Инфекция Коксаки подтверждена по результатам выделения культуры вируса с инокуляцией мышам и повторного выделения вируса. В настоящее время выявлены рецепторы к аденовирусу Коксаки — трансмембранные белки адгезии, которые играют роль во внедрении вируса и, возможно, связаны с активностью процесса [9].

Энтеровирусы, вирусы Коксаки и ECHO — это РНК-геномные вирусы, патогенные для человека, среди которых выделяют 23 типа вируса Коксаки А, 6 типов Коксаки В, 31 тип вирусов ECHO и 4 энтеровируса типов 68—71 [10]. Эти вирусы — частые обитатели кишечника здорового человека. Отмечают выраженный клинический полиморфизм энтеровирусных инфекций, включая герпангину, миалгию, менингит, экзантему и многие атипичные формы, в том числе инаппарантную форму, энцефалит, энцефаломиокардит новорожденных, геморрагический конъюнктивит, нефрит, панкреатит и др. Проводится симптоматическая терапия, противовирусное лечение не предусмотрено в связи с благоприятным течением этих инфекций. Следует иметь ввиду, что в защите против вирусов имеет значение врожденный иммунитет c активацией системы интерферона.

Возможно сопоставление описанной ситуации с патологией печени, при которой выявление вирусов гепатитов В и С и лечение современными противовирусными препаратами привело к уменьшению частоты формирования циррозов и рака печени. В кардиологической практике предполагают участие многих вирусов в развитии миокардита и КМП, причем ПВТ при большинстве из них фактически не проводится, и оценка элиминации вируса вызывает трудности. К тому же эти вирусы встречаются и у практически здоровых лиц.

В кардиологии тяжелые фульминантные, острые и подострые миокардиты сравнительно редки, вызываются различными вирусами, определение содержания которых в крови часто затруднено (по сути следует одновременно исключать несколько вирусных инфекций). Еще большие трудности вызывает оценка эффективности ПВТ, которая в острый период не проводится. Фактически мы даже не знаем, какие вирусы чаще всего вызывают поражения миокарда (в то же время известно уже несколько десятков энтеровирусов).

Представляют интерес поражения сердца при ВИЧ-инфекции и эффект ПВТ. Эти поражения встречаются достаточно часто и носят разнообразный характер: практически следует перечислить всю патологию сердца, описанную в руководствах по кардиологии, прежде всего дилатационной КМП, в которую включены и миокардиты, ранний быстро прогрессирующий коронарный атеросклероз. В настоящее время при этой инфекции представляется эффективной высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ) с применением 3 препаратов и более, включая ингибитор протеаз. До применения ВААРТ 25% молодых инфицированных больных умирали от хронической патологии сердца, а у 28% больных со СПИДом наблюдали тяжелую патологию сердца [11]. В эпоху ВААРТ частота развития морфологических нарушений и кардиомиопатий клинически резко сократилась, прежде всего у молодых людей.

Не вызывает сомнений значение иммунологических нарушений у больных миокардитом, у которых с помощью иммуногистохимических методов обнаруживают некоторые клеточные антигены Т-лимфоцитов и макрофагов, маркеры активности комплемента. При миокардите, как и при отторжении трансплантированного сердца, в крови находят повышение титра антимиокардиальных антител, что приближает к оценке активности процесса (отторжения сердца или миокардита). Контролируемое клиническое исследование эффекта глюкокортикостероидов, цитостатиков, циклоспорина при миокардите, подтвержденном результатами морфологического исследования (биопсия), не обнаружило увеличения выживаемости больных. Тем не менее клинический опыт во многих случаях миокардита подтверждает непосредственный терапевтический эффект (уменьшение сердечной недостаточности). Применение глюкокортикостероидов и цитостатиков позволит, возможно, отличать миокардит от КМП. При этом следует иметь ввиду, что в отсутствие эффекта стероида (что может быть оценено по его влиянию на ФВ) его отмена может быть осуществлена очень быстро (что недопустимо при длительной терапии). В плацебо-контролируемом исследовании TIMIC лечение преднизолоном и азатиоприном больных миокардитом, у которых доказано отсутствие вирусной инфекции, обнаружило увеличение ФВ и улучшение качества жизни [12]. Однако для оценки влияния на выживаемость авторы считают необходимым наблюдать большее число больных и более продолжительное время. Попытки ПВТ интерфероном (6 мЕ 3 раза в неделю) больных миокардитом предпринимались неоднократно, однако достаточного благоприятного опыта к настоящему времени не получено. По-видимому, незначительность такого опыта связана с необходимостью получения доказательства вирусного поражения миокарда при биопсии, а также поиска противовирусных препаратов для разных вирусов. Таким образом, проблема поражений миокарда требует решения в каждом конкретном случае вопроса о роли вирусов в их развитии и уточнения показаний к ПВТ с оценкой их эффективности.

Большой резонанс в 2014 г. вызвали достижения, представленные на Европейском конгрессе кардиологов в Барселоне. Прежде всего, это результаты крупного клинического исследования PARADIGMA, в котором у более 10 000 больных с ХСН и сниженной ФВ применялся препарат LCZ-696 по сравнению с эналаприлом в средней суточной дозе около 20 мг. LCZ-696 содержит в одной молекуле валсартан — блокатор рецепторов ангиотензина, и неприлизин — предшественник селективного ингибитора нейтральной пептидазы, участвующей в метаболизме натрийуретических пептидов с их накоплением в крови. На 3-м году исследование досрочно прекращено в связи с тем, что препарат LCZ-696 статистически высокодостоверно превзошел эналаприл в отношении влияния на выживаемость больных на 20%. Начиная с 2007 г., мы принимали участие в исследованиях ранних фаз этого препарата, в которых показаны его клинический эффект у больных с ХСН и низкой ФВ и хорошая переносимость, а также весьма благоприятные показатели фармакокинетики и установлена наиболее благоприятная суточная доза. Этот препарат превосходил первый ингибитор эндопептидазы омапатрилат, который в свою очередь существенно превосходил по эффективности ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Однако действие LCZ-696 оказалось сопряжено с повышенным риском развития ангионевротического отека, по-видимому, в связи с интенсивным разрушением брадикинина. Отличия механизма действия LCZ-696 от омапатрилата и полученный большой клинический опыт свидетельствуют о хорошем профиле безопасности. Препарат оказывает также отчетливый антигипертензивный эффект.

