ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИПН — ингибиторы протонного насоса

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

НПВС-гастропатии — гастропатии, индуцированные приемом НПВС

ОШ — отношение шансов

РА — ревматоидный артрит

СО — слизистая оболочка

ФР — фактор риска

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭЯП — эрозивно-язвенные поражения

Установлено, что пациенты с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений (ЭЯП) слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), принимающие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), не получают гастропротективные препараты в необходимом объеме [1, 2]. На развитие гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии), влияет соблюдение схемы («приверженность») терапии гастропротективными средствами [3, 4]. Лечение и профилактика ЭЯП СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) при приеме НПВС, в частности у больных ревматоидным артритом (РА), обусловливает необходимость длительного применения ингибиторов протонного насоса (ИПН). Вместе с тем остается неясным значение степени соблюдения схемы фармакотерапии ИПН в профилактике ЭЯП СО ЖКТ. Оценка степени соблюдения схемы терапии ИПН стандартизированными методами у больных РА, которые продолжительное время используют НПВС, ранее не проводилась.

Цель исследования — изучить влияние соблюдения схемы терапии ИПН на частоту развития НПВС-гастропатии у пациентов с РА.

В одномоментное (поперечное) исследование со случайной выборкой включили 92 пациента, удовлетворяющих классификационным критериям Американской коллегии ревматологов для РА (1987 г.) [5] и подписавших форму информированного согласия для участия в исследовании. Все обследованные в течение длительного времени использовали один из следующих НПВС: нимесулид, мелоксикам, диклофенак или ацеклофенак в стандартной дозе. Больных распределили на 2 группы в зависимости от того, принимали они ИПН для профилактики НПВС-гастропатии или нет.

В 1-ю группу вошли 32 пациента с РА (29 женщин и 3 мужчин в возрасте от 21 года до 77 лет, средний возраст 53,9±11,2 года), которые не принимали ИПН. Длительность заболевания была от 3 мес до 39 лет, в среднем 13,3±10,2 года. Все обследуемые использовали НПВС от 3 мес до 35 лет. Средняя длительность приема НПВС равнялась 152,4±112,5 мес. Критериями включения в 1-ю группу служили отсутствие назначения врачом ИПН и его приема пациентом. При этом 14 больных 1-й группы не имели факторов риска (ФР) развития НПВС-гастропатии и им не был показан прием ИПН согласно существующим положениям международных рекомендаций по профилактике НПВС-гастропатии [6], а 18 пациентов нуждались в таком профилактическом лечении, однако оно не было своевременно назначено врачом.

В группу больных, которые принимали ИПН (2-я группа), включили 60 человек с РА (53 женщины и 7 мужчин в возрасте от 20 до 79 лет, средний возраст 56,3±11,4 года). Длительность заболевания составила от 6 мес до 36 лет, в среднем 12,1±8,7 года. Все обследуемые употребляли НПВС от 6 мес до 36 лет. Средняя длительность приема НПВС составила 129,8±90,9 мес. Для профилактики НПВС-гастропатии 57 пациентов принимали омепразол в дозе 20 мг/сут, 2 — пантопразол 40 мг/сут и 1 — эзомепразол 20 мг/сут. Продолжительность приема ИПН достигала от 1 мес до 13 лет, средняя длительность лечения — 37,5±38,4 мес. Критериями включения во 2-ю группу был прием ИПН по одной из следующих причин: а) наличие ФР развития НПВС-гастропатии (у 36); б) наличие у пациента диспепсических жалоб, потребовавших рекомендации постоянного приема ИПН лечащим врачом (у 18); в) субъективное решение лечащего врача о назначении ИПН без достаточных формальных оснований (у 6).

Степень риска возникновения НПВС-гастропатии оценивали в соответствии с рекомендациями Первой международной рабочей группы по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВС и антиагрегантов от 2008 г. [6]. Данные рекомендации представляют собой наиболее удобный для практической работы и полный вариант ряда аналогичных международных согласительных документов [7—9]. Учитывали следующие ФР: 1) наличие в анамнезе осложненной язвы желудка и ДПК; 2) наличие в анамнезе неосложненной язвы с клиническими проявлениями; 3) сочетанный прием с НПВС любого из ульцерогенных препаратов (аспирина или других антиагрегантов, антикоагулянтов, глюкокортикостероидов); 4) возраст 70 лет и старше. Для констатации высокого риска развития НПВС-гастропатии достаточно было установить наличие хотя бы одного из перечисленных факторов. Если у пациента не выявляли ни одного ФР, то это расценивали как низкий риск развития НПВС-гастропатии.

Для подсчета суммарного риска развития НПВС-гастропати любому ФР, имевшемуся у больного, присваивали 1 балл. Затем подсчитывали общее количество баллов у каждого пациента, и полученный результат использовали для суммарной оценки риска развития НПВС-гастропатии.

Соблюдение схемы фармакотерапии ИПН оценивали с помощью стандартизированного опросника MAQ (Medication Adherence Questionnaire). За каждый отрицательный ответ начисляли 1 балл. В соответствии с общепринятыми критериями, если пациент набирал 4 балла, то степень соблюдения схемы лечения оценивали как высокую, 2—3 балла — как среднюю, 0—1 балл — как низкую [10]. По результатам анкетирования всех обследуемых пациентов 2-й группы разделили на 3 подгруппы: с низкой (2А), средней (2Б) и высокой (2В) степенью соблюдения схемы профилактической терапии ИПН.

Соблюдение схемы фармакотерапии ИПН оценивали до выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Для визуализации ЭЯП СО желудка и ДПК всем пациентам проведена ЭГДС по стандартной методике. Для определения инфицированности микроорганизмом Helicobacter pylori использовали морфологический метод и серологическое определение антител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы «BiohitHealthCare» (Финляндия).

Проведено парное сравнение частоты возникновения НПВС-гастропатии между 1-й и 2-й группами, а также между 1-й группой и каждой из подгрупп — 2А, 2Б и 2 В. Кроме того, подгруппы 2А, 2Б и 2 В сравнивали между собой путем множественного парного сравнения.

Статистический анализ полученных данных выполняли при помощи программы Statistica 6.0. Оценку соответствия нормальному распределению проводили с помощью критерия Колмогорова—Смирнова и критерия W Шапиро—Уилка. Сравнение показателей возраста, длительности заболевания РА, длительности приема НПВС и ИПН, а также оценки (в баллах) риска развития гастропатии в группах пациентов выполняли методом непараметрической статистики с использованием критерия U Манна—Уитни. При сравнении перечисленных показателей в подгруппах пациентов 2А, 2Б и 2 В применяли метод непараметрической статистики ANOVA Крускала—Уоллиса. Сравнение частоты развития ЭЯП СО желудка и ДПК осуществляли по критерию χ² Пирсона—Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. В связи с тем что использовались множественные парные сравнения между подгруппами с разной степенью соблюдения схемы фармакотерапии, введена поправка Бонферрони. Число парных сравнений равно 3, поэтому различия считали статистически значимыми при р≤0,017 [11].

Из 60 пациентов, принимавших ИПН с целью профилактики НПВС-гастропатии, у 63,33% выявлена низкая или средняя степень соблюдения схемы лечения антисекреторными препаратами (см. таблицу). Низкая степень соблюдения схемы лечению ИПН выявлена в 23,33% случаев.

Для оценки однородности обследуемых групп проведено сравнение по ряду показателей, которые могли оказаться независимыми ФР образования язв. Исследуемые группы не различались по возрасту, продолжительности заболевания, длительности приема НПВС, частоте использования различных НПВС и ФР развития НПВС-гастропатии (см. таблицу). Не выявлено также различий между 1-й и 2-й группами по частоте инфицирования H. pylory. Подгруппы 2А, 2Б и 2 В также не различались по перечисленным показателям (р>0,1). Между подгруппами 2А, 2Б и 2 В не выявлено различий по длительности лечения ИПН (р=0,62).

НПВС-гастропатия констатирована у 14 (43,75%) пациентов, не принимавших ИПН (1-я группа): у 13 имелись эрозии желудка и у 1 — эрозии СО желудка и ДПК. У 18 (56,25%) обследуемых ЭЯП гастродуоденальной СО отсутствовали.

Из числа пациентов, которые принимали ИПН (2-я группа), у 11 (18,33%) выявлена НПВС-гастропатия. При этом у 10 человек имелись эрозии желудка, а 1 — язва желудка. НПВС-гастропатия в 1-й группе выявлялась статистически значимо чаще, чем во 2-й (χ²=5,59; p=0,018).

В подгруппе 2А эрозии СО желудка по данным ЭГДС определялись у 7 (50%) больных. В подгруппе 2Б ЭЯП СО желудка отмечались у 3 (12,5%) пациентов: в 2 случаях обнаружены эрозии желудка и в 1 — язва желудка. У пациентов подгруппы 2 В эрозии СО желудка зафиксированы в 1 (4,54%) случае. Таким образом, при низкой степени соблюдения схемы приема ИПН НПВС-гастропатия встречалась в 11 раз чаще, чем при высокой (χ²=7,77; p=0,005).

ЭЯП СО желудка и ДПК статистически значимо чаще возникали у пациентов, которые не принимали ИПН (1-я группа), по сравнению с теми, кто имел высокую (χ²=8,13; p=0,004) и среднюю (χ²=4,94; p=0,026) степень соблюдения схемы терапии ИПН (подгруппы 2 В и 2Б). Не установлено различий по распространенности НПВС-гастропатии в подгруппе 2А по сравнению с таковой у пациентов 1-й группы (χ²=0,0; p=0,944).

Риск развития НПВС-гастропатии между подгруппами с низкой (2А) и средней (2Б) степенью соблюдения схемы фармакотерапии (χ²=4,62; p=0,032), а также между подгруппами с высокой (2В) и средней (2Б) степенью (χ²=0,19; p=0,665) не различался с учетом поправки Бонферрони.

Весьма показательным оказалось отношение шансов (ОШ) возникновения НПВС-гастропатии в различных группах больных (см. рисунок). ОШ рассчитывали относительно пациентов с высокой степенью соблюдения схемы фармакотерапии ИПН, при этом наибольшее значение ОШ (21,0) выявлено у больных с низкой степенью. Полученные результаты вполне объяснимы с учетом того, что эти пациенты характеризовались высокой частотой возникновения НПВС-гастропатии. Среди пациентов со средней степенью соблюдения схемы приема ИПН ОШ составило 3. Таким образом, низкая степень соблюдения схемы терапии ИПН может явиться дополнительным ФР развития НПВС-гастропатии у пациентов, которым показано профилактическое лечение ИПН.

В 1-й группе среди 18 пациентов с высоким риском развития НПВС-гастропатии в отсутствие лечения ИПН эрозии желудка или ДПК выявлялись у 10 (55,56%), в то время как при использовании ИПН — только у 1 (6,25%) из 16. Настораживает относительно высокая распространенность эрозивного поражения желудка среди больных без ФР развития НПВС-гастропатии — 4 (28,6%) из 14. В связи с отсутствием риска развития НПВС-гастропатии этим пациентам не показан профилактический прием ИПН.

Это означает, что общепринятая система оценки ФР развития НПВС-гастропатии и назначения профилактического лечения хотя и работает, но не идеальна по конечному результату. Создавшееся положение отмечали ряд авторов [12, 13].

Только 36,7% больных, которым рекомендован прием ИПН для профилактики НПВС-гастропатии, строго следуют назначениям врача. У больных с высокой степенью соблюдения схемы профилактического приема ИПН эрозивные поражения желудка или ДПК встречались в 11 раз реже, чем у аналогичных больных с низкой степенью соблюдения схемы такого лечения. Низкая степень соблюдения схемы фармакотерапии ИПН может служить дополнительным ФР риска развития НПВС-гастропатии у пациентов, которым показано профилактическое антисекреторное лечение одновременно с использованием НПВС.