аксСпА — аксиальные спондилоартриты

АС — анкилозирующий спондилит

вч-СРБ — С-реактивный белок определяемый высокочувствительным иммунофотодиметрическим методом

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

НЯ — нежелательные явления

СОЭ — скорость оседания эритроцитов по Панченкову

ЦОГ — циклооксигеназы

ЭТ — эторикоксиб

BASDAI — the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index

PASS — the Patient Acceptable Symptom State

PhASS — the Physician Acceptable Symptom State

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются препаратами первой линии для большого числа воспалительных заболеваний суставов (ревматоидный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит и др.) [1]. Это едва ли не самые часто употребляемые препараты в мире [1]. При большинстве заболеваний НПВП рассматриваются и применяются как симптоматические средства, используемые для достижения обезболивающего и жаропонижающего эффектов. Вместе с тем в лечении больных с аксиальными спондилоартритами (аксСпА) НПВП отведена особая роль. Способность НПВП изменять метаболизм арахидоновой кислоты, которая реализуется за счет изменения активности циклооксигеназ (ЦОГ), обеспечивает реализацию противовоспалительного действия препаратов, т. е. возможность влиять на основополагающий патологический процесс при спондилоартритах — воспаление. Это позволяет отнести применение НПВП к патогенетическим видам терапии спондилоартритов (в том числе анкилозирующего спондилита — АС) [2, 3]. Более того, накапливаются данные, согласно которым НПВП не только подавляют воспаление в различных структурах опорно-двигательного аппарата, но и способны уменьшать прогрессирование структурных изменений в позвоночнике, замедляя рост синдесмофитов, возможно, за счет подавления активности мезенхимальных клеток — предшественниц остеобластов [4—7]. В этой связи НПВП при аксСпА рядом ученых и врачей стали рассматриваться не только как «симптом-модифицирующие», но и как «болезнь-модифицирующие» препараты.

Вместе с тем накопленные знания о НПВП не дают ответа на ряд важных для лечения аксСпА вопросов: как долго и в каких режимах должны назначаться препараты; когда можно отменить и когда следует возобновить терапию НПВП. С одной стороны, с учетом персистирующего характера воспаления больные аксСпА должны получать НПВП длительно, возможно, постоянно. С другой стороны, нежелательные реакции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечно-сосудистой системы, системы гемостаза и почек [8, 9], сопровождающие прием НПВП, существенно ограничивают возможность длительного применения данных препаратов и обусловливают необходимость тщательного изучения различных режимов назначения НПВП для определения оптимального с точки зрения соотношения пользы и риска способа назначения препаратов [10].

Цель настоящего исследования — изучение клинико-лабораторной эффективности и безопасности различных режимов применения 90 мг эторикоксиба (ЭТ) у пациентов с аксСпА, включая АС.

Обследованная популяция. В исследование включили 40 пациентов с аксСпА в возрасте от 18 до 55 лет, находившихся на лечении в отделении ревматологии ГУЗ «Областная клиническая больница» (Саратов) в 2012 г. Информированное согласие на участие являлось критерием включения в исследование.

Все пациенты удовлетворяли критериям ASAS для аксСпА [11]. У 24 (60%) пациентов имелись признаки двустороннего сакроилеита II стадии или одностороннего сакроилеита III—IV стадии по данным рентгенографии [12]; эти больные удовлетворяли условиям модифицированных Нью-Йоркских критериев для АС [13]. У 16 (40%) пациентов имелись признаки остеита по данным магнитно-резонансной томографии в отсутствие признаков сакроилеита по данным рентгенографии [14]. Все пациенты имели высокую активность аксСпА — индекс BASDAI (the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) ≥4. В исследование включили пациентов, ранее не принимавших НПВП, получавших НПВП непостоянно (курсами менее 14 дней) или принимавших НПВП постоянно в дозах, ниже рекомендованных для принимаемого препарата. Из исследования исключали пациентов с перенесенным инфарктом миокарда, инфарктом мозга, неконтролируемой артериальной гипертонией, сахарным диабетом, почечной или печеночной недостаточностью, пациентов с указанием на наличие эрозивных или язвенных изменений ЖКТ, кровотечений в анамнезе, пациентов с бронхиальной астмой или обострением других хронических заболеваний, вирусными гепатитами, ВИЧ-инфекцией, с онкологическими и онкогематологическими заболеваниями, беременных.