По существу результаты исследования PARADIGMA, показавшего преимущества нового подхода к лечению больных с ХСН, ставят вопрос о широкой замене новым препаратом ингибиторов АПФ, которые считаются в настоящее время средством первого ряда для лечения этих больных. По существу желательно исследование сочетания ингибиторов АПФ (которые более эффективны, чем блокаторы рецептора ангиотензина II) с неприлизином у больных с ХСН. Однако и переход с ингибиторов АПФ на новый препарат (который не получил еще своего названия) сопряжено с целым рядом клинических, экономических и других проблем, в решении которых заинтересовано множество больных, врачей, исследователей и фармкомпаний.

В другом исследовании SIGNIFY изучался препарат ивабрадин, который все шире применяется для урежения синусового ритма при сердечной недостаточности и ИБС. Ивабрадин является первым специфическим ингибитором If-каналов синоатриального узла, что вызывает снижение скорости медленной диастолической деполяризации без изменения максимального диастолического потенциала. Ивабрадин — первый препарат, действие которого направленно исключительно на снижение частоты сердечных сокращений при полном сохранении сократимости миокарда, атриовентрикулярной проводимости, реполяризации желудочков, а также артериального давления. Антиишемическая и антиангинальная эффективность ивабрадина подтверждены результатами 5 двойных слепых рандомизированных исследований (3 сравнительных с плацебо, 2 — с атенололом и амлодипином). В комбинации с β-блокатором ивабрадин обеспечивает дополнительную антиангинальную и антиишемическую эффективность, при высокой переносимости и безопасности такой комбинации. Ивабрадин продлевает жизнь пациентам с симптомами ХСН ишемического и неишемического генеза, синусовым ритмом — снижает риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений, а также от ХСН и частоту госпитализаций по причине прогрессирования ХСН. В исследовании SIGNIFY ивабрадин назначался при хронической форме ИБС у больных без признаков обострения и нарушения сократительной функции миокарда. Результаты оказались менее благоприятными, чем выше приведенные данные в отношении продолжительности жизни и частоты развития клинически проявляющейся брадикардии. Результаты этого исследования в некоторой степени противоречат данным, полученным ранее, хотя исследователи нашли этому некоторые объяснения. В частности отмечено сравнительно частое применение ивабрадина с верапамилом и дилтиаземом, которые имеют некоторые общие особенности метаболизма с ивабрадином, влияющие на фармакокинетику и способные повлиять в конечном итоге и на эффективность. Очевидно, необходимы дальнейшие клинические исследования препарата, которые повлияют и на его распространение в клинической практике.

Большой прогресс в лечении происходит при некоторых орфанных болезнях, в частности при генетически обусловленных лизосомных болезнях накопления, таких как болезнь Фабри, мукополисахаридоз, которые чаще возникают у детей, доживающих иногда до взрослого возраста, а иногда начинают проявляться у взрослых. В основе этих болезней лежит внутриклеточный недостаток некоторых ферментов, что ведет к накоплению в тканях продуктов метаболизма с нарушением функции органов — чаще всего нервной системы, а также сердца, почек, печени и др. В настоящее время предложены соответствующие ферментные препараты для заместительной терапии, которые используются в клинике.

Так, при болезни Фабри в результате мутации гена лизосомальной гидролазы α-галактозидазы, А в миокарде, преимущественно в цитоплазме эндотелиальных клеток накапливаются гликосфинголипиды (церамида тригексозид). Описано более 160 мутаций, ассоциированных с развитием болезни Фабри. Своевременное начало ферментной терапии обеспечивает чаще всего благоприятный эффект. В нашей стране скрининг для ее выявления у взрослых не проводился, и частота возникновения у больных, страдающих сердечной, почечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, не вполне ясными неврологическими синдромами, остается неизвестной, а очень дорогую терапию получают только те, у кого диагноз поставлен в детстве. В то же время на конгрессах кардиологов в Европе и США регулярно проводятся симпозиумы, касающиеся поражения сердца при болезни Фабри. В частности, представлены клинические наблюдения больных с предположительным диагнозом «гипертрофическая КМП», у которых при биопсии миокарда обнаружено накопление гликолипидов и диагностирована болезнь Фабри, по поводу которой начата соответствующая терапия рекомбинантной α-галактозидазой.

Важными представляются развитие клинической генетики, обращение внимания врачей на некоторые фенотипические признаки. Например, при болезни Фабри возможно выявление ангиокератом (которые иногда принимаются за пурпуру с последующим лечением преднизолоном), сенсоневральной глухоты, вегетативной дисфункции, поражения сердца, почек, легких, печени, поджелудочной железы, нервной системы. Но возможно изолированное поражение сердца со стенокардией, сердечной недостаточностью, пролапсом митрального клапана и прогрессирующей концентрической гипертрофией миокарда [13].

Таким образом, современная терапевтическая клиника включает ряд важных проблем, которые вызывают необходимость проведения научных исследований, связанных как с терапией, так и изучением патогенеза и клинических проявлений различной патологии.