Потапенко В.Г.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Коноваленко И.Б.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Оксема Е.В.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Филиппова Л.Н.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Дулаева Э.Н.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Деревянных Н.А.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Красноружский А.И.

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова; Городская больница №31 им. Я.М. Свердлова, Санкт-Петербург

Климович А.В.

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова; Городская больница №31 им. Я.М. Свердлова, Санкт-Петербург

Климко Н.Н.

НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Медведева Н.В.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия

Клиническое наблюдение успешного лечения криптококкового менингоэнцефалита, осложненного церебральным сольтеряющим синдромом у пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом

Журнал: Терапевтический архив. 2015;87(11): 99-102

Просмотров : 487

Загрузок : 359

Как цитировать

Потапенко В. Г., Коноваленко И. Б., Оксема Е. В., Филиппова Л. Н., Дулаева Э. Н., Деревянных Н. А., Красноружский А. И., Климович А. В., Климко Н. Н., Медведева Н. В. Клиническое наблюдение успешного лечения криптококкового менингоэнцефалита, осложненного церебральным сольтеряющим синдромом у пациента с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Терапевтический архив. 2015;87(11):99-102. https://doi.org/10.17116/terarkh2015871199-102

Авторы:

Потапенко В.Г.

Городская клиническая больница №31, Санкт-Петербург, Россия; ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

Все авторы (10)

КМЭ — криптококковый менингоэнцефалит

ЛУ — лимфатические узлы

СНСАДГ — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СРБ — С-реактивный белок

ЦНС — центральная нервная система

ЦСЖ — цереброспинальная жидкость

ЦСТС — церебральный сольтеряющий синдром

Криптококковый менингоэнцефалит (КМЭ) — болезнь, вызываемая капсулированными дрожжами Cryptococcus neoformans. Естественным его резервуаром служат птицы, с пометом которых возбудитель попадает во внешнюю среду. Инфицирование происходит при вдыхании клеток патогена. КМЭ развивается у лиц с нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, гемобластозы, трансплантация органов и тканей) [1, 2]. Одним из основных клинических симптомов является ликворная гипертензия, которая может проявляться различными симптомами: тошнотой, судорогами, нарушениями зрения, слуха и т. д. [3]. Общая летальность пациентов с КМЭ зависит от степени угнетения иммунитета и может достигать 70%, а без лечения — 100% [4]. Базовые препараты для лечения пациентов с КМЭ — амфотерицин В, 5-флуцитозин, флуконазол [1, 3].

Церебральный сольтеряющий синдром (ЦСТС) — одно из редких осложнений органических поражений центральной нервной системы (ЦНС). Вследствие избыточного выведения натрия с мочой снижается осмолярность плазмы, что приводит к гипоосмолярной коме. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, несахарным диабетом. Лечение причины ЦСТС приводит к нормализации осмолярности и электролитного баланса крови в течение 4—6 нед; назначение глюкокортикостероидов является патогенетическим средством и способствует сохранению натрия в крови [5].

Клиническое наблюдение. Мужчина 69 лет в октябре 2012 г. обратился к врачу с жалобами астенического характера. При обследовании выявлены генерализованная лимфаденопатия с максимальным диаметром узла 6 см и абсолютный лимфоцитоз (17,8·109/л) в крови. На основании результатов проточной цитофлюориметрии периферической крови, гистологического и иммуногистохимического исследования лимфатического узла (ЛУ) в соответствии с критериями ВОЗ [6] установлен диагноз хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза II по Rai, B по Binet, мутации гена р53 методом FISH не выявлено.

Появившиеся вскоре нарушения координации движений, снижение слуха, рассеянность, тактильные, слуховые, зрительные галлюцинации, слюнотечение, похудание, эпизодические вечерние подъемы температуры тела до 38 °C расценены как симптомы интоксикации хронического лимфолейкоза. Пациента госпитализировали в гематологический стационар, где провели первый курс химиотерапии лейкераном и ритуксимабом. Исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) не выполняли. Несмотря на нормализацию количества лейкоцитов и редукцию лимфаденопатии более чем на 50%, сохранялись лихорадка и галлюциноз, наросла слабость, появилась гипонатриемия — 114 ммоль/л. Эмпирически назначен ежедневный прием преднизолона в дозе 10 мг/сут, вследствие чего слабость несколько уменьшалась. При магнитно-резонансной томографии головного мозга очаги опухолевого роста, инфекционного поражения, кровоизлияния не обнаружены, выявлены умеренные изменения головного мозга дистрофического и постишемического характера. По поводу предполагаемой декомпенсации цереброваскулярной болезни (атеросклеротического генеза) проводили лечение галоперидолом с небольшим положительным эффектом в виде уменьшения галлюцинаций. В начале декабря 2012 г. с явлениями прогрессирующей мышечной слабости, лихорадкой до 39 °C, нарастающей продуктивной симптоматикой пациент госпитализирован в онкогематологическое отделение ГКБ № 31. При поступлении отмечались увеличение подмышечных ЛУ до 1,2 см, содержание лимфоцитов в крови 3,7·109/л, нейтрофилов 0,58·109/л, тромбоцитов 231·109/л, гемоглобина 90 г/л. Кроме того, выявлены следующие отклонения (в скобках приведена норма):

