БШ — болезнь Шегрена

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ДВККЛ — диффузная В-крупноклеточная лимфома

МРТ — магнитно-резонансная томография

МСКТ — мультиспиральная КТ

НХЛ — неходжкинские лимфомы

ПЛП — первичная лимфома печени

ПХТ — полихимиотерапия

УЗИ — ультразвуковое исследование

HCV — вирус гепатита С

Лимфомы составляют 4,3% от всех первичных опухолей печени [1]. Лимфома печени может рассматриваться как «первичная», когда она возникает и локализована в печени. В 16—22% случаев неходжкинские лимфомы (НХЛ) в процессе диссеминации могут поражать печень [2]. В связи с этим для постановки диагноза первичной лимфомы печени (ПЛП) требуется комплексное обследование пациента для исключения поражения других экстранодальных органов, лимфатических узлов, селезенки, костного мозга и периферической крови. На основании гистологической картины и иммуногистохимических данных выделяют различные варианты ПЛП. Среди НХЛ, возникающих в печени, наиболее часто встречается диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) [3—8]. В одном из исследований ДВККЛ составляла 71% от всех ПЛП [5]. Значительно реже встречаются другие варианты ПЛП: MALT-лимфома, лимфома Беркитта, фолликулярная лимфома, периферическая Т-клеточная неспецифицированная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома [9—13]. Нам не встретилось в литературе ни одного описания лимфомы Ходжкина, которая первично поражала бы печень.

Приводим описание диффузной В-крупноклеточной лимфомы печени у пациентки с болезнью Шегрена (БШ).

Пациентка N., 1959 года рождения, с 1984 г. наблюдалась в НИИ ревматологии с диагнозом БШ. В течение многих лет принимала глюкокортикостероиды, цитостатики (хлорбутин, циклофосфан), получала курсы пульс-терапии метилпреднизолоном. В декабре 2010 г. госпитализирована в городскую клиническую больницу с жалобами на боли в правом верхнем отделе живота. При обследовании выявлены множественные очаговые образования в печени, которые были расценены как поражение печени солидной опухолью (гепатоцеллюлярная карцинома (?), метастазы из первично невыявленного очага (?). В марте 2011 г. обратилась в НИИ ревматологии с жалобами на резко выраженные боли в правом подреберье, слабость, профузную ночную потливость. При обследовании правая доля печени выступала на 4 см ниже края реберной дуги, резко болезненна при пальпации. Периферические лимфатические узлы и селезенка не увеличены. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной полости выявлены множественные гипоэхогенные узлы в обеих долях печени с максимальным размером 110×105 мм в левой доле и 95×94 мм в правой доле. По результатам мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) с внутривенным контрастированием органов грудной полости, брюшной полости и малого таза визуализированы множественные очаговые образования низкой плотности с однородной структурой и достаточно четкими контурами в обеих долях печени (рис. 1). Других патологических изменений в исследуемых областях не обнаружено. Общий анализ крови без особенностей. В биохимическом анализе отмечалось повышение активности аспартатаминотрансферазы 135 ед/л (норма <38 ед/л), аланинаминотрансферазы 238 ед/л (норма <41 ед/л), лактатдегидрогеназы (ЛДГ) 772 ед/л (норма <225 ед/л), γ- глутамилтранспептидазы 959 ед/л (норма <50 ед/л), щелочной фосфатазы ЩФ 709 ед/л (норма <129 ед/л), С-реактивного белка 32,2 г/л (норма <5 г/л), фибриногена 6 г/л (норма <4 г/л). Уровень глюкозы, билирубина, креатинина, общего белка, альбумина, мочевой кислоты и электролитов был в пределах нормы. Уровень α-фетопротеина и карциноэмбрионального антигена в норме. HBs антиген, антитела к HBcor (суммарные) и вирусу гепатита С (HCV) отсутствовали. Общий анализ мочи без патологии. Гистологическое и цитологическое исследование костного мозга патологии не выявили.