Обоснование выбора препарата и режимов дозирования. Выбор Э.Т. для настоящего исследования определен тем, что постоянный прием НПВП в течение 12 нед обусловливал необходимость наибольшего внимания к безопасности лечения в отношении ЖКТ [15—17]. Вероятность сердечно-сосудистых осложнений в обследованной популяции мы попытались снизить путем возрастных ограничений пациентов, исключения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. C учетом указанных особенностей планируемого исследования для длительного приема нами выбран ЭТ (аркоксиа 90 мг, MSD) как препарат с наибольшей безопасностью в отношении ЖКТ, обусловленной максимальным соотношением селективности в отношении ингибирования ЦОГ-2/ЦОГ-1 [18], и препарат, показавший ранее высокую эффективность при АС [19].

Назначение и режим дозирования препарата. Пациентов рандомизировали методом конвертов на 2 группы: 30 пациентов, составившие группу постоянного приема, получали ЭТ в дозе 90 мг ежедневно, а 10 пациентов, составивших группу прерывистого приема, принимали 90 мг ЭТ 1—3 раза в неделю. Характеристика пациентов представлена в таблице.

Определение эффективности и безопасности лечения. Оценку эффективности лечения выполняли на 2-й и 12-й неделях. Для определения эффективности лечения оценивали изменение индексов активности аксСпА (BASDAI [20], Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score — ASDAS [21]), изучали динамику лабораторных показателей — скорость оседания эритроцитов по Панченкову (CОЭ) и уровень С-реактивного белка (вч-СРБ), определяемого высокочувствительным иммунофотодиметрическим методом с применением реактивов фирмы «Diasis» (аппарат Hitachi). Учитывали число (в %) пациентов, достигших ответа ASAS20, ASAS40 и частичной ремиссии ASAS, снижение индекса BASDAI на 50% (BASDAI50) [22]. Для оценки удовлетворенности лечением пациента и врача оценивали индексы PASS (the Patient Acceptable Symptom State) и PhASS (the Physician Acceptable Symptom State) [23].

Безопасность лечения оценивали на 2, 6 и 12-й неделях посредством учета числа нежелательных явлений (НЯ), контроля общего состояния и жизненно важных функций (частота сердечных сокращений, частота дыхательных движений, артериальное давление и др.), определения лабораторных показателей — общий анализ крови, общий анализ мочи, уровень общего билирубина и его фракций, уровни аспартат- и аланинаминотрансфераз, γ-глутамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, мочевины, креатинина, глюкозы.

Статистический анализ. Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Excel, Statistica 6.0. Для проверки соответствия распределения признака нормальному применяли методы Колмогорова—Смирнова и Шапиро—Уилка, нормальным считали распределение при p>0,05. Для описания нормально распределенных количественных признаков использовали среднее значение признака и среднеквадратичное отклонение (M±SD); для описания выборочного распределения признаков, отличающегося от нормального, указывали медиану, верхний и нижний квартили — Me (25-й процентиль; 75-й процентиль). Для сравнения двух групп с нормальным распределением количественного признака определяли критерий t Стьюдента для независимых групп (с учетом вида дисперсии признака, определенного методом Левена). Корреляцию двух нормально распределенных количественных признаков изучали с помощью метода Пирсона, при отклонении распределения от нормального, а также при анализе ассоциации качественных признаков использовали метод Спирмена. Подсчитывали число (в %) пациентов, достигших того или иного ответа на терапию с расчетом 95% доверительного интервала (ДИ) для полученного результата. Сравнение достоверности различий количественных значений внутри одной группы рассчитывали путем определения критерия Вилкоксона. Различия считали достоверными при p<0,05 [24, 25].

Одобрение локального этического комитета ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России получено.

Пациенты групп постоянного и прерывистого приема ЭТ оказались сопоставимыми по возрасту, полу, активности аксСпА и соотношению пациентов с дорентгенографическим аксСпА и АС (см. таблицу).

