КМЭ — криптококковый менингоэнцефалит

ЛУ — лимфатические узлы

СНСАДГ — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона

СРБ — С-реактивный белок

ЦНС — центральная нервная система

ЦСЖ — цереброспинальная жидкость

ЦСТС — церебральный сольтеряющий синдром

Криптококковый менингоэнцефалит (КМЭ) — болезнь, вызываемая капсулированными дрожжами Cryptococcus neoformans. Естественным его резервуаром служат птицы, с пометом которых возбудитель попадает во внешнюю среду. Инфицирование происходит при вдыхании клеток патогена. КМЭ развивается у лиц с нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекция, гемобластозы, трансплантация органов и тканей) [1, 2]. Одним из основных клинических симптомов является ликворная гипертензия, которая может проявляться различными симптомами: тошнотой, судорогами, нарушениями зрения, слуха и т. д. [3]. Общая летальность пациентов с КМЭ зависит от степени угнетения иммунитета и может достигать 70%, а без лечения — 100% [4]. Базовые препараты для лечения пациентов с КМЭ — амфотерицин В, 5-флуцитозин, флуконазол [1, 3].

Церебральный сольтеряющий синдром (ЦСТС) — одно из редких осложнений органических поражений центральной нервной системы (ЦНС). Вследствие избыточного выведения натрия с мочой снижается осмолярность плазмы, что приводит к гипоосмолярной коме. Дифференциальный диагноз необходимо проводить с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона, несахарным диабетом. Лечение причины ЦСТС приводит к нормализации осмолярности и электролитного баланса крови в течение 4—6 нед; назначение глюкокортикостероидов является патогенетическим средством и способствует сохранению натрия в крови [5].

Клиническое наблюдение. Мужчина 69 лет в октябре 2012 г. обратился к врачу с жалобами астенического характера. При обследовании выявлены генерализованная лимфаденопатия с максимальным диаметром узла 6 см и абсолютный лимфоцитоз (17,8·10⁹/л) в крови. На основании результатов проточной цитофлюориметрии периферической крови, гистологического и иммуногистохимического исследования лимфатического узла (ЛУ) в соответствии с критериями ВОЗ [6] установлен диагноз хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза II по Rai, B по Binet, мутации гена р53 методом FISH не выявлено.

Появившиеся вскоре нарушения координации движений, снижение слуха, рассеянность, тактильные, слуховые, зрительные галлюцинации, слюнотечение, похудание, эпизодические вечерние подъемы температуры тела до 38 °C расценены как симптомы интоксикации хронического лимфолейкоза. Пациента госпитализировали в гематологический стационар, где провели первый курс химиотерапии лейкераном и ритуксимабом. Исследования цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) не выполняли. Несмотря на нормализацию количества лейкоцитов и редукцию лимфаденопатии более чем на 50%, сохранялись лихорадка и галлюциноз, наросла слабость, появилась гипонатриемия — 114 ммоль/л. Эмпирически назначен ежедневный прием преднизолона в дозе 10 мг/сут, вследствие чего слабость несколько уменьшалась. При магнитно-резонансной томографии головного мозга очаги опухолевого роста, инфекционного поражения, кровоизлияния не обнаружены, выявлены умеренные изменения головного мозга дистрофического и постишемического характера. По поводу предполагаемой декомпенсации цереброваскулярной болезни (атеросклеротического генеза) проводили лечение галоперидолом с небольшим положительным эффектом в виде уменьшения галлюцинаций. В начале декабря 2012 г. с явлениями прогрессирующей мышечной слабости, лихорадкой до 39 °C, нарастающей продуктивной симптоматикой пациент госпитализирован в онкогематологическое отделение ГКБ № 31. При поступлении отмечались увеличение подмышечных ЛУ до 1,2 см, содержание лимфоцитов в крови 3,7·10⁹/л, нейтрофилов 0,58·10⁹/л, тромбоцитов 231·10⁹/л, гемоглобина 90 г/л. Кроме того, выявлены следующие отклонения (в скобках приведена норма):

