МКТО — мультицентрический карпотарзальный остеолиз

МПКТ — минеральная плотность костной ткани

Наследственные остеолитические синдромы — группа редких заболеваний, характеризующихся резорбцией костей с последующим развитием деформаций скелета и функциональных нарушений [1]. Международным обществом скелетных дисплазий они объединены в единую группу (оsteolysis group), которая включает семейный экспансивный остеолиз, мандибулоакральную дисплазию (типы, А и В), прогерию (тип Hutchinson—Gilford), синдром Torg—Winchester, синдром Hajdu—Cheney, мультицентрический карпотарзальный остеолиз (МКТО) с нефропатией и без нее и липомембранозную остеодистрофию с лейкоэнцефалопатией [2]. Ввиду редкости перечисленных наследственных синдромов данные литературы о них представлены в основном описаниями отдельных случаев и небольших серий случаев, которые тем не менее могут оказать врачу существенную помощь в сложных клинических ситуациях.

Синдром МКТО — редкая наследуемая по аутосомно-доминантному типу дисплазия скелета, обычно проявляющаяся в раннем детстве и имеющая вариативные фенотипические признаки и течение. Клинические проявления синдрома включают агрессивный остеолиз преимущественно (но не исключительно) костей запястья и предплюсны, часто прогрессирующую нефропатию, ведущую к терминальной стадии почечной недостаточности, негрубые аномалии черепно-лицевой области.

Генетическая мутация, лежащая в основе данного синдрома, верифицирована в 2012 г. при исследовании ДНК от 13 пробандов с МКТО с использованием секвенирования нового поколения. У всех пациентов как со спорадическими, так с семейными формами заболевания были обнаружены гетерозиготные миссенс-мутации, кластеризующиеся в узком регионе одного экзона гена MAFB (V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog (avian)), который в том числе имеет большое значение для остеокластогенеза и развития почек [3]. Эти результаты подтвердились и в последующих генетических исследованиях [4—6].

МКТО является редким заболеванием, и сходство его начальных клинических проявлений с симптомами воспалительных болезней суставов детского возраста делает постановку диагноза, особенно на ранних стадиях, чрезвычайно сложной [7—9], что наглядно иллюстрирует приведенный ниже клинический случай.

Больная Ю., 6 лет, поступила в клинику ФГБУ НЦ ПЗСРЧ СО РАМН в сопровождении мамы с направительным диагнозом: ювенильный артрит. При поступлении девочка предъявляла жалобы на боли, припухлость, ограничение объема движений в правом лучезапястном суставе.

Из анамнеза жизни: девочка родилась вторым ребенком из двойни от 1-й беременности, протекавшей с угрозой прерывания на 12-й и 19-й неделях. Течение беременности было осложнено пиелонефритом беременных, легкой анемией. Роды преждевременные в сроке 31—32 нед. Масса тела при рождении 1600 г, рост 41 см. Оценка по шкале Апгар 7/7 баллов. Психомоторное развитие на 1-м году жизни шло с отставанием: сидеть начала с 7 мес, ходить с 1,5 года. Привита по возрасту. Аллергоанамнез не отягощен. Перенесенные заболевания: ветряная оспа, коревая краснуха, редкие ОРВИ.

При сборе семейного анамнеза выяснено, что у мамы девочки с 5-летнего возраста появились изменения правого лучезапястного сустава: боль, припухлость сустава, ограничение объема движений в нем. Наблюдалась у ортопеда с диагнозом: застарелый переломовывих луновидной кости. На 1-м году заболевания оперирована: репозиция и фиксация луновидной кости. В дальнейшем костно-суставные изменения продолжали прогрессировать, вовлекая левое запястье и обе стопы. Диагноз был пересмотрен в пользу ревматоидного артрита, по поводу чего больная получала метотрексат, который в связи с развитием побочных эффектов в виде геморрагического цистита, алопеции, заменен гидроксихлорохином. Данный препарат пациентка принимала в течение ряда лет. Воспалительных изменений в лабораторных анализах, со слов больной, не было никогда. В связи с прогрессирующим остеолитическим процессом с выраженным нарушением функции в 2012 г. женщине проведена операция эндопротезирования II—V пястно-фаланговых и II—V проксимальных межфаланговых суставов правой кисти.

