БДЛЦ — болезнь депозитов легких цепей

ИСТ — интерстициальная ткань

КМ — костный мозг

К-Н — каст-нефропатия

ЛЦ — легкие цепи

ММ — множественная миелома

ХТ — химиотерапия

AL-A — AL-амилоидоз

BJ — Бенс-Джонс

AL-амилоидоз (AL-A) и болезнь депозитов легких цепей (БДЛЦ) — редкие системные заболевания, характеризующиеся отложением в различных органах и тканях моноклональных легких цепей (ЛЦ) или их фрагментов в виде фибрилл либо аморфных депозитов. Клинические проявления определяются степенью нарушения функции вовлеченных органов. Наиболее часто поражаются почки, сердце, печень, периферическая нервная система, реже — другие внутренние органы. Несмотря на сходность клинических проявлений, AL-А и БДЛЦ представляют собой отдельные нозологические формы ввиду существенных различий патогенеза и патоморфологии. По современным представлениям, формирование AL-А или БДЛЦ связывают с особенностями строения моноклональных ЛЦ и их физико-химическими свойствами, в частности способностью к агрегации и преципитации в тканях. При AL-А моноклональные ЛЦ в 76% случаев представлены типом λ, при этом в 41% случаев цепи λ относятся к VI семейству. Доказаны структурная нестабильность ЛЦ, повышенная способность к агрегации, гликолизации, увеличению дисульфидных соединений, что влияет на их клиренс и метаболизм [1, 2]. Амилоидогенные Л.Ц. являются основным компонентом амилоидных фибрилл, которые откладываются в тканях. При БДЛЦ патогенные ЛЦ в 68—80% случаев относятся к типу κ. Отмечена более высокая распространенность подгрупп VκI и VκIV ЛЦ, чем в популяции здоровых лиц [3—6]. ЛЦ VκIV характеризуются более длинным фрагментом CDR1 (complementarity-determining region), содержащим особые гидрофобные участки, что способствует агрегации ЛЦ и их отложения в тканях [7, 8]. Вместе с тем не удалось выявить специфичную последовательность аминокислот, которая бы объясняла патогенность ЛЦ при AL-А или БДЛЦ [9]. Таким образом, в настоящее время не обнаружены целевые мутации, приводящие к формированию AL-А либо БДЛЦ. Вполне вероятно, что способность ЛЦ к преципитации в тканях обусловлена сочетанием нескольких структурных изменений [10].

Нефропатия — наиболее частое проявление AL-А и БДЛЦ. Частота вовлечения в патологический процесс почек при AL-А приближается к 80%. Амилоид локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных отмечают только внеклубочковые депозиты [11]. При БДЛЦ поражение почек также наиболее постоянный клинический признак. Клинические проявления сходны при AL-А и БДЛЦ. Доминируют нефротический синдром и почечная недостаточность (ПН) [3, 4]. Гистологическое исследование биоптата почки позволяет четко дифференцировать эти два вида поражения. При AL-А наблюдается положительная окраска конго красным с двойным лучепреломлением в поляризованном свете. При нефропатии вследствие БДЛЦ окраска конго красным отрицательная, в 50—51% выявляют нодулярный гломерулосклероз [3, 12], при иммунофлюоресцентном исследовании — фиксацию моноклональных ЛЦ вдоль клубочковой и канальцевой базальной мембраны.

AL-А и БДЛЦ могут развиваться при множественной миеломе (ММ), но чаще выступают как самостоятельные заболевания. В последнем случае причиной, как и при ММ, является наличие клона плазматических клеток, секретирующих аномальные ЛЦ, однако размеры клона в таких случаях невелики и признаки гемобластоза отсутствуют. При М.М. нефропатия, обусловленная AL-А или БДЛЦ, наблюдается в 5—22% случаев, а основное место в структуре поражений почек занимает миеломная, или каст-нефропатия (К-Н), являющаяся причиной ПН у 63—87% больных [10, 13—15]. В отличие от AL-А и БДЛЦ при К-Н не получено убедительных доказательств особых свойств ЛЦ, объясняющих их нефротоксичность [16—18].

Сочетанные варианты поражения почек при ММ, как правило, представлены комбинацией К-Н с БДЛЦ или с AL-А [6, 19]. Случаи выявления сочетания БДЛЦ и AL-А у одного больного крайне редки и труднообъяснимы, так как патогенез формирования нефропатии при этих вариантах поражения различен [12, 19]. Согласно современным представлениям, при AL-А наблюдается эндоцитоз ЛЦ мезангиальными клетками, в лизосомах которых происходит формирование амилоидных фибрилл. При этом фенотип мезангиальной клетки из гладкомышечного изменяется на макрофагальный. При БДЛЦ патогенные ЛЦ взаимодействуют с рецепторами мембраны мезангиальной клетки, которая трансформируется в миофибробласт и синтезирует белки внеклеточного матрикса [20, 21]. Одним из возможных объяснений сосуществования этих двух вариантов поражения является предположение о биклональности опухоли, которая продуцирует патогенные ЛЦ с различными свойствами [22].

