АД — артериальное давление

анти-α-ФНО — блокаторы α-фактора некроза опухоли

АС — анкилозирующий спондилит

БПВП — базисные противовоспалительные препараты

ГКС — глюкокортикостероиды

ДИ — доверительный интервал

МП — метилпреднизолон

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ — нежелательные явления

РА — ревматоидный артрит

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ — C-реактивный белок

ЧСС — частота сердечных сокращений

BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) — индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом

Анкилозирующий спондилит (АС)—хроническое системное воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, преимущественно поражающее осевой скелет (позвоночник и крестцово-подвздошные сочленения), дебютирующее, как правило, в 3—4-м десятилетиях жизни. Распространенность А.С. составляет 0,1—1,4% [1]. В отличие от других воспалительных ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), число препаратов, использующихся для лечения АС, невелико. В настоящее время в лечении АС применяются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), а при их неэффективности — блокаторы α-фактора некроза опухоли (анти-α-ФНО) [2]. В соответствии с рекомендациями ASAS/EULAR синтетические модифицирующие болезнь, или базисные противовоспалительные препараты (БПВП), применяются только для лечения периферической формы АС, а глюкокортикостероиды (ГКС) — для внутрисуставных инъекций, и играют незначительную роль в лечении аксиальной формы АС [2]. Современные исследования показывают, что более 40% пациентов с АС нуждаются в лечении анти-α-ФНО в связи с неэффективностью НПВП и синтетических БПВП [3—6]. В то же время у 30—40% пациентов сохраняется активность, несмотря на терапию анти-α-ФНО, что определяется числом лиц, не достигших эффекта ASAS20 (не отвечающие на терапию) [4—6]. Более того, существуют пациенты, достигшие эффекта ASAS20 (но не достигшие ответа ASAS40), которых можно считать лицами с неполным ответом на терапию анти-α-ФНО в связи с сохраняющимися у них симптомами заболевания. С учетом указанных причин существует острая необходимость в разработке новых терапевтических стратегий для пациентов с активным АС. В связи с этим интересными представляются новые данные, отражающие эффективность лечения пациентов с активным АС высокими дозами ГКС и единичные данные, показавшие возможность применения пульс-терапии ГКС [7, 8].

Целью настоящего исследования является оценка в краткосрочной перспективе эффективности и безопасности метилпреднизолона (МП) в дозе 500 мг, вводимого внутривенно однократно пациентам с активным АС, имеющим неадекватный ответ на 2 НПВП и более или непереносимость и/или противопоказания к НПВП.

Обследуемая популяция. В 12-недельное проспективное открытое пилотное исследование «Эффективность и безопасность MEтилпреднизолона, назначаемого внуТривенно, для лечения пациентов с активным АнкиЛозирующим спондиЛитом (METAЛЛ)» включили 20 пациентов с АС, отвечающих модифицированным Нью-Йоркским критериям [9], в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (г. Саратов) в 2012—2014 гг., подписавших форму информированного согласия на участие в исследовании. Исследование зарегистрировано на сайтах www.trials.com и www.citis.ru (регистрационный номер 01201376828 от 09.12.2013). На основании результатов исследования создана база данных, зарегистрированная Роспатентом (свидетельство № 2014620996 от 14 июля 2014 г.).

Средний возраст пациентов составил 35,35±8,19 года, продолжительность АС — 10,2±9,2 года; 13 (65%) мужчины; артрит на момент включения в исследование имелся у 9 пациентов, энтезиты — у 8, увеит — у 4, псориаз и воспалительные заболевания кишечника отсутствовали.

Критерием включения в исследование служила высокая активность АС — индекс активности заболевания анкилозирующим спондилитом (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index — BASDAI) ≥4 [10] и неадекватный ответ на 2 НПВП и более или непереносимость и/или противопоказания к НПВП.

Из исследования исключали лиц с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений желудочно-кишечного тракта, кровотечений в анамнезе, больных бронхиальной астмой или с обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Обоснование выбора препарата. После первого назначения в 1948 г. ГКС очень быстро стали ассоциироваться с развитием большого числа побочных эффектов (стероидный остеопороз, артериальная гипертония, стероидный диабет и др.) [11, 12]. Одной из возможностей ограничения выраженности нежелательных эффектов, обусловленных приемом ГКС, без потери противовоспалительного эффекта является введение сверхвысоких доз препаратов внутривенно (250 мг и более в преднизолоновом эквиваленте) — пульс-терапия [11]. Проведение пульс-терапии позволяет задействовать негеномные эффекты ГКС и в меньшей степени активировать геномные [11—13]. Установлено, что из всех известных ГКС оптимальным соотношением геномных и негеномных механизмов обладают МП и дексаметазон [13]. При этом МП обладает меньшей минералокортикоидной активностью и его применение для пульс-терапии считается предпочтительным [11—13]. С учетом этих данных мы предполагали, что пульс-терапия МП может быть более эффективной и безопасной, чем длительное применение низких или высоких доз ГКС внутрь у пациентов с АС.

