АлАТ — аланинаминотрансфераза

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

КМ — костный мозг

ОРТИ — остаточный риск трансфузионного инфицирования

ФР — фактор риска

HBV — вирус гепатита В

HCV — вирус гепатита С

Для популяции онкогематологических больных, в частности больных острыми лейкозами и депрессиями кроветворения, характерна длительность поэтапной (курсовой) программной терапии, включающей выполнение трансплантации аллогенного или аутологичного костного мозга (КМ) [1]. Поэтому этим пациентам показаны повторные госпитализации в гематологический стационар с дальнейшим длительным наблюдением и оценкой отдаленных последствий химиотерапевтического лечения. Онкогематологические больные, являясь реципиентами множественных компонентов крови от большого числа доноров, подвержены высокой трансфузионной, а также манипуляционной нагрузкам в период лечения [2]. Вследствие этих причин они представляют группу повышенного риска вероятного инфицирования вирусами социально-значимых гемотрансмиссивных инфекций — вирусами гепатитов В и С (HBV, HCV), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), парвовирусом B19, цитомегаловирусом и другими вирусами герпетической группы [3—5]. На основании данных длительного (2004—2008 гг.) практически ежедневного мониторинга вирусологического статуса по HBV и HCV когорты больных гемобластозами и депрессиями кроветворения в ФГБУ ГНЦ Минздрава России разработана клинико-эпидемиологическая, математическая статистическая модель вероятного инфицирования HBV и HCV реципиентов множественных трансфузий компонентов крови и впервые в нашей стране осуществлена оценка остаточного риска трансфузионного инфицирования (ОРТИ) HCV, который составил 1600 на 1 млн перелитых компонентов крови [6, 7]. Кроме того, с целью проверки и контроля полученного значения, выполнены оценки ОРТИ HCV из двух других отдельных источников информации: по данным скринингового тестирования доноров компонентов крови в 1999—2006 гг. отдела заготовки крови и ее компонентов ГНЦ, станций переливания крови Железногорска и Курска и по результатам повторного контроля плазмы крови для фракционирования 29 станций переливаний крови Российской Федерации в 2006 г., которые составили 940 на 1 млн кроводач и 630 на 1 млн единиц компонентов крови соответственно. Эти три объективные оценки ОРТИ HCV, полученные различными методами по данным из независимых друг от друга источников, совпали по порядку величин, что подтверждает их объективность и соответственно достоверность. Таким образом, ОРТИ HCV оценен приблизительно как 1 случай на 1000 перелитых компонентов крови, что превышает аналогичный показатель службы крови экономически развитых стран мира практически в 100—1000 раз [8]. Основной причиной такой высокой инфицированности HCV заготовленных компонентов крови являются недоработки формирования донорской популяции, мониторинга вирусологического статуса доноров и контроля инцидентности новых случаев инфицирования среди них.

Непрерывное мониторирование инфекционного статуса когорты больных острыми лейкозами и депрессиями кроветворения по основным гемотрансмиссивным вирусным инфекциям позволяет обнаружить новые случаи инфицирования и/или реактивации инфекционного процесса. Однако различать эти два события в клинической практике бывает крайне затруднительно, а чаще всего невозможно, поэтому так важно своевременное проведение доказательных эпидемиологических расследований с филогенетическим анализом [8].

Основной задачей службы крови является обеспечение вирусной безопасности трансфузионной терапии как одной из базовых составляющих программного лечения онкогематологических больных. Тем не менее результаты проведенного проспективного клинико-эпидемиологического исследования показали высокую частоту обнаружения положительных тестов на маркеры HBV (в 7 раз) и HCV (в 4 раза) в популяции этих больных за период лечения и наблюдения, обусловленную высокой трансфузионной нагрузкой. Высокая вероятность инфицирования и коинфицирования вирусами HBV и HCV, неизбежность клинической реализации инфицирования с развитием вирусного гепатита В и/или С оказывают крайне негативное влияние на конечный результат — эффективность терапии основного заболевания, долгосрочную выживаемость больных, увеличивая риск смерти больных, инфицированных вирусом HBV, в 2,5 раза. Несмотря на очевидность существования и других, не менее вероятных источников инфицирования вирусами гемотрансмиссивных инфекций в гематологическом стационаре, доказано, что ведущим фактором риска (ФР) внутрибольничного инфицирования вирусами HBV и HCV больных заболеваниями системы крови является трансфузионный.