— в крови снижение содержания натрия 127 (130—156) ммоль/л, мочевой кислоты 0,1 (0,21—0,42) ммоль/л, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) 125 (0—5) мг/л, снижение содержания клеток CD4+ до 0,25 (0,6—1,7) в 1 мкл;

— в моче повышение содержания натрия 318 (27—187) ммоль/л;

— в ЦСЖ повышение давления до 25 (10—20) см вод.ст. в положении лежа, основной белок миелина (менее 1) 3,1 нг/мл, лимфоцитарный плеоцитоз 15 (0—5) ·106/л, положительный результат теста Pastorex Crypto-Plus на криптококковый антиген, при микологическом исследовании выявлены дрожжеподобные грибы с толстой полисахаридной капсулой, идентифицированные как Cryptococcus neoformans (см. рисунок).

Капсулированная клетка C. neoformans в ЦСЖ. Прямая микроскопия с добавлением туши. Ув. 400.

Установлен диагноз: криптококковый менингоэнцефалит, вторичный церебральный сольтеряющий синдром. При повторном серологическом исследовании подтверждено отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека. Методом полимеразной цепной реакции исключена герпетическая инфекция ЦНС.

Начата терапия амфотерицином В в дозе 0,7 мг/кг/сут (с коррекцией дозы по клиренсу креатинина), усиленная через 2 нед флуконазолом в дозе 600 мг/сут в связи с персистенцией возбудителя. С целью нормализации давления спинномозговой жидкости проводили регулярные декомпрессионные ликвороэксфузии. Несмотря на мероприятия по профилактике токсичности амфотерицина В (избыточная пероральная гидратация, пролонгирование времени введения до 12 ч [7]), отмечены токсические и инфекционные осложнения: нефропатия, агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина до 73 г/л. Тяжелая нейтропения осложнилась двумя эпизодами бактериального сепсиса. Комбинированное антимикотическое лечение проводили в течение 5 нед до получения отрицательного результата культурального исследования ЦСЖ (серологический тест на криптококковый антиген в ЦСЖ оставался положительным в течение 4 мес). В дальнейшем в соответствии с рекомендациями [1] амфотерицин отменен и в течение 20 нед продолжалась монотерапия флуконазолом. После отмены амфотерицина В анемия, нейтропения, гипокалиемия, азотемия разрешились полностью.

Лабораторные и клинические проявления болезни разрешались поэтапно. Температура тела нормализовалась на 4-й день лечения амфотерицином В, однако потом показатели временно ухудшились: увеличился цитоз ЦСЖ за счет лимфоцитов, развились делирий и нарушение функции тазовых органов (императивные позывы к мочеиспусканию без признаков уроинфекции). Через 15 дней от начала противогрибкового лечения отмечена положительная лабораторная динамика в виде снижения уровня белка и цитоза ЦСЖ. Через 6 нед разрешился делириозный синдром.

К моменту поступления пациента в ГКБ № 31 эмпирическое лечение преднизолоном продолжалось в течение 4 нед. При попытке отмены преднизолона рецидивировали полиурия и гипонатриемия. С учетом небольших эффективных доз (10 мг/сут), временного отсутствия флудрокортизона в аптечной сети принято решение воздержаться от смены на флудрокортизон и продолжать лечение преднизолоном, потребность в приеме которого сохранялась на протяжении всего периода лечения амфотерицином В. Отмена стала возможной только к окончанию антимикотической терапии.

Через 7 нед от начала противогрибковой терапии достигнуты санация ЦСЖ, нормализация уровня натрия в моче, снижение уровня СРБ, восстановление функции тазовых органов. В течение еще 4 нед сохранялся выраженный астенический синдром. При контрольном обследовании признаков рецидива КМЭ и прогрессирования основного заболевания не отмечалось.