В группе постоянного приема ЭТ эффективность лечения превосходила результаты терапии в группе прерывистого приема препарата. На 2-й неделе ответа ASAS20 достигли 25 (83,3% при 95% ДИ от 56,6 до 98,6%) и 4 (40% при 95% ДИ от 12,2 до 72,8%) пациентов групп постоянного и прерывистого приема соответственно, ответа ASAS40 — 17 (56,7% при 95% ДИ от 37,4 до 74,5%) и 2 (20% при 95% ДИ от 2,5 до 55,6%), частичной ремиссии ASAS — 7 (23,3% при 95% ДИ от 9,9 до 42,3%) и 0 (0% при 95% ДИ от 0,0 до 30,8%) пациентов, соответственно (различия между группами достоверны; p<0,01 для всех). На 2-й неделе индекс BASDAI снизился на 50% только у 2 (20% при 95% ДИ от 2,5 до 55,6%) пациентов группы прерывистого приема и у 11 (36,67% при 95% ДИ от 19,9 до 56,1%) больных группы постоянного приема. На 12-й неделе в группах постоянного и прерывистого приема ответа ASAS20 достигли 28 (93,3% при 95% ДИ от 68,7 до 99,4%) и 4 (40% при 95% ДИ от 12,2 до 73,8%) пациента, ответа ASAS40 — 22 (73,3% при 95% ДИ от 49,3 до 85,6%) и 2 (20% при 95% ДИ от 2,5 до 55,6%) пациента, частичной ремиссии ASAS — 7 (23,3% при 95% ДИ от 9,9 до 42,3%) и 1 (10% при 95% ДИ от 0,3 до 44,5%) пациент соответственно (p<0,01 для всех сравнений). Число пациентов с положительным PASS в группе постоянного приема ко 2-й неделе составило 11 (36,67% при 95% ДИ от 19,9 до56,1%), к 12-й неделе — 18 (60% при 95% ДИ от 40,6 до 77,3%). Число пациентов с положительным PASS в группе прерывистого приема ко 2-й неделе составило 2 (20% при 95% ДИ от 2,5 до 55,6%), к 12-й неделе — 4 (40% при 95% ДИ от 12,2 до 73,8%). На момент вступления в исследование лица с положительным PASS отсутствовали в обеих группах.

На фоне терапии у больных отмечено уменьшение активности аксСпА. У пациентов группы постоянного приема ко 2-й неделе индекс BASDAI снизился с 8 (4,6; 9,8) до 5,6 (2,8; 7,6), ASDAS — с 3,8 (2,6; 4,6) до 2,9 (2,3; 3,4), уровень вч-СРБ — с 9,5 (5,6; 13,3) до 4,5 (2,3; 6,7) мг/л. У больных группы прерывистого приема ко 2-й неделе индекс BASDAI уменьшился с 7,6 (3,9; 9,4) до 6,3 (3,7; 9,2), ASDAS — с 3,5 (2,8; 4,7) до 3,2 (2,6; 3,66), уровень вч-СРБ — с 8,8 (5,5; 12,3) до 6,5 (3,3; 7,4) мг/л (p<0,05 для различия всех показателей в обеих группах). К 12-й неделе отмечено увеличение полученного эффекта — показатели активности снизились еще в большей степени. Так, у пациентов группы постоянного приема к 12-й неделе индекс BASDAI снизился до 4 (2,2; 6,1), ASDAS — до 2,6 (2,1; 3,2), уровень вч-СРБ — до 3,9 (1,3; 5,6) мг/л. У больных группы прерывистого приема к 12-й неделе индекс BASDAI уменьшился в меньшей степени, чем у больных, принимавших ЭТ постоянно, — до 6,0 (3,2; 8,1), индекс ASDAS снизился до 3,1 (2,5; 3,6), уровень вч-СРБ — до 4,5 (2,3; 7,2) мг/л (p<0,05 для всех различий начальных и итоговых показателей в обеих группах). Существенной динамики СОЭ не получено. Изменения основных показателей активности представлены на рисунке.

В ходе контроля безопасности лечения зафиксировано 5 НЯ: 3 у пациентов с постоянным и 2 у пациентов с прерывистым приемом ЭТ. НЯ представлены изжогой, появившейся через 7 дней постоянного приема ЭТ, купировавшейся после коррекции диеты и приема капсул омепразола 20 мг/сут (при эзофагогастродуоденоскопии изменений слизистой оболочки пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки не выявили); повышением активности печеночных трансаминаз менее чем в 2 раза от верхней границы нормы на 2-й неделе у 2 пациентов в группе постоянного приема (показатели нормализовались на фоне коррекции диеты); у 1 пациента из группы прерывистого приема — появлением транзиторной микрогематурии (при обследовании выявлены дополнительный сосуд и дистопия правой почки); у пациента с прерывистым приемом — бессонницей на фоне эмоционального перенапряжения на 12-й неделе, НЯ купировалось после седативной терапии. Ни одно НЯ не потребовало отмены препарата. Выраженных Н.Я. не зарегистрировали.