Другие члены семьи заболеваниями суставов не страдают. Родной брат девочки (первый ребенок из двойни) здоров.

Анамнез заболевания: около 3 мес назад девочка без видимой причины стала жаловаться на боли в правом лучезапястном суставе, появилась припухлость сустава. Первичное обследование у травматолога не выявило рентгенологической патологии кисти, воспалительных изменений лабораторных данных также не отмечено. Девочка направлена к детскому ревматологу, который поставил диагноз: ювенильный идиопатический артрит и рекомендовал прием нестероидных противовоспалительных препаратов и метотрексата. Однако лечение метотрексатом дома не проводилось. По поводу сохраняющейся и увеличивающейся в динамике припухлости лучезапястного сустава с умеренным болевым синдромом мама нерегулярно давала девочке нимесулид.

При объективном осмотре в отделении состояние по заболеванию соответствовало средней степени тяжести. Физическое развитие среднее дисгармоничное за счет недостатка массы тела (SDS ИМТ –2,44). Кожные покровы обычной окраски, умеренной влажности. Обращал внимание негрубый лицевой дизморфизм: высокий лоб, нерезко выраженные микрогнатия и экзофтальм (рис. 1). Готическое небо. Косоглазие. Отмечены припухлость, ограничение объема движений в правом лучезапястном суставе, незначительное ограничение сгибания в проксимальных межфаланговых суставах II, IV пальцев правой кисти. Местная температура над суставами не повышена, кожа не изменена (рис. 2). Другие суставы без видимой патологии. Патологических изменений внутренних органов при объективном осмотре не выявлено.

При лабораторном исследовании в общем анализе крови скорость оседания эритроцитов 12 мм/ч, лейкоцитарная формула соответствует возрасту. Общий анализ мочи без патологии. При биохимическом исследовании крови белки острой фазы воспаления не повышены, уровни глюкозы, креатинина, мочевины, билирубина, печеночных трансаминаз, электролитов в сыворотке уровни в пределах возрастных норм.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости, почек патологических изменений не выявлено. При эхокардиографии диагностирована аневризма межпредсердной перегородки с небольшим (2 мм) дефектом в ней.

Рентгенограмма кистей с захватом лучезапястных суставов представлена на рис. 3, а. Костные элементы левой кисти с четкими контурами, правильно сформированы. Структура костных балок с признаками остеопороза. Справа порозность костей более выражена, особенно в пястных костях и костях запястья. Ладьевидная, полулунная и трехгранная кости уменьшены в размерах, деформированы. Контуры их неровные, плотные, склерозированные. Дистальный эпифиз лучевой кисти также уменьшен, фрагментирован, зона предварительного обызвествления эпифизарного хряща сужена. Признаков периостальной реакции костных элементов не определяется.

При остеоденситометрии, выполненной по педиатрической программе «все тело», выявлено резкое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ 0,2 г/см², Z-score –2,9).

Учитывая необычные черты лица (см. рис. 1), а также сходный возраст и характер дебюта суставного синдрома у матери и дочери, мы выполнили дополнительное обследование мамы девочки: общие анализы крови и мочи (без патологии), биохимическое исследование крови (белки острой фазы воспаления, уровни креатинина, мочевины в сыворотке крови не повышены, скорость клубочковой фильтрации по MDRD 75 мл/мин/1,73 м²), остеоденситометрия по программе «все тело» (МПКТ 0,722 г/см², Z-score –2,7). При рентгенографии кистей (см. рис. 3, б) выявлено следующее: на правой кисти кости запястья полностью отсутствуют, пястные представлены фрагментами костных элементов с различной степенью их разрушения. Отсутствуют головки основных фаланг II—V пальцев, а также основания средних фаланг этих пальцев. Видны тени трансплантатов в проекции II—V пястных костей и основных и средних фаланг II—V пальцев. Лучевая и локтевая кости уменьшены в размерах. Эпифиз лучевой кости отсутствует, суставная поверхность ее вогнута, образует сустав с I—III пястными костями. Все костные элементы кисти порозны, структура костных балок деформирована, петлистого характера. На левой кисти II—IV пястные кости деформированы за счет сужения в области шеек, головки их уплощены. Суставные щели III—V пястно-фаланговых суставов не прослеживаются за счет наложения концевых отделов пястных костей на основные фаланги пальцев (частично за счет проекционных искажений). Головка основной фаланги IV пальца полностью разрушена, концевой отдел ее скошен, уплотнен, образует сустав с деформированным основанием средней фаланги по типу подвывиха.

Объективно поражение кистей и стоп у матери ребенка имело мутилирующий характер и сопровождалось существенным нарушением функции преимущественно верхних конечностей (рис. 4).

МКТО является редким остеолитическим синдромом с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой частотой спорадических случаев. Симптомы у пациентов с МКТО появляются в раннем детстве и характеризуются нарастающей болью в акромелических суставах, деформацией и ограничением движений в них [9, 10]. Дебют заболевания может напоминать моноартрит с постепенным вовлечением в процесс новых суставов, как это наблюдалось у мамы нашей пациентки. Лабораторные показатели не имеют отклонений от нормы, нет признаков воспалительных, метаболических или аутоиммунных заболеваний [9, 10], что мы также наблюдали у наших больных.

Некоторую помощь в постановке диагноза может оказать наличие у пациентов с МКТО лицевого дизморфизма. Аномалии черепно-лицевой области, описываемые при данном синдроме, включают микрогнатию, тонкий нос, гипоплазию верхней челюсти, экзофтальм [3]. Но, учитывая мягкость имеющихся изменений, можно скорее констатировать необычность черт лица, чем наличие неких специфических морфологических признаков.

У пациентов с MКTO часто развивается почечная недостаточность, которая прогрессирует до терминальной стадии. В доступной литературе мы обнаружили два исследования, которые описывают результаты нефробиопсии у детей с MКTO и ранней дисфункцией почек. Один ребенок с изолированной протеинурией имел очаговый и сегментарный гломерулосклероз с деформацией, слиянием и сглаживанием ножек подоцитов [11]. У другого ребенка с гипертонией, протеинурией и умеренным повышением уровня креатинина в сыворотке описаны нормальные результаты биопсии при световой микроскопии, но электронная микроскопия также обнаружила процессы аномального слияния ножек подоцитов и дискретные нарушения клубочковой базальной мембраны [12].

В нашем семейном случае пациенты не имели поражения почек на момент обследования. Так как мама девочки больна более 20 лет и не имеет нарушения функции почек в настоящее время, можно с большой вероятностью диагностировать в данном случае МКТО без нефропатии. Это подтверждает данные литературы о том, что поражение почек чаще ассоциируется со спорадическим типом синдрома [13].

В то же время следует помнить, что поражение костей может на 10—15 лет предшествовать вовлечению почек [14], и это диктует необходимость длительного наблюдения за функцией почек у больных с данным заболеванием.

Рентгенологические находки при МКТО, в большинстве случаев являющиеся ключом для постановки диагноза, характерны для остеолиза костей запястья и предплюсны и прилегающих трубчатых костей. Вовлечение соседних пястных и плюсневых костей в литературе описано как рассасывание леденцов [15]. В нашем случае у больных отмечалось асимметричное поражение кистей рук, как и в случае, описанном F. Ismail и соавт. [13], — изменения с правой стороны гораздо более выраженные, чем слева. Некоторые авторы описали случаи с поражением локтя [10, 13, 16].

Совокупность указанных клинических данных в сочетании с характерными рентгенологическими признаками позволило нам установить диагноз семейной (аутосомно-доминантной) формы МКТО без вовлечения почек и избежать назначения девочке ненужной в данном случае терапии цитостатиками.

Эффективная терапия МКТО до настоящего времени не разработана. При некоторых остеолитических синдромах есть опыт применения бифосфонатов [17, 18], но убедительной эффективности в плане предотвращения прогрессирования резорбции кости для препаратов этой группы не показано. Есть надежда, что идентификация гена, лежащего в основе возникновения данного заболевания, откроет возможность для разработки новых терапевтических опций при данной инвалидизирующей патологии.