— в крови снижение содержания натрия 127 (130—156) ммоль/л, мочевой кислоты 0,1 (0,21—0,42) ммоль/л, повышение уровня С-реактивного белка (СРБ) 125 (0—5) мг/л, снижение содержания клеток CD4+ до 0,25 (0,6—1,7) в 1 мкл;

— в моче повышение содержания натрия 318 (27—187) ммоль/л;

— в ЦСЖ повышение давления до 25 (10—20) см вод.ст. в положении лежа, основной белок миелина (менее 1) 3,1 нг/мл, лимфоцитарный плеоцитоз 15 (0—5) ·10⁶/л, положительный результат теста Pastorex Crypto-Plus на криптококковый антиген, при микологическом исследовании выявлены дрожжеподобные грибы с толстой полисахаридной капсулой, идентифицированные как Cryptococcus neoformans (см. рисунок).

Установлен диагноз: криптококковый менингоэнцефалит, вторичный церебральный сольтеряющий синдром. При повторном серологическом исследовании подтверждено отсутствие антител к вирусу иммунодефицита человека. Методом полимеразной цепной реакции исключена герпетическая инфекция ЦНС.

Начата терапия амфотерицином В в дозе 0,7 мг/кг/сут (с коррекцией дозы по клиренсу креатинина), усиленная через 2 нед флуконазолом в дозе 600 мг/сут в связи с персистенцией возбудителя. С целью нормализации давления спинномозговой жидкости проводили регулярные декомпрессионные ликвороэксфузии. Несмотря на мероприятия по профилактике токсичности амфотерицина В (избыточная пероральная гидратация, пролонгирование времени введения до 12 ч [7]), отмечены токсические и инфекционные осложнения: нефропатия, агранулоцитоз, снижение уровня гемоглобина до 73 г/л. Тяжелая нейтропения осложнилась двумя эпизодами бактериального сепсиса. Комбинированное антимикотическое лечение проводили в течение 5 нед до получения отрицательного результата культурального исследования ЦСЖ (серологический тест на криптококковый антиген в ЦСЖ оставался положительным в течение 4 мес). В дальнейшем в соответствии с рекомендациями [1] амфотерицин отменен и в течение 20 нед продолжалась монотерапия флуконазолом. После отмены амфотерицина В анемия, нейтропения, гипокалиемия, азотемия разрешились полностью.

Лабораторные и клинические проявления болезни разрешались поэтапно. Температура тела нормализовалась на 4-й день лечения амфотерицином В, однако потом показатели временно ухудшились: увеличился цитоз ЦСЖ за счет лимфоцитов, развились делирий и нарушение функции тазовых органов (императивные позывы к мочеиспусканию без признаков уроинфекции). Через 15 дней от начала противогрибкового лечения отмечена положительная лабораторная динамика в виде снижения уровня белка и цитоза ЦСЖ. Через 6 нед разрешился делириозный синдром.

К моменту поступления пациента в ГКБ № 31 эмпирическое лечение преднизолоном продолжалось в течение 4 нед. При попытке отмены преднизолона рецидивировали полиурия и гипонатриемия. С учетом небольших эффективных доз (10 мг/сут), временного отсутствия флудрокортизона в аптечной сети принято решение воздержаться от смены на флудрокортизон и продолжать лечение преднизолоном, потребность в приеме которого сохранялась на протяжении всего периода лечения амфотерицином В. Отмена стала возможной только к окончанию антимикотической терапии.

Через 7 нед от начала противогрибковой терапии достигнуты санация ЦСЖ, нормализация уровня натрия в моче, снижение уровня СРБ, восстановление функции тазовых органов. В течение еще 4 нед сохранялся выраженный астенический синдром. При контрольном обследовании признаков рецидива КМЭ и прогрессирования основного заболевания не отмечалось.

Через 8 мес после полной отмены преднизолона отмечено повторное увеличение Л.У. При повторном гистологическом и иммуногистохимическом исследовании ЛУ подтверждена В-клеточная лимфоцитарная природа опухоли и констатирована утрата антигена CD20 на опухолевых клетках. При исследовании ЦСЖ впервые получен отрицательный результат теста на криптококковый антиген и нормальные уровень белка и клеточный состав ЦСЖ.