С диагностической целью пациентке выполнена лапароскопия с биопсией узловых образований из обеих долей печени. При гистологическом исследовании выявили разрастание в ткани печени лимфомы из небольших клеток с округло-овальными и несколько неправильной формы ядрами с тонкодисперсным хроматином и плохо контурируемой цитоплазмой (рис. 2, а). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки экспрессировали CD45, CD20 (см. рис. 2, б), MUM1 (см. рис. 2, в), PAX5 и bcl-6, но были негативны при реакциях с CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD10, CD30, VS38c, bcl-2 и TdT. Маркер пролиферативной активности Ki67 экспрессировали 90—95% опухолевых клеток (см. рис. 2, г). Таким образом, морфоиммуногистохимическая характеристика опухолевых клеток соответствовала ДВККЛ из активированных В-клеток (тип non-GCB).

Проведено 8 курсов полихимиотерапии (ПХТ) по схеме R-CHOP + велкейд. По окончании ПХТ в сентябре 2011 г. при рестадировании стадии по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) с контрастированием в печени выявлены 2 очага неоднородной структуры с неровными контурами в III сегменте левой доли размером 33×25×26 мм (рис. 3) и в VI сегменте правой доли размером 30×26×18 мм. Пациентке выполнена резекция II, III и VI сегментов печени. При гистологическом исследовании в ткани печени выявлены инфильтраты из мелких лимфоидных клеток с ядрами неправильной формы (рис. 4, а). Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало, что лимфоидные клетки экспрессировали CD2, CD3 (см. рис. 4, б) и CD8, но были негативны при реакциях с CD20, CD79а, PAX5 (см. рис. 4, в). Таким образом, лимфоидный инфильтрат состоял из Т-лимфоцитов. Данных, подтверждающих резидуальную В-клеточную лимфому, не получено. Пациентка находится под нашим наблюдением. В течение 38 месяцев сохраняется полная ремиссия лимфомы.

ПЛП впервые описана в 1965 г. A. Ata и соавт. [14]. Приблизительно 300 случаев ПЛП опубликовано в литературе до настоящего времени. ПЛП является очень редкой и составляет только 0,016% от всех НХЛ. Из всех первичных экстранодальных НХЛ только 0,4% возникают в печени [15].

Патогенез ПЛП неизвестен. В литературе обсуждается роль персистирующего воспалительного процесса, вызванного вирусами гепатита или аутоиммунным заболеванием. Полагают, что HCV преобладает среди пациентов с ПЛП и, вероятно, играет более важную роль в ее патогенезе, чем вирус гепатита В [16, 17]. Описаны случаи развития ПЛП у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в том числе первичным билиарным циррозом, системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, БШ и целиакией [17—24]. Кроме того, ПЛП встречается у пациентов с ВИЧ-инфекцией или ятрогенной иммуносупрессией [25—28]. Хотя ПЛП может развиться в любом возрасте, наиболее часто она наблюдается в 5-й или 6-й декаде жизни. Соотношение мужчин и женщин составляет 2—3:1 [29].

Клиническая картина ПЛП неспецифична. Большинство пациентов обращаются с жалобами на лихорадку, снижение массы тела, ночные поты (так называемые «В» симптомы). Кроме того, пациенты могут жаловаться на дискомфорт или боль в правом подреберье, тошноту, рвоту, зуд, слабость. В биохимическом анализе крови может наблюдаться повышение активности трансаминаз, ЛДГ и лабораторных показателей холестаза, при этом уровни α-фетопротеина и карциноэмбрионального антигена в норме. У большинства пациентов при УЗИ или МСКТ выявляется солитарное образование или множественные очаги в паренхиме печени [30]. При УЗИ печени эти образования гипоэхогенны или изоэхогенны, а при МСКТ с контрастированием выглядят как гиподенсные иногда негомогенные образования [31].

В редких случаях ПЛП может манифестировать как острая печеночная недостаточность, без очагового поражения. У этих пациентов диагностика ПЛП особенно сложна. Наблюдаются быстро нарастающая печеночная недостаточность, прогрессирование гепатомегалии и гиперлактатемия. Такая клиническая картина наиболее часто ассоциирована с лимфомой Беркитта, ДВККЛ и анаплазированной крупноклеточной лимфомой. В этом случае только быстрая постановка диагноза и назначение соответствующей ПХТ дают шанс спасти пациента от смерти [32—34].

Основой диагностики лимфомы печени является гистологическое исследование биоптата. Для уточнения варианта лимфомы необходимо проведение иммуногистохимического, и в ряде случаев молекулярного и цитогенетического исследований. Как отмечено выше, в печени могут возникать разные варианты В- и Т-клеточных лимфом, при которых требуется различная лечебная и химиотерапевтическая тактика.

Из факторов риска развития лимфомы наша пациентка имела 27-летний анамнез БШ и длительный прием иммуносупрессивных препаратов и цитостатиков. Известно, что по сравнению с общей популяцией у пациентов с БШ в 6,6 раза увеличивается риск развития НХЛ и 9 раз — риск развития ДВККЛ [35]. До настоящего времени, насколько нам известно, описаны 5 случаев ПЛП у пациентов с БШ. У 2 из этих пациентов БШ сочеталась с первичным билиарным циррозом. В 3 случаях наблюдалась MALT-лимфома [17], а у 2 пациентов вариант лимфомы не был четко охарактеризован [20, 22]. По представленным в статьях данным, эти лимфомы медленно прогрессировали и имели В-клеточный иммунофенотип, что позволяет охарактеризовать их как В-клеточные лимфомы низкой степени злокачественности. Ни одного случая первичной ДВККЛ печени у пациентов с БШ не описано.

Обследование нашей пациентки выявило множественные очаговые образования в печени, что изначально расценено как гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) или метастатическое поражение печени солидной опухолью. Однако высокий уровень ЛДГ, анамнез БШ и нормальные уровни α-фетопротеина и карциноэмбрионального антигена наводили на мысль о лимфоме. В редких случаях реактивная лимфоидная гиперплазия печени, которая манифестирует в виде одиночного или (менее часто) 2 либо 3 узловых образований, также входит в круг дифференциального диагноза ПЛП [36]. Вне зависимости от результатов лабораторного и инструментального исследований окончательный диагноз лимфомы печени основывается на результатах гистологического и иммуногистохимического исследований. Тщательное обследование с проведением МСКТ грудной, брюшной полостей и малого таза, гистологическим и цитологическим исследованием костного мозга и цитологическим анализом периферической крови позволило исключить у нашей пациентки вторичное поражение печени НХЛ и установить диагноз ПЛП. В нашей практике мы используем алгоритм, предложенный C. Hans и соавт. [37], для разделения ДВККЛ на лимфомы, происходящие из активированных В-клеток, и лимфомы из клеток герминативного центра. Оценка ряда иммуногистохимических маркеров (CD10, MuM1, Bcl6) позволила отнести ДВККЛ нашей пациентки в категорию ДВККЛ, происходящей из активированных В-клеток. По нашему опыту, у большинства пациентов с БШ ДВККЛ происходят из активированных В-клеток (собственные не опубликованные данные). Это имеет не только академический интерес. Известно, что ДВККЛ из активированных В-клеток имеют худший прогноз, чем ДВККЛ из клеток герминативного центра [38—40]. Этот негативный прогноз может быть нивелирован добавлением велкейда (бортезомиб) в классический протокол ПХТ R-CHOP [41, 42]. Результаты этих исследований послужили основанием использовать протокол R-CHOP + велкейд для лечения ДВККЛ печени у нашей пациентки.

Диагностика ПЛП остается трудной задачей вследствие редкости этой патологии и недостаточной информированности врачей. Клинико-инструментальная картина ПЛП может ошибочно расцениваться как ГЦК или метастазы солидной опухоли, либо манифестировать как острая печеночная недостаточность.

Единого стандарта лечения ПЛП не существует. Это связано с тем, что в печени могут возникать различные варианты НХЛ, при которых требуется разная тактика лечения (хирургическое удаление, лучевая терапия или комбинация этих подходов), а при необходимости химиотерапии — использование различных схем ПХТ.