Мы представляем редкий случай сочетанного поражения почек у больного ММ с тремя видами депозитов вследствие моноклональной секреции: К-Н, БДЛЦ и AL-амилоидоза.

Больной З., 53 года, с декабря 2011 г. отмечал прогрессирующую общую слабость, тошноту. В апреле 2012 г. в связи с неадекватным поведением госпитализирован в психиатрическую больницу. При обследовании выявлены тяжелая уремия (креатинин крови 2200 мкмоль/л), гипергидратация с отеком головного мозга. Пациент переведен в Московский городской нефрологический центр, экстренно начаты процедуры гемодиализа. Для уточнения причины ПН выполнена биопсия почки.

В биоптате клубочки мало изменены. В канальцах выявлены атипичные фрагментированные PAS-негативные цилиндры, окруженные эпителиальными и гигантскими многоядерными клетками. Диффузный склероз стромы и атрофия канальцев более 70% площади паренхимы. Тубулярные базальные мембраны утолщены. Артерии и артериолы без особенностей. При иммунофиксации обнаружено свечение κ-ЛЦ линейно вдоль тубулярных базальных мембран (2+), окраска на λ-ЛЦ негативна. В цилиндрах свечение κ-ЛЦ— положительное, λ-ЛЦ — отрицательное. Окраска конго красным негативная (см. рис. 1, а—в и далее). Диагностирована К-Н в сочетании с БДЛЦ.

При электрофорезе белков сыворотки крови выявлена секреция белка Бенс-Джонса (BJ) κ 4,7 г/л, в моче — белок BJκ 2,5 г/л. Общий белок в моче 12,1 г/л. Протеинурия по смешанному типу (клубочковая + канальцевая). При цитологическом исследовании в костном мозге (КМ) выявлены плазматические клетки (43,6%) с выраженной анаплазией. В трепанобиоптате КМ амилоида не выявлено. При рентгенологическом исследовании костей диагностирован остеопороз, очагов остеолиза, мягкотканных опухолей не найдено.

Для дальнейшего лечения пациент переведен в Гематологический научный центр. Клинически отмечались анурия, отечный синдром (гидроторакс, гидроперикард), атрофия мышц ног, нижний вялый проксимальный парапарез (больной самостоятельно не передвигался), кахексия. При ультразвуковом исследовании сердца выявлены утолщение межжелудочковой перегородки (16 мм), задней стенки левого желудочка (13 мм), дилатация правых камер сердца и полости левого желудочка, легочная гипертония (систолическое давление в легочной артерии 50 мм рт.ст.), гиперэхогенность миокарда с эффектом «зеркального блеска». Поражение сердца расценено как кардиомиопатия вследствие БДЛЦ. Для уточнения генеза миопатии выполнена биопсия мышцы бедра с иммуногистохимическим исследованием. В биоптате мышцы обнаружены исчезновение поперечной исчерченности, фиксация κ-ЛЦ вдоль мышечных пучков. Окраска конго красным негативная (рис. 2). В сыворотке крови констатировано повышение уровня миоглобина до 259 мкг/л (при норме 19—92 мкг/л).

Установлен диагноз: множественная миелома III B стадии с секрецией белка BJκ. Болезнь депозитов легких цепей с поражением почек, сердца, мышц, периферических нервов. К-Н. Зависимая от диализа почечная недостаточность. Кахексия.

Проводили лечение программным гемодиализом, процедуры плазмафереза, химиотерапию (ХТ) по программе бортезомиб и дексаметазон. После 5 курсов ХТ достигнута полная гематологическая ремиссия, улучшилась двигательная активность пациента — больной смог передвигаться, опираясь на палку, нормализовался уровень миоглобина в сыворотке крови, однако функция почек не восстановилась, в связи с чем проводилась заместительная терапия программным гемодиализом. Планировалось выполнение аутотрансплантации КМ, но через 3 мес после окончания ХТ на фоне поддерживающей терапии бортезомибом развился ранний рецидив ММ (свободные κ-ЛЦ 5650 мг/л, отношение κ/λ 175), в связи с чем от выполнения высокодозной консолидации отказались. Рецидив заболевания сопровождался нарастанием симптомов миопатии и нижнего парапареза — больной вновь перестал самостоятельно передвигаться. ХТ с применением талидомида, циклофосфана и дексаметазона оказалась неэффективной, поэтому начато лечение леналидомидом и дексаметазоном. В течение 7 мес удавалось контролировать опухолевый процесс (содержание свободных κ-ЛЦ снизилось до 600 мг/л; κ/λ 3,45). Гематологический ответ вновь сопровождался улучшением функции нижних конечностей — восстановилась способность к самообслуживанию. Однако в течение всего периода лечения наблюдалось прогрессирование сердечной недостаточности: прогрессировала артериальная гипотония, сохранялись гидроторакс, гидроперикард, отечный синдром с трудом контролировался с помощью ультрафильтрации. Нарастала кахексия. Через 1,5 года от установления диагноза у больного развился второй рецидив с рефрактерностью к ХТ, пациент госпитализирован с клинической картиной дыхательной недостаточности в ГБУЗ ГКБ им. С.П. Боткина, где, несмотря на антибактериальную терапию, искусственную вентиляцию легких и процедуры гемодиализа умер от абсцедирующей пневмонии.