Риски появления новых случаев инфицирования в популяции доноров компонентов крови с передачей вирусных агентов реципиентам зависят от многих объективных и субъективных факторов. Основные факторы включают ряд популяционных характеристик. Это и соматический статус донора, и мотивация донорства — платное или безвозмездное, и социальный статус потенциального донора, и частота кроводач. Это могут быть индивидуальные поведенческие риски у каждого донора, социальные и профессиональные группы риска, которые они формируют. Кроме того, сюда могут быть отнесены внешние факторы — организация работы с донорской популяцией: процедуры рекрутирования, отбора и удержания в когорте; процедуры мониторинга, контроля, отвода, исключения из донорской популяции; организационные мероприятия по карантинизации компонентов крови и их утилизации в качестве брака.

Очевидность взаимосвязи популяций больных и доноров с общими чертами взаимодействий, разнообразными механизмами связи, у которых возможны только комплексные, неразрывные друг с другом исследования, в частности по изучению общего события «инфицирование» в обеих группах с эпидемиологическим расследованием случаев посттрансфузионных вирусных осложнений, представлена на рисунке.

Для оценки вирусологического статуса больного при поступлении в стационар обязателен подробный сбор эпидемиологического анамнеза о ранее перенесенных гепатитах, вызванных HBV и/или HCV, и других гемотрансмиссивных инфекциях (в том числе у родственников и среди близкого окружения больного), вакцинации против вируса HBV, социально-демографических, профессиональных и медицинских Ф.Р. При формировании когорты доноров компонентов крови для реципиентов множественных трансфузий на этапе скрининга также необходимо проводить тщательное анкетирование и опрос о ранее перенесенных инфекциях HBV и HCV и других социально-значимых гемотрансмиссивных вирусных инфекциях, вакцинации против HBV, выявлять потенциальные ФР, признаки «рискового» поведения, социально-демографические, профессиональные и медицинские Ф.Р. Таким образом, в обеих популяциях на данном этапе присутствуют общие принципы и инструменты для сбора эпидемиологического анамнеза, выявления ФР и распознавания «рискового» поведения. Опыт работы по сбору и клиническому анализу анамнестических данных гематологических больных и анкетированием с опросом потенциальных доноров компонентов крови и КМ взаимно дополняет и обогащает полезной и необходимой для проведения эпидемиологических расследований информацией. Так, в нашем клинико-эпидемиологическом исследовании для сбора данных о вероятных ФР у гематологических больных успешно использован модифицированный опросник доноров Американской ассоциации банков крови [9]. По результатам проведенного исследования, с помощью опросника можно получить нужную, дополнительную информацию об индивидуальных особенностях социального поведения, мотивации и рисках инфицирования HBV и HCV. Известно, какие именно вопросы наиболее значимы, а какие — следует детализировать. Таким образом, специально разработанный опросник по выявлению ФР инфицирования HBV и HCV пригоден и для реципиентов, и для доноров компонентов крови.

Регистрация изменений инфекционного (вирусологического) статуса с отрицательного на положительный у донора и больного являются общими, взаимосвязанными и главное взаимообусловленными событиями в совместных, комплексных донор—реципиент эпидемиологических исследованиях. Обнаружение или подозрение на внутрибольничное посттрансфузионное инфицирование HBV- и HCV-реципиента обусловливает необходимость проведения эпидемиологического расследования с констатацией в случае подтверждения посттрансфузионного вирусного гепатита В и/или С. Для проведения этого сложного, трудоемкого расследования необходимы четкие представления об общих методах лабораторного вирусологического скрининга и реципиентов, и доноров, а также о подтверждающих методах лабораторной вирусологической диагностики и тестирования, особенно доноров компонентов крови. Для изучения причин инфицирования HBV и HCV с развитием посттрансфузионных вирусных гепатитов В и/или С в популяции доноров и реципиентов необходимо осуществлять подробный, тщательный анкетный и лабораторный мониторинг всех предыдущих кроводач донора, причины его временных отводов, а также вирусологический статус больных — реципиентов компонентов крови данного донора. Целесообразно проводить научные многоцентровые, междисциплинарные социально-эпидемиологические исследования донорской популяции для изучения взаимосвязи социальных, профессиональных, медицинских ФР, а также поведенческих пристрастий и привычек доноров с риском передачи социально-значимых гемотрансмиссивных инфекций.