Через 8 мес после полной отмены преднизолона отмечено повторное увеличение Л.У. При повторном гистологическом и иммуногистохимическом исследовании ЛУ подтверждена В-клеточная лимфоцитарная природа опухоли и констатирована утрата антигена CD20 на опухолевых клетках. При исследовании ЦСЖ впервые получен отрицательный результат теста на криптококковый антиген и нормальные уровень белка и клеточный состав ЦСЖ.

В связи с прогрессированием хронического лимфолейкоза, развитием агранулоцитоза начата терапия по программе FC в модификации «lite» (без ритуксимаба в связи с потерей опухолевыми клетками СD20). Вторичная профилактика реактивации криптококкоза проводилась флуконазолом 400 мг/сут. Несмотря на лечение (2 курса «FC-lite», 1 курс монотерапии бендамустином) противоопухолевый эффект отсутствовал. В ноябре 2013 г., через 13 мес после установления диагноза хронического лимфолейкоза, пациент умер от прогрессирования основного заболевания. Динамика лабораторных показателей пациента представлена в таблице.

Динамика лабораторных показателей пациента за период лечения Примечание. — не выполнялось, + — положительный, отр. — отрицательный.

Обсуждение

Оппортунистические микозы чаще возникают у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в развернутой стадии и/или на фоне и после проведения специфической терапии [8]. При поиске в системе PubMed описания случаев КМЭ в дебюте хронического лимфолейкоза не найдено. Основанием считать, что криптококкоз развился в дебюте болезни, послужило то, что симптомы менингоэнцефалита появились до и усугубились после первого курса химиотерапии.

Описанный клинический пример демонстрирует, что симптомы интоксикации могут быть обусловлены как гемобластозом, так и нераспознанной инфекцией, поэтому принятие решения о необходимости противоопухолевой терапии лишь на основании В-симптомов возможно только при исключении других, иногда весьма редких, причин похудания, ночной потливости и лихорадки. Следует также помнить, что при выявлении даже минимальной неврологической симптоматики необходимо исключение инфекционной причины поражения ЦНС.

Согласно общепринятым стандартам амфотерицин В — самый эффективный препарат в лечении КМЭ. Необходимая длительность лечения амфотерицином В сопряжена с высоким риском развития тяжелых осложнений, особенно нефро- и миелотоксичности. Несмотря на это, адекватное лечение, иногда длительное, является одним из главных факторов успеха.

Временное ухудшение самочувствия больного в начале антимикотической терапии, по-видимому, явилось результатом лизиса микромицетов с вторичным воспалительным повреждением тканей головного мозга. Подобная картина транзиторного ухудшения неврологической симптоматики на фоне положительной динамики лабораторных показателей описана у больных с КМЭ и ВИЧ-инфекцией после начала антиретровирусной терапии [9].

В оценке эффективности лечения КМЭ самыми важными показателями являются подтвержденная культуральным методом санация ЦСЖ и положительная клиническая динамика. Лабораторные изменения — персистенция антигена Cryptococcus spp., умеренное повышение содержания белка и цитоза в спинномозговой жидкости — могут сохраняться спустя месяцы после достижения стерильности ЦСЖ.

Гипонатриемия — редкое осложнение инфекции ЦНС, в том числе КМЭ. Чаще снижение уровня натрия в крови бывает следствием синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), реже — ЦСТС. Клинико-лабораторные проявления СНСАДГ и ЦСТС похожи (вялость, адинамия, гипоосмолярность плазмы, гипонатриемия), однако в отличие от СНСАДГ при ЦСТС резко снижена реабсорбция натрия в нефроне, поэтому развивается полиурия, гипернатриурия, гипоурикемия, что и наблюдалось у описанного пациента.

Минералокортикоидная активность глюкокортикоидов способствует сохранению натрия в организме и повышению осмолярности плазмы. Чаще используется флудрокортизон как препарат с выраженной минералокортикоидной активностью, но есть единичные работы, в которых с целью нормализации электролитного баланса использован преднизолон [5, 10, 11]. Потребность в приеме глюкокортикоидов была длительной, так как нормализация водно-электролитного баланса происходит в течение 3—4 нед адекватной терапии причины ЦСТС [12, 13].

Таким образом, несмотря на cтертую клиническую симптоматику КМЭ, инфекционная настороженность позволила поставить правильный диагноз. Взаимодействие специалистов нескольких специальностей (гематологов, микологов, эндокринологов, инфекционистов) обеспечило успешное лечение тяжелого инфекционного менингоэнцефалита и вторичных метаболических нарушений.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail