АРВТ — антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВН — вирусная нагрузка

ВО — вирусологический ответ

ИП — ингибитор протеазы

ОВО — отсутствие ВО

3TC — ламивудин

ABC — абакавир

ATV/r — бустированный атазанавир

DRV/r — бустированный дарунавир

EFV — эфавиренц

FTC — эмтрицитабин

RPV — рилпивирин

Антиретровирусная терапия (АРВТ) — краеугольный камень всей медицинской помощи больным инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). От своевременного назначения АРВТ и правильного подбора препаратов во многом зависит длительный успех лечения, а значит сохранение жизни и работоспособности ВИЧ-инфицированного человека. В настоящее время в распоряжении медиков имеются более 30 лекарственных средств, обладающих высокой активностью против ВИЧ. Задача врачей — предложить пациенту с ВИЧ-инфекцией комбинацию препаратов, максимально учитывающей особенности клинического состояния человека, сопутствующие заболевания, семейный анамнез, стадию болезни, степень активности вируса, глубину иммуносупрессии, обоснованное мнение самого пациента об оптимальной схеме лечения.

В настоящее время трудно вести речь об индивидуальном подборе схемы АРВТ, но вполне реально определять схему лечения в зависимости от группы, к которой относится больной ВИЧ-инфекцией: сочетанная инфекция с вирусом гепатита С или гепатита В, высокая вирусная нагрузка (ВН), наличие вторичного заболевания (например, туберкулеза) или сопутствующий патологии и характер проводимой терапии, беременность, пожилой возраст, нарушение липидного состава крови, наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний. Подобный подбор обеспечит наибольшую эффективность и длительную безопасность проводимой АРВТ. Одним из важных критериев, влияющих на выбор препаратов для АРВТ первого ряда, являются показатели клеточного звена иммунитета больного ВИЧ-инфекцией. Исходно малое число лимфоцитов CD4 в крови (менее 100—50 в 1 мкл) обусловливает необходимость назначения максимально эффективных и безопасных для пациентов данной группы препаратов.

Вопрос организации оказания помощи больным ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях заболевания, в том числе подбор препаратов для АРВТ с формированием длительной мотивации к лечению, становится все острее. Согласно персонифицированному учету случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российской Федерации (данные ФНМЦ ПБ СПИД ФБУН ЦНИИЭ) и формы № 61 федерального государственного статистического наблюдения в Российской Федерации на 10 августа 2015 г. зарегистрированы 949 513 ВИЧ-инфицированных лиц. Возрастает число не только новых случаев заболевания (в 2014 г. зафиксировано 84 620 новых случаев ВИЧ-инфекции, что на 8% больше, чем в 2013 г.), но и впервые выявленных больных ВИЧ, имеющих поздние стадии заболевания (в 2005 г. 11,1%, 2011 г. 24,4%) [1]. Отмечается значительное увеличение числа больных ВИЧ-инфекцией, нуждающихся в стационарном лечении (количество госпитализированных ВИЧ-инфицированных лиц в ИКБ № 2 Москвы в 2004 г. составило 1500, 2013 г. — 6236); 51—53% больных ВИЧ-инфекцией, поступающих на стационарное лечение в последние 3—4 года, имеют стадию СПИДа. В 2014 г. число больных на стадии 4Б—4 В (СПИДа) в России выросло по сравнению с 2004 г. в 26 раз. В августе 2015 г. данный показатель составил 42 356. Среди больных на стадии СПИДа 82,6% умерли. За весь период наблюдения с 1987 г. число умерших больных ВИЧ-инфекцией насчитывает 147 730, из них 24 416 (16,5%) умерли в 2014 г. [1]. В структуре смертности больных ВИЧ-инфекцией постоянно увеличивается доля умерших на стадии СПИДа, которая в 2001 г. составила 6,4%, в 2011 — 16,7%, в 2015 (август) — 23,7%.

Даже у больного с поздними стадиями ВИЧ-инфекции с крайне высокой концентрацией РНК ВИЧ в крови (нередко более 1 млн копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы крови) и очень низким числом лимфоцитов CD4 (менее 50 в 1 мкл) помимо профилактики и лечения вторичной патологии принципиальное значение имеет максимально быстрое (при наличии оппортунистического заболевания не позднее первых 2 нед от начала этиотропной терапии) и точное назначение АРВТ. К сожалению, прежде, чем обсуждать конкретные препараты для АРВТ у поздно выявленных пациентов, необходимо обратить внимание на нерешенные проблемы привлечения больных на диспансерное наблюдение и удержание их в медицинском поле. Согласно совместному с врачами ИКБ № 2 Москвы ретроспективному анализу среди 110 стационарных больных ВИЧ-инфекцией, у которых развился туберкулез, только 20,8% находились на диспансерном учете, из них регулярно проходили наблюдение 25%, АРВТ получали лишь 19,2%. Среди умерших 206 стационарных больных ВИЧ-инфекцией на диспансерном учете состояли 52%, регулярно наблюдались 16,5%, терапию получали только 3,4%.

После выявления и привлечения на диспансерный учет больных ВИЧ-инфекцией на первый план выходит формирование и сохранение высокой мотивации к диспансерному наблюдению, важным слагаемым для которой (особенно для поздно выявленных больных) является правильно подобранная эффективная и безопасная АРВТ. Какие же схемы АРВТ будут оптимальны для пациентов с исходно низким количеством клеток CD4?

В отличие от уровня ВН, которому уделяется много внимания при проведении клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность применения тех или иных антиретровирусных препаратов у ВИЧ-инфицированных пациентов, исходное количество лимфоцитов CD4, как правило, либо не учитывается при анализе полученных результатов, либо анализ связи между ним и ответом носит второстепенный и часто незапланированный характер. Кроме того, при анализе опубликованных исследований мы обратили внимание, что в них используются разные уровни лимфоцитов CD4 для группирования пациентов. Так, в одних исследованиях пациентов распределяют по 3—4 группам, в других делят на 2 группы. Это приносит дополнительные сложности при сравнении полученных результатов.

Международные клинические рекомендации (EASL, DHHS) не содержат указаний на необходимость применения у пациентов с исходно низким иммунным статусом определенных схем АРВТ, за исключением рилпивирина (RPV), который не рекомендуется применять у пациентов с исходным числом клеток CD4 менее 200 в 1 мкл [2, 3]. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального общества инфекционистов содержат рекомендации по выбору антиретровирусных препаратов у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 менее 50 в 1 мкл [4]. Для таких пациентов рекомендуют бустированный атазанавир (ATV/r) или бустированный дарунавир (DRV/r) в комбинации с абакавиром (ABC) или (TDF) в сочетании с ламивудином (3TC) или эмтрицитабином (FTC). Абакавир рекомендован для пациентов с исходной ВН менее 100 000 копий/мл. Выбор в пользу бустированных ингибиторов протеазы (ИП) сделан на основании более высокой иммунологической эффективности, чем у эфавиренца (EFV), который является предпочтительным препаратом у большинства больных ВИЧ-инфекцией согласно протоколам.

В отличие от исследований, оценивающих сравнительную эффективность начала АРВТ при разном уровне лимфоцитов CD4, нам не удалось найти полнотекстовых статей, описывающих исследования, в которых сравнивается эффективность различных схем АРВТ у пациентов с определенным количеством клеток CD4. Поэтому мы провели поиск публикаций за последние 8 лет, касающихся исследований по оценке эффективности и безопасности препаратов, зарегистрированных Минздравом Р.Ф. и рекомендованных к применению протоколами. Не все клинические исследования оценивали влияние исходного иммунного статуса на эффективность проводимой терапии. Ниже приведены данные по исследованиям, которые нам удалось идентифицировать.

При объединенном анализе результатов исследований ECHО и THRIVE установлено, что эффективность рилпивирина на протяжении 96 нед была сопоставима с эффективностью эфавиренца [5]. При лечении рилпивирином чаще, чем при лечении эфавиренцем, отмечалось отсутствие вирусологического ответа — ОВО («вирусологическая неудача») при лучшей переносимости. При оценке эффективности в общей когорте (содержание РНК ВИЧ в плазме менее 50 копий/мл) 78% пациентов ответили в каждой группе. В общей популяции пациентов ОВО зарегистрировано у 12% пациентов в группе рилпивирина и у 6% в группе эфавиренца. При оценке эффективности в подгруппах установлено, что мотивация и исходная ВН оказывают наибольшее влияние на величину ответа на рилпивирин. Так, если степень соблюдения схемы назначенного лечения составляла менее 95%, то доли пациентов с вирусологическим ответом — ВО (РНК ВИЧ в крови менее 50 копий/мл) и ОВО составили 56 и 21% в группе рилпивирина и 65 и 9% в группе эфавиренца соответственно. При исходной ВН (более 100 000 копий РНК ВИЧ в 1 мл плазмы) доли больных с ВО и ОВО составили 71 и 17% в группе рилпивирина и 76 и 7% в группе эфавиренца соответственно. При исходной концентрации РНК ВИЧ в крови более 500 000 копий/мл эти показатели составили 65 и 22%, 73 и 12% для рилпивирина и эфавиренца соответственно. Кроме того, выполнен анализ влияния количества клеток CD4 на уровень ВО и ОВО. Исходное число лимфоцитов CD4 влияло на вероятность ВО в обеих группах пациентов. Пациенты были поделены на подгруппы в зависимости от исходного уровня лимфоцитов СD4: менее 50, 50—200, 200—350 и более 350 в 1 мкл (см. таблицу). Число пациентов с содержанием РНК ВИЧ в крови менее 50 копий и с ОВО составило 56 и 18%, 69 и 11% для рилпивирина и эфавиренца соответственно, при числе лимфоцитов CD4 менее 50 в 1 мкл и, 85 и 7%, 79 и 4% для рилпивирина и эфавиренца соответственно при исходном уровне более 350 в 1 мкл. Данные по другим группам пациентов приведены в таблице. Несмотря на явную зависимость ответа на рилпивирина от исходного количества лимфоцитов CD4, авторы отмечают, что наибольшее негативное влияние на ответ на рилпивирин оказывало не содержание лимфоцитов CD4, а сочетание исходно высокой ВН и низкой мотивации пациентов лечению.

В другой публикации приводятся данные 5-летнего сравнительного исследования по оценке эффективности и безопасности ралтегравира и эфавиренца [6]. На 240-й неделе у 198 (71%) из 279 пациентов, получавших ралтегравир, и у 171 (61,3%) из 279 получавших эфавиренц, уровень РНК ВИЧ составил менее 50 копий/мл, что свидетельствовало о достоверно более высокой эффективности ралтегравира в данном исследовании. При оценке влияния исходного уровня ВН на достижение ВО отмечено, что в группе пациентов, получавших ралтегравир, 94 и 85% достигли ответа при исходной ВН менее и более 100 000 копий/мл соответственно. В группе пациентов, получавших эфавиренц, отмечали обратную зависимость: 78% ответили при исходной ВН менее 100 000 копий/мл и 83%, когда их ВН до начала лечения превышала 100 000 копий/мл. Для оценки влияния исходного состояния иммунной системы на вероятность ВО пациентов распределили на следующие группы: менее 50 лимфоцитов CD4 в 1 мкл, от 50 до 200 в 1 мкл и более 200 в 1 мкл (см. таблицу). ВО достигнут соответственно у 75, 84 и 95% пациентов, получавших ралтегравир в указанных группах. Среди пациентов, получавших эфавиренц, ВО достигнут у 82, 78 и 83% соответственно. Разница между ответом у пациентов с исходно очень низким числом лимфоцитов CD4 (менее 50 копий/мл) и более высоким (более 200 в 1 мкл) составила 20% в группе ралтегравира и 1% в группе эфавиренца. В целом авторы отмечают, что ответ на ралтегравир и эфавиренц оказался высоким и не зависел от исходных факторов, таких как уровни ВН и лимфоцитов CD4 (при выделении 2 групп с менее и более 200 клеток в 1 мкл).

В 2 других исследованиях сравнивали эффективность и безопасность применения ИП ВИЧ у пациентов, не получавших лечения ранее. Причем в обоих исследования использовался один препарат сравнения — бустированный лопинавир. В рандомизированном многоцентровом международном исследовании ARTEMIS сравнивали эффективность и безопасность бустированных дарунавира и лопинавира на протяжении 48, 96 и 192 нед [7—9]. При оценке зависимости ответа на бустированные дарунавир или лопинавир на 48-й неделе лечения выделены группы пациентов с изначальным числом лимфоцитов CD4 менее 50, 50—200 и 200 и более в 1 мкл (см. таблицу). Получено сходное число ответов на дарунавир и лопинавир в группе пациентов с числом клеток CD4 менее 200 в 1 мкл исходно (87 и 84% соответственно), в то время как у пациентов с числом лимфоцитов CD4 50—200 в 1 мкл и менее 50 в 1 мкл ВО оказался выше у получавших дарунавир/ритонавир (80 и 77% соответственно), чем у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир (71 и 67% соответственно). При последующем наблюдении на 96-й и 192-й неделях пациенты были разделены только на 2 группы в зависимости от исходного иммунного статуса: менее 200 в 1 мкл и 200 и более в 1 мкл. На 96-й неделе пациенты с исходным числом лимфоцитов CD4 менее 200 в 1 мкл достоверно лучше отвечали на усиленный дарунавир, чем на лопинавир (79 и 65% соответственно). Различия у пациентов с исходным числом лимфоцитов CD4 ≥200 в 1 мкл оказались недостоверными. На 192-й неделе наблюдения 71,3 и 65,2% пациентов, получавших дарунавир, и 59,6 и 54,1% получавших лопинавир, достигли ВО при числе лимфоцитов CD4 ≥200 или <200 в 1 мкл соответственно (различия в ответе на дарунавир и лопинавир достоверны в обеих иммунологических группах).