Обоснование рациональной дозы МП. Эффективность внутривенной пульс-терапии ГКС при АС показана в нескольких исследованиях, включавших пациентов с активным АС, не отвечающих на НПВП, и продемонстрировавших удовлетворительный результат [14—16]. В первом исследовании 5 пациентов получили внутривенно по 1 г МП в течение 1—5 последующих дней [16]. У пациентов, получивших МП в течение 3 дней, клинический ответ сохранялся в течение 10—14 мес. Во втором исследовании 8 пациентов получили по 1 г МП в течение 3 последующих дней [13]. Все показатели активности, кроме боли, вернулись к исходным значениям к 12-й неделе исследования. В контролируемом исследовании выполнялось сравнение эффективности и безопасности 1 г и 375 мг МП (17 пациентов) [14]. Обе дозы оказались эффективными, но в группе пациентов, получавших высокую дозу, показатели активности вернулись к исходному уровню к 345-му дню исследования, в группе с низкой дозой — к 253-му дню. Потребность в приеме НПВП/анальгетиков в группе лиц, получивших высокую дозу, появилась к 25-му дню после инфузии, в группе с низкой дозой — к 8-му дню [14]. Серьезные нежелательные явления (НЯ) не зафиксированы ни в одном из указанных исследований. Так как мы планировали оценку эффективности и безопасности пульс-терапии МП в краткосрочной перспективе (12 нед), то оптимальной считали дозу 500 мг однократно.

Оценка эффективности лечения. Основным критерием оценки эффективности («первичной конечной точкой исследования») считали число пациентов, достигших ответа ASAS40 (the Assessment of Spondyloarthritis International Society 40) [17] на 2-й неделе. Дополнительными критериями оценки эффективности («вторичными конечными точками») считали число пациентов, достигших ответа ASAS40 через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 12-й неделе, ответ ASAS20 [18] через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, ответ ASAS5/6 [17] через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, достигших ASAS частичной ремиссии [18] на 2-й и 12-й неделях, достигших улучшения индекса BASDAI на 20, 50 и 70% через 24 ч после введения изучаемого препарата и на 2-й и 12-й неделях, улучшения индекса ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) [19, 20] и индекса BASFI (the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index) [21]. Кроме того, учитывали процент пациентов, достигших клинически значимого улучшения согласно индексу ASDAS (≥1,1) и выраженного улучшения (≥2,0) на 12-й и 24-й неделях. Учитывали улучшение общей оценки активности пациентом, общей оценки активности заболевания врачом, общей боли, оцениваемых с применением числовых аналоговых шкал. Учитывали улучшение острофазовых показателей — C-реактивный белок (СРБ), определяемый высокочувствительным методом (аппарат «Hitachi»), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), уменьшение числа припухших суставов (из 44), улучшение счета энтезитов, определяемого путем подсчета индексов MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score [22]).

Определение безопасности лечения. Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа НЯ, контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений — ЧСС, частота дыхательных движений, артериальное давление — АД и др.), определения лабораторных показателей — общий анализ крови (ОАК), общий анализ мочи (ОАМ), уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и аланинаминотрансферазы (АлАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), щелочной фосфатазы (ЩФ), мочевины, креатинина, глюкозы.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному распределению применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка; нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднее квадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения 2 групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона; при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (процент) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [23].

Одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России получено.

В ходе исследования основного критерия оценки (ответа ASAS 40) достигли 9 (45%) пациентов. Число ответивших на терапию согласно другим критериям оценки представлено в табл. 1.

Установлено значительное снижение клинических и лабораторных показателей активности АС (табл. 2).

В ходе исследования отмечено достоверное снижение выраженности боли в спине. По мнению пациентов, боль в спине снизилась с 7 (7,0; 9,0) баллов исходно до 3,5 (1,0; 5,0) балла к 12-й неделе (p<0,001).

Показано снижение общей активности заболевания. Общая оценка активности АС, по мнению пациентов, снизилась с 8 (6,0; 9,0) исходно до 3,5 баллов (1,25; 5,0) к 12-й неделе (p<0,001). Врач исходно оценивал по 10-балльной шкале активность заболевания как высокую (6 (5,0; 7,0) баллов), на 12-й неделе активность, по мнению врача, снизилась до 2,5 (1,25; 3,75; p=0,002).

В ходе исследования отмечено значимое улучшение функциональных способностей пациентов, оцениваемых при помощи индекса BASFI, который уменьшился с 4,95 (3,75; 7,8) до 3,35 (1,72; 6,3) ко 2-й неделе и до 2,45 (0,6; 4,5) к 12-й неделе (p<0,01 для различия с исходным значением обоих показателей).

На фоне лечения уменьшились периферические проявления АС (число припухших суставов и счет энтезитов). Число припухших суставов уменьшилось с 2 (1,0; 4,75) до 0,0 (0,0; 2,0) соответственно ко 2-й и 4-й неделям (p=0,04) и до 0 (0,0; 0,0) — к 12-й неделе (p=0,005; n=9). Отмечена положительная динамика и энтезитов. Индекс MASES исходно и на 2-й неделе исследования составил 0 (0,0; 2,0), через 4 нед и на 12-й неделе — 0,0 (0,0; 0,0) (p=0,007; n=8).