При патолого-анатомическом исследовании подтвержден рецидив ММ в виде обширной инфильтрации КМ плазмобластами.

При посмертном гистологическом исследовании ткани почек выявлены диффузно-очаговый фиброз интерстициальной ткани (ИСТ) и атрофия канальцев, занимающие более 50% почечной паренхимы. Неспецифическая лимфогистиоцитарная инфильтрация интерстициальной ткани в зонах склероза. Многие профили канальцев расширены, содержат фрагментированные, PAS-слабопозитивные белковые цилиндры. В составе некоторых цилиндров определяются гигантские многоядерные клетки. Стенки артерий утолщены за счет выраженного фиброза интимы, гиперэластоза и гипертрофии мышечного слоя, просвет сосудов резко сужен. Окраска конго красным слабоположительная в ИСТ и стенке сосудов. Цилиндры конго-позитивны с двойным лучепреломлением в поляризованном свете (см. рис. 1, г). Иммунофлюоресцентное исследование на аутопсийном материале не проводилось. Диагностированы К-Н, амилоидоз почки, нефросклероз.

При макроскопическом исследовании сердца на разрезе миокард очень плотный, бледно-розового цвета, с «сальным» блеском (рис. 3). Масса миокарда 550 г, толщина ЛЖ 18 мм, консистенция плотная, явления атеросклероза минимальные. Гистологически определены чередование гипертрофированных и атрофичных миокардиоцитов, выраженный интерстициальный фиброз, малокровие капилляров, участки полной потери поперечной исчерченности саркоплазмы с наличием контрактурных повреждений, отложения эозинофильных бесструктурных масс, положительно окрашивающихся конго красным, по ходу коллагеновых волокон и в ИСТ. Иммунофлюоресцентное исследование на аутопсийном материале не проводилось.

У пациента ММ с зависимой от диализа ПН диагностирован редкий вариант поражения почек в виде сочетания К-Н, БДЛЦ и AL-амилоидоза. В дебюте заболевания в нефробиоптате выявлены К-Н и БДЛЦ. Помимо нефропатии БДЛЦ явилась причиной поражения других внутренних органов с нарушением их функции: периферических нервов, мышц и, возможно, сердца. Случаи БДЛЦ, протекающие с рабдомиолизом, крайне редки [23]. В данном наблюдении показана возможность обратимости миопатии при достижении гематологического ответа в виде нормализации уровня миоглобина и улучшения двигательной функции. При этом динамики функционального состояния сердца и почек не отмечалось. Вопрос об обратимости поражения органов при БДЛЦ после купирования моноклональной секреции мало изучен. Доказана возможность обратного развития нодулярного гломерулосклероза и элиминации депозитов ЛЦ из ткани почек в случаях стойкой ремиссии БДЛЦ, как правило, после трансплантации аутологичного КМ [24, 25]. Однако улучшение функции почек при БДЛЦ наблюдается редко — менее чем в 10% случаев [24]. Случаев обратимости зависимой от диализа ПН при БДЛЦ не описано.

У данного пациента ММ характеризовалась агрессивным течением. Несмотря на применение инновационных препаратов (бортезомиб, талидомид, леналидомид), длительность как первой, так и второй ремиссии оказалась небольшой и общая продолжительность жизни составила всего 1,5 года. Неожиданным оказалось обнаружение амилоида в почках и сердце при аутопсийном исследовании в отсутствии амилоида в дебюте заболевания. Присоединение AL-А на фоне предшествующей БДЛЦ может отражать прогрессию опухоли и появление дополнительного субклона плазматических клеток, продуцирующих ЛЦ с амилоидогенными свойствами. Необычность данного случая заключается в том, что амилоид в почке обнаружен преимущественно в составе канальцевых цилиндров, в артериях и отсутствовал в клубочках. Обнаружение амилоида в канальцевых цилиндрах при ММ — явление чрезвычайно редкое. В литературе нам удалось найти описания всего 4 подобных случаев. Во всех наблюдениях амилоид был выявлен только в цилиндрах и отсутствовал в других структурах почки, в связи с чем предложен термин «тубулярный амилоидоз» [26—29]. Механизм образования амилоидных депозитов в канальцевых цилиндрах до конца неясен. Так как амилоидные фибриллы не могут проникать сквозь клубочковый фильтр (ввиду своего размера), предполагают, что амилоид формируется внутри канальцев [25].

Таким образом, представленное наблюдение характеризуется редким поражением почек у больного М.М. Сосуществование трех видов конкурентных поражений в виде АL-А, К-Н и БДЛЦ, вероятно, является отражением биклонального пролиферативного процесса. Отложения амилоида в цилиндрах при К-Н можно рассматривать как особую форму — тубулярного AL-амилоидоза.