Специализация компонентной терапии и заготовки компонентов крови привела к специализации донорской популяции и соответственно к различиям характеристик донорских когорт в зависимости от типа кроводач (тромбоциты, плазма, эритроциты), что может определять дополнительные задачи для эпидемиологических исследований в службе крови.

Каждый случай посттрансфузионного внутрибольничного инфицирования HBV и HCV больного как реципиента множественных компонентов крови должен сопровождаться эпидемиологическим расследованием кроводач всех доноров, участвовавших в трансфузионном обеспечении данного реципиента. Каждый новый случай обнаружения положительных тестов на маркеры HBV и/или HCV у повторных доноров компонентов крови обязательно должен расследоваться для оценки возможной передачи инфекции во время кроводачи в серонегативный период. Эти процедуры должны послужить поводом не только однократного (разового) тестирования инфекционного статуса реципиентов, связанных с донором, но и активного дальнейшего мониторинга их вирусологического статуса.

Изучение частоты de novo инфицирования вирусами HBV и HCV, ВИЧ необходимо проводить в популяциях и доноров, и реципиентов. В популяции реципиентов крайне важным является своевременное обнаружение инфицирования. Это поможет не только повлиять на изменение общей терапевтической тактики, но и уменьшить «ареал» поиска возможных источников инфицирования. Необходимо, строго соблюдая временной регламент, выполнять протокол расширенного тестирования на все возможные маркеры HBV и HCV в разных биологических образцах больных (сыворотка крови, аспираты и биоптаты КМ, биоптаты печени и ткани удаленных селезенок), что повышает вероятность обнаружения зачастую «завуалированного» инфицирование HBV и HCV у онкогематологических больных, а также латентное течение инфекционного заболевания [10]. В популяции доноров изучение частоты новых случаев необходимо для усовершенствования процедур обследования, анкетирования, постоянного или временного отвода от кроводач, протоколов карантинизации компонентов крови.

Специализация формирования донорских когорт зависит не столько от типа заготовленного компонента: плазма, эритроциты или тромбоциты, сколько от требований и возможностей обеспечения вирусной безопасности трансфузионных сред. Максимальные требования гарантированной безопасности должны предъявляться к компонентам крови коротких сроков хранения, например тромбоцитам, которые не подлежат карантинизации и вирусной инактивации, но крайне необходимы для незамедлительной заместительной терапии у онкогематологических больных.

Тромбоциты, эритроциты редких групп крови заготавливают от повторных донаций регулярных доноров. Для когорты повторных доноров тест-системы «работают» на пределе своей специфичности (0,1—0,01%) и частота новых случаев среди повторных доноров примерно составляет десятые доли от 1% (0,2—0,08%). Существующая проблема ложноположительных результатов тестирования, необходимость выполнения подтверждающих тестов способствуют актуализации совершенствования комплексных процедур скрининга и мониторинга лабораторной вирусологической диагностики, увеличения чувствительности и специфичности всего регламента. Этой цели можно достигнуть путем введения в протоколы и регламенты обследования доноров дополнительных неспецифических показателей. Поэтому целенаправленный сбор и наличие любой другой косвенной информации (опросники, собеседование, повышение значений печеночных ферментов, в частности аланинаминотрансферазы —АлАТ), касающейся выявления ФР у потенциального донора, может в десятки раз повысить статистические характеристики всей процедуры отбора. Какие-либо модернизированные процедуры скрининга доноров перед законодательным оформлением и последующим массовым внедрением должны проходить обязательную апробацию с экспертной оценкой, полученной в ходе сцепленных популяционных исследований донор—реципиент.

Для онкогематологических больных наиболее целесообразна именно специализированная трансфузиология, подразумевающая не только компонентную терапию, но и компонентное донорство, и компонентную заготовку. Необходимо всеми возможными путями уменьшать число привлеченных доноров на 1 больного, ни в коей мере не снижая общий необходимый объем заместительных трансфузий [11, 12]. Шире использовать современный передовой опыт специальных процедур привлечения и удержания доноров компонентов крови и КМ [13]. Вводить более строгие процедуры тестирования и тщательного мониторинга вирусологического статуса именно регулярных доноров с первичным, но совсем необязательно окончательным, отводом. Ответственный подход с позиций доказательности к оценке значимости косвенных, неспецифических индикаторов вероятного инфицирования HBV и/или HCV позволит своевременно выявлять особенности социального поведения и мотивации донора. Любое расширение спектра лабораторных тестов должно быть аргументировано с помощью доказанных, подтвержденных случаев трансмиссии вируса у пары донор—реципиент либо на другом уровне — подтверждение единого генотипа вируса у разных реципиентов, получавших компоненты крови от одного инфицированного донора.

Доказательные эпидемиологические расследования проводят методом филогенетического анализа [14]. Филогенетический анализ важен для исследований по мониторингу вирусного взаимодействия, динамики, кинетики, изучения механизмов взаимного ингибирования при коинфицировании. В настоящее время мы владеем статистическими вероятностными аргументами, полученными в результате создания эпидемиологических, математических статистических моделей, можем опираться на данные литературы, приводя в качестве примера опыт зарубежных служб крови. Однако вероятностных оценок рисков трансфузионного инфицирования недостаточно для доказательства необходимости модернизации службы крови с целью повышения гарантий вирусной безопасности трансфузий и в повседневной клинической практике для принятия административных мер. В каждом конкретном случае должна осуществляться прямая верификация источника заражения реципиента — будь то донор компонентов крови, донор КМ или другой возможный источник — медицинский персонал, другой пациент (сосед по палате), родственник больного и т. д. [15, 16]. Проведение подобного филогенетического исследования необходимо для определения и различий последовательного инфицирования и/или коинфицирования HBV- и HCV-реципиентов. Модернизация повседневных процедур тестирования доноров компонентов крови невозможна без качественно проведенного доказательного филогенетического расследования.

Для того чтобы провести полноценное эпидемиологическое расследование, нужно четко представлять дату вероятного инфицирования больного, что обусловливает необходимость активного перманентного мониторинга вирусологического статуса и реципиента множественных компонентов крови, и донора повторных донаций с тщательной регистрацией всех дат событий в научно-исследовательских протоколах с подробными информационными протоколами выполненных трансфузий. Это позволит более точно отследить дату произошедшего инфицирования. При проведении ретроспективного расследования нельзя обойтись без банка долговременно хранящихся биологических образцов и доноров, и реципиентов.

В качестве примера особого значения неспецифических индикаторов инфицирования вирусами HBV и HCV в таблице представлена высокая корреляция серопозитивного статуса больных гемобластозами и депрессиями кроветворения с повышенными значениями билирубина и печеночных ферментов, особенно АлАТ. Доказано, что выполнение данного лабораторного теста незаменимо по своей важности, так как повышает чувствительность выявления потенциально инфицированных реципиентов и доноров компонентов крови и КМ.

Любые клинико-эпидемиологические доказательные расследования сопряжены со значительной долей ответственности, обусловленной этическими и юридическими рисками. В настоящее время в стране практически отсутствует официальная статистическая информация о доказанных случаях посттрансфузионных вирусных гепатитов HBV и/или HCV. Система отчетности построена таким образом, что информирование о посттрансфузионных осложнениях не только не поощряется, но фактически наказывается, что неизбежно приводит к сокрытию данной информации. Подобная практика представляет официальную статистику в искаженном виде, абсолютно непригодной к анализу и статистическим оценкам. Поэтому источником надежной, реальной информации могут служить только научные, планируемые, проспективные, взаимосвязанные донор—реципиент эпидемиологические популяционные исследования. В информационном дизайне подобных популяционных исследований изучения целевых объектов донор—реципиент могут и должны присутствовать схожие по содержанию принципы и инструменты сбора данных, сцепленные математические модели эпидемиологического процесса, коррелированные эпидемиологические характеристики. Проведение эпидемиологических расследований — трудоемкий процесс, но в каждом конкретном случае только этот путь позволяет с уверенностью назвать истинные причины заражения реципиента, несмотря на большое количество окружающих и тесно взаимодействующих между собой ФР инфицирования вирусами гемотрансмиссивных инфекций.