В настоящем исследовании показана эффективность ЭТ в дозе 90 мг при лечении пациентов с аксСпА. В цели настоящего исследования изучение эффективности ЭТ при АС не входило, так как эффективность НПВП и ЭТ, в том числе при акс-СпА, показана в ряде контролируемых исследований. Так, B. Amor и соавт. [26] показали, что при АС НПВП почти в 4 раза эффективнее, чем при механической боли в спине. В работе van D. der Heijde и соавт. [19] показано убедительное превосходство ЭТ над плацебо при АС. В других исследованиях продемонстрирована эффективность ЭТ в лечении аксиального поражения, ахиллобурсита и других проявлений аксСпА [27—30]. Коксибы уже включены в рекомендации первого ряда для лечения АС, так как обладают максимальной безопасностью в отношении ЖКТ и соответственно максимально подходят для длительного лечения относительно «молодой» популяции пациентов с аксСпА [22, 30, 31]. Показано, что ЭТ уменьшает число эндоскопически выявляемых дефектов слизистой оболочки ЖКТ [28]. Анализ экономической эффективности применения ЭТ и других НПВП показывает, что ЭТ обладает экономическим превосходством над другими препаратами группы НПВП, если учитывать стоимость лечения желудочно-кишечных осложнений [31, 32]. Вместе с тем в применении коксибов у пациентов с АС остается много «белых» пятен. Неизвестно, насколько данные препараты уменьшают прогрессирование структурных повреждений позвоночника. Неизвестно, есть ли необходимость в ежедневном приеме препарата. В настоящем исследовании мы установили преимущества ежедневного постоянного приема ЭТ в дозе 90 мг у пациентов с аксСпА над приемом ≤3 раз в неделю. Прием препарата 1—3 раза в неделю ассоциировался не только с худшими результатами лечения, но характеризовался более медленным наступлением эффекта лечения. Следует отметить, что при обоих режимах дозирования препарата наблюдалось нарастание положительного эффекта, о чем свидетельствует уменьшение как клинических, так и лабораторных показателей активности после 2 нед терапии и увеличение числа пациентов, достигших улучшения от лечения. В известных нам исследованиях по оценке эффективности НПВП при АС «нарастания эффекта» терапии не установлено [19, 33, 34]. Несоответствие между полученными нами и имеющимися данными, возможно, объясняется тем, что проводимые ранее исследования не включали пациентов с аксСпА, который еще не определяется рентгенографически, а именно за счет улучшения у больных этой группы может нарастать положительный эффект лечения. Кроме того, во многих исследованиях при неэффективности НПВП пациентов быстро переводили на лечение биологическими препаратами, не дожидаясь появления эффекта терапии. Наши данные согласуются с результатами исследования INFAST (2014), в первой части которого показано, что у 35% пациентов с аксСпА, принимавших НПВП, развивается частичная ремиссия ASAS [35]. Следует отметить, что несколько более скромные результаты нашего исследования могут быть объяснены большей продолжительностью симптомов у включенных пациентов (в INFAST участвовали пациенты с длительностью симптомов менее 3 лет). D. Poddubnyy и соавт. показали, что длительность болезни менее 3 лет — это прогностически благоприятный признак для лечения аксСпА [2, 6, 7]. Важно, что частичная ремиссия у пациентов без НПВП сохранялась в течение 12 нед (медиана), у пациентов, принимавших НПВП, — до 26 нед [36]. Это представляет несомненный интерес, так как в ходе настоящего исследования осталось неясным, как долго следует продолжать лечение ЭТ пациентам с частичной ремиссией.

Таким образом, анализ данных литературы показывает, что наше исследование является первым по оценке эффективности разных режимов применения НПВП. Полученные результаты согласуются с данными проспективных когортных исследований, показывающих, что чем выше суммарная доза принятого НПВП, тем лучше эффект лечения и меньше прогрессирование аксСпА. Однако в указанных работах авторы принципиально учитывали только среднее количество принятого пациентом препарата, но не уточняли, в каком режиме и какой препарат принимал пациент. Полученные нами данные представляются значимыми для клинической практики, хотя ввиду малочисленности выборки для расчета соотношения пользы и риска необходимы длительные исследования с включением большего числа пациентов и оценкой не только клинико-лабораторной эффективности, но и структурно-модифицирующей составляющей эффективности лечения.

Эффективность ежедневного применения 90 мг ЭТ у пациентов с аксСпА, включая АС, существенно превосходит по эффективности режим применения препарата 3 раза в неделю и менее. Безопасность указанных режимов дозирования в краткосрочной (12 нед) перспективе сопоставима.