В связи с прогрессированием хронического лимфолейкоза, развитием агранулоцитоза начата терапия по программе FC в модификации «lite» (без ритуксимаба в связи с потерей опухолевыми клетками СD20). Вторичная профилактика реактивации криптококкоза проводилась флуконазолом 400 мг/сут. Несмотря на лечение (2 курса «FC-lite», 1 курс монотерапии бендамустином) противоопухолевый эффект отсутствовал. В ноябре 2013 г., через 13 мес после установления диагноза хронического лимфолейкоза, пациент умер от прогрессирования основного заболевания. Динамика лабораторных показателей пациента представлена в таблице.

Оппортунистические микозы чаще возникают у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями в развернутой стадии и/или на фоне и после проведения специфической терапии [8]. При поиске в системе PubMed описания случаев КМЭ в дебюте хронического лимфолейкоза не найдено. Основанием считать, что криптококкоз развился в дебюте болезни, послужило то, что симптомы менингоэнцефалита появились до и усугубились после первого курса химиотерапии.

Описанный клинический пример демонстрирует, что симптомы интоксикации могут быть обусловлены как гемобластозом, так и нераспознанной инфекцией, поэтому принятие решения о необходимости противоопухолевой терапии лишь на основании В-симптомов возможно только при исключении других, иногда весьма редких, причин похудания, ночной потливости и лихорадки. Следует также помнить, что при выявлении даже минимальной неврологической симптоматики необходимо исключение инфекционной причины поражения ЦНС.

Согласно общепринятым стандартам амфотерицин В — самый эффективный препарат в лечении КМЭ. Необходимая длительность лечения амфотерицином В сопряжена с высоким риском развития тяжелых осложнений, особенно нефро- и миелотоксичности. Несмотря на это, адекватное лечение, иногда длительное, является одним из главных факторов успеха.

Временное ухудшение самочувствия больного в начале антимикотической терапии, по-видимому, явилось результатом лизиса микромицетов с вторичным воспалительным повреждением тканей головного мозга. Подобная картина транзиторного ухудшения неврологической симптоматики на фоне положительной динамики лабораторных показателей описана у больных с КМЭ и ВИЧ-инфекцией после начала антиретровирусной терапии [9].

В оценке эффективности лечения КМЭ самыми важными показателями являются подтвержденная культуральным методом санация ЦСЖ и положительная клиническая динамика. Лабораторные изменения — персистенция антигена Cryptococcus spp., умеренное повышение содержания белка и цитоза в спинномозговой жидкости — могут сохраняться спустя месяцы после достижения стерильности ЦСЖ.

Гипонатриемия — редкое осложнение инфекции ЦНС, в том числе КМЭ. Чаще снижение уровня натрия в крови бывает следствием синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ), реже — ЦСТС. Клинико-лабораторные проявления СНСАДГ и ЦСТС похожи (вялость, адинамия, гипоосмолярность плазмы, гипонатриемия), однако в отличие от СНСАДГ при ЦСТС резко снижена реабсорбция натрия в нефроне, поэтому развивается полиурия, гипернатриурия, гипоурикемия, что и наблюдалось у описанного пациента.

Минералокортикоидная активность глюкокортикоидов способствует сохранению натрия в организме и повышению осмолярности плазмы. Чаще используется флудрокортизон как препарат с выраженной минералокортикоидной активностью, но есть единичные работы, в которых с целью нормализации электролитного баланса использован преднизолон [5, 10, 11]. Потребность в приеме глюкокортикоидов была длительной, так как нормализация водно-электролитного баланса происходит в течение 3—4 нед адекватной терапии причины ЦСТС [12, 13].

Таким образом, несмотря на cтертую клиническую симптоматику КМЭ, инфекционная настороженность позволила поставить правильный диагноз. Взаимодействие специалистов нескольких специальностей (гематологов, микологов, эндокринологов, инфекционистов) обеспечило успешное лечение тяжелого инфекционного менингоэнцефалита и вторичных метаболических нарушений.