В другом крупном (n=883) рандомизированном международном многоцентровом исследовании CASTLE лопинавир/ритонавир выступал в качестве препарата сравнения для бустированного атазанавира [10, 11]. На 96-й неделе терапии больший процент пациентов, получавших бустированный атазанавир, в сравнении с пациентами, получавшими бустированный лопинавир, достигли неопределяемой ВН (<50 копий/мл): 74% в сравнении 68%; р<0,05) при использовании анализа всех включенных в исследование пациентов. Данное исследование интересно также тем, что по результатам анализа в подгруппах зависимости ВО от исходного количества лимфоцитов CD4 опубликована отдельная работа [12]. В статье подробно рассматривается демографические характеристики пациентов, уровень ОВО, причин прекращения лечения, иммунологический ответ и терапевтические исходы в зависимости от исходного количества лимфоцитов CD4. Пациентов поделили на группы в соответствии с иммунным статусом: <50, 50—100, 100—200 и >200 клеток СD4 в 1 мкл исходно. Среди пациентов с наименьшим числом лимфоцитов CD4 (<50 в 1 мкл) у 78% получавших атазанавир и 58% получавших лопинавир ВН не определялась (РНК ВИЧ <50 копий/мл) на 96-й неделе исследования. Это связано с тем, что пациенты, получавшие лопинавир, в 2 раза чаще (33%) прерывали лечение, чем пациенты, получавшие атазанавир (16%), при сравнимом уровне ОВО (8 и 7% соответственно) (см. рисунок). Кроме того, связанные с лечением нежелательные явления 2—4-й степени выраженности регистрировали чаще у пациентов, получавших лопинавир (43%), чем у пациентов, принимавших атазанавир (25%). ВО в других группах в зависимости от исходного числа клеток СD4 приведен в таблице.

Анализ ВО в зависимости от исходного уровня ВН проводили также в двух исследованиях, оценивавших эффективность и безопасность применения зарегистрированного недавно МЗ РФ ингибитора интегразы долутегравира. В одном из исследований долутегравир в комбинации с абакавиром и ламивудином сравнивали с фиксированной комбинацией эфавиренца, тенофовира и эмтрицитабина [13]. На 48-й неделе лечения число пациентов, достигших неопределяемой ВН (РНК ВИЧ <50 копий/мл), оказалось статистически значимо выше среди получавших долутегравир, чем среди получавших эфавиренц (88 и 81% соответственно; р=0,003). Среди пациентов с исходным числом лимфоцитов CD4 более 200 в 1 мкл у 89% (319 из 357) и у 81% (290 из 357) получавших долутегравир и эфавиренц соответственно имелась неопределяемая ВН, что свидетельствовало о преимуществе долутегравира. В то время как у пациентов с исходно низким иммунным статусом (лимфоцитов CD4 менее 200 в 1 мкл), различий между режимами не было: 78,9% (45 из 57) и 77,4% (48 из 62) пациентов, получавших долутегравир и эфавиренц, достигли ВО.

В другом исследовании сравнивали долутегравир и ралтегравир [14]. На 48-й неделе 361 (88%) пациент, получавший долутегравир, достиг уровня РНК ВИЧ <50 копий/мл по сравнению с 351 (85%) в группе ралтегравира (скорректированная разность 2,5% при 95% доверительном интервале от 2,2 до 7,1%). Авторы в целом отметили сопоставимую эффективность режимов вне зависимости от исходного уровня клеток СD4, однако сообщают о большой эффективности долутегравира у пациентов с числом лимфоцитов CD4 менее 350 и 200 в 1 мкл: 86 и 78% в группе долутегравира и 80 и 68% в группе ралтегравира (см. таблицу).

Согласно представленному обзору в связи с большими расхождениями между исследованиями по структуре, выбранному методе анализа, выбору границ для разделения пациентов по исходному количеству лимфоцитов CD4 сравнивать полученные результаты крайне затруднительно. Мы можем отметить, что в целом у пациентов с низким числом лимфоцитов CD4 (менее 50 или 200 в 1 мкл в зависимости от исследования) эфавиренц был эффективнее рилпивирина, сравним с ралтегравиром и долутегравиром; дарунавир и атазанавир были эффективнее лопинавира, а долутегравир эффективнее ралтегравира (в числовом выражении). Выбор терапии у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции сложен и требует индивидуального подхода, который будет учитывать не только эффективность проводимой терапии, но и возможный спектр побочных эффектов, а также потенциальное межлекарственное взаимодействие с препаратами для лечения оппортунистических инфекций.

Конфликт интересов отсутствует.