Всего зарегистрировали 13 НЯ (2 через 24 ч; по 3 на 2-й и 4-й неделях, 5 на 12-й неделе). Установлены 1 случай повышения активности АсАТ и АлАТ в 2 раза выше нормы, 3 случая тахикардии с максимальной ЧСС 100 уд/мин, 2 случая гипокалиемии (снижение уровня калия до 3,3 ммоль/л, что не проявлялось клинически и не потребовало дополнительного лечения), 3 случая повышения АД максимально до 160/100 мм рт.ст., 4 случая диспепсии (купировались после применения ингибиторов протонного насоса). Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата или госпитализации. Серьезных Н.Я. не зарегистрировано.

Несмотря на то что ГКС остаются одними из наиболее часто применяемых в ревматологии противовоспалительных и иммуносупрессивных средств, в лечении больных АС данные препараты практически не используются. Вместе с тем современные исследования показывают наличие модифицирующего болезнь эффекта (способность замедлять прогрессирование) низких доз ГКС у пациентов с РА, что возродило дискуссию о соотношении риска и пользы применения ГКС у пациентов с воспалительными заболеваниями суставов [24]. То, что ГКС рекомендованы при АС только к внутрисуставному применению, объясняется малой эффективностью низких доз ГКС в лечении АС и небольшой доказательной базой по применению их высоких и сверхвысоких доз [25, 26]. Малая эффективность низких доз ГКС у пациентов с АС в отличие от других ревматических заболеваний может быть объяснена повышенной экспрессией у пациентов с АС глюкокортикоидного рецептора β к мРНК (grβ к мРНК), отвечающего за подавление активности геномного пути ГКС (экспрессия данного гена выявлена у 68% пациентов с АС, у 30% — с РА и у 20% лиц без заболеваний суставов) [27]. Вместе с тем у пациентов с повышенной экспрессией grβ к мРНК нет препятствий для реализации негеномного/мембранного пути действия ГКС, который обусловливает необходимость применения высоких и сверхвысоких доз. Указанные теоретические данные согласуются с результатами исследования H. Haibel и соавт. [7], показавшими, что прием 50 мг преднизолона может быть эффективен при АС в отличие от 20 мг препарата и плацебо. Вместе с тем длительный прием высоких доз ГКС способен привести к множеству побочных эффектов [16, 28]. Мы наблюдали пациента с АС, в течение 5 лет принимавшего высокие дозы ГКС (60—80 мг/сут), что привело к ремиссии основного заболевания при формировании множества побочных реакций опорно-двигательного аппарата, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, определявших тяжесть состояния больного. Для предупреждения побочных эффектов высоких доз ГКС обсуждается возможность выполнения у пациентов АС пульс-терапии преднизолоном. Все исследования, выполненные для оценки эффективности и безопасности пульс-терапии, включали малое число пациентов и применяли разные дозы и схемы введения МП [8, 14—16]. Вместе с тем следует отметить, что все известные исследования показали хороший клинический и лабораторный результат и высокую безопасность пульс-терапии ГКС при АС, что согласуется с полученными нами результатами.

Отдельно следует обсудить динамику клинических и лабораторных показателей после проведения пульс-терапии при АС, показанную в нашем исследовании. Если клинические показатели активности (индекс BASDAI, боль, число энтезитов и припухших суставов) уменьшились ко 2-й неделе и оставались на одном уровне или продолжали уменьшаться к 12-й неделе, то основной лабораторный показатель активности (СРБ), достигнув минимума к 4-й неделе, начал увеличиваться, стремясь к исходным значениям к 12-й неделе (см. рисунок). Несколько меньше выражены аналогичные изменения СОЭ. Изменения уровня СРБ после пульс-терапии при АС, подобные установленным нами, ранее отметил M. Richter [19]. В связи с тем что клинический ответ при АС несколько запаздывает по сравнению с лабораторными показателями, тенденция ухудшения лабораторных показателей может указывать на возможность повышения активности болезни после 12-й недели от выполнения пульс-терапии. В этой связи нам представляется интересной оценка в ходе дальнейших исследований эффективности и безопасности программной пульс-терапии МП или применения низких доз ГКС после выполнения пульс-терапии для поддержания ремиссии у пациентов с АС, не достигших ремиссии при применении НПВП.

Безусловно, применение ГКС при АС является альтернативным способом лечения, нуждающимся в дальнейшем изучении и применимым только в отсутствие эффекта или возможности выполнения рекомендаций национальных и международным обществ.

Пульс-терапия МП в дозе 500 мг приводит к уменьшению активности АС у больных, не достигших эффекта при применении НПВП. Необходимо проведение крупных плацебо-контролируемых исследований для изучения соотношения риска и пользы от пульс-терапии МП активного АС.