Особенности течения хронического вирусного гепатита В на фоне метаболического синдрома и инсулинорезистентности

В последние годы человечество столкнулось с проблемой увеличения числа людей, страдающих от ожирения и сахарного диабета (СД) [1]. Совокупность факторов абдоминального ожирения (АО), гиперинсулинемии, нарушения толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ) приводят к формированию метаболического синдрома (МС), распространенность которого среди населения старше 30 лет составляет 10-30%.

В основе МС лежит инсулинорезистентность (ИР) с компенсаторной гиперинсулинемией, в результате чего происходит стимуляция активации синтеза внеклеточного матрикса звездчатыми клетками [2], что способствует прогрессированию фиброза печени (ФП). Гиперинсулинемия усиливает липогенез и подавляет окисление свободных жирных кислот, тем самым способствует накоплению их в печени, в результате чего формируются стеатоз печени (СП) и атерогенная дислипидемия [3-5]. Жировой гепатоз усугубляет ИР, снижая клиренс инсулина. Стеатоз печени можно охарактеризовать как накопление жира в цитоплазме гепатоцитов в виде триглицеридов (ТГ), которые составляют более 5% массы органа [6-9].

ИР и/или СД 2-го типа (СД-2) являются значимыми и независимыми факторами развития ФП у пациентов различных категорий, а у лиц с хроническим гепатитом С приводит к достоверно более быстрому, чем у пациентов без ИР или СД, прогрессированию ФП [10-12], в то же время вопрос о наличии подобных взаимосвязей при хроническом вирусном гепатите В (ХВГВ) остается спорным.

Потенциальными факторами риска прогрессирования в цирроз у больных ХВГВ являются возраст, мужской пол, употребление алкоголя, сочетанная инфекция с другими гепатотропными вирусами, ВИЧ, постоянно повышенный уровень печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза - АлАТ), позитивный статус по HBeAg [13, 14] и высокий уровень HBV ДНК [15-17].

Цель исследования: оценить распространение МС, АО и ИР у пациентов с ХВГВ. Оценить взаимосвязь различных компонентов МС, вирусной нагрузки, статуса по HBeAg с риском развития цирроза печени (ЦП).

В исследование включили 53 больных ХВГВ (21 мужчина, 32 женщины), состоящих на учете в ГБУЗ ККИБ Ставрополя. Группу сравнения составляли 49 медицинских работников. Пациенты обследованы по общепринятым критериям для больных хроническими вирусными гепатитами (Рекомендации EASL2012). Наличие ФП и СП оценивали по данным пункционной биопсии. Стадию ФП определяли по шкале METAVIR, СП - при наличии жировой дистрофии в >5% гепатоцитов, отсутствие СП, если жировое перерождение гепатоцитов составляло <5%.

МС определяли по критериям Международной федерации диабета (2005), согласно которой для постановки диагноза необходимо наличие АО и дополнительно 2 критериев: снижение уровня ХС ЛПВП менее 1,0 ммоль/л у мужчин и 1,2 ммоль/л у женщин; гипертриглицеридемия больше 1,7 ммоль/л; повышение уровня глюкозы в плазме крови натощак более 5,6 ммоль/л или наличие СД-2; нарушение толерантности к глюкозе; повышение систолического артериального давления (АД) более 130 мм рт.ст. или диастолического АД более 85 мм рт.ст.

Согласно критериям Международной федерации диабета (IDF, 2005) АО определяли при окружности талии (ОТ) >94 см у мужчин и >80 см у женщин. Производили вычисление индекса массы тела (ИМТ, кг/м²) методом Кетле с последующим распределением по группам согласно критериям ожирения ВОЗ (1997).

ИР оценивали по критериям Европейской группы по изучению ИР (EGIR, 2002) с вычислением индекса НОМА (Homeostasis Model of Assessment - Insulin Resistance, HOMA-IR) (Matthews D., 1985): [(глюкоза в крови натощак, ммоль/л · инсулин натощак, мкЕД/мл)/22,5]. Для ИР характерен НОМА-ИР >2,77.

Уровень аHBs, HBsAg, aHBc определяли на аппарате Abbot Ax SYM «Abbot Laboratories» и «ИФА DiaSorin». Для измерения уровня ДНК вируса гепатита В (HBV) использовали метод полимеразной цепной реакции (Roche COBAS Amplicor Monitor, версия 2; нижний порог чувствительности 300 копий/мл [57 МЕ/мл]). Биохимические показатели: уровень билирубина, активность в сыворотке крови АлАТ, аспартатаминотрансферазы (АсАТ), γ-глутамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, уровень глюкозы в крови измеряли на анализаторе KoneLab30, показатели липидограммы - на аппарате Olympus AU400, инсулин крови - на анализаторе UniCelDxI 800.

Для статистического анализа количественных признаков использовали t-критерий Стьюдента с уровнем значимости α=0,05, обеспечивающим вероятность ошибки p<0,05, допустимой для проведения медицинских научных исследований. В отсутствие нормального распределения совокупности использовали непараметрические аналоги критерия Стьюдента: критерий Манна-Уитни (при сравнении 2 выборок). Данные количественных признаков представлены в виде медианы и интерквартильного размаха - Ме (25-процентиль; 75-й процентиль). Для оценки достоверности различий качественных показателей использовали таблицы сопряженности с расчетом показателей &khgr;², отношения шансов и соответствующие им 95% доверительные интервалы [18]. Эти интервалы и величина p для различий между долями получены на основании расчета критерия z (Microsoft Excel, Biostat).

Среди больных ХВГВ преобладали пациенты 20-49 лет (88,7%). Медиана возраста составляла 35,4 (27; 45,7) года. У 4 (7,5%) обследованных выявлен ЦП, у 8 (15,%) - СД-2. МС и ИР (НОМА-ИР >2,77) наблюдались соответственно у 22,6 и 26,4% обследованных. В контрольной группе МС выявляли у 24,5% и ИР у 29% лиц (5=0,519 и р=0,79). Вирусная нагрузка ДНК HВV составляла 4,6 (4,4-5,7) log10 МЕ/мл Избыточная масса тела (ИМТ >25 кг/м²) наблюдалась у 49% пациентов с ХВГВ и 36% человек контрольной группы (р=0,265).

При наличии МС продолжительность заболевания была в 2,1 раза больше (р=0,000), а пациенты с МС были в 1,5 раза старше (р=0,000), чем без МС. У больных этой категории в 10 раз чаще наблюдался СД-2 (р=0,000), в 4,6 раза - ИР (р=0,001), в 3 раза - СП (р=0,025) и ФП >3 баллов METAVIR (р=0,000); из печеночных ферментов достоверно более высокая активность выявлена для ГГТ (р=0,044) (табл. 1).

Среди пациентов с ХВГВ с МС и ИР 60% были старше 40 лет (см. рисунок).

АО выявлено у 50,1% больных. На фоне АО как обязательного компонента МС выявлена тенденция к более высокому показателю НОМА-ИР. Вместе с тем у больных этой группы в 5 раз чаще наблюдались ИР и СП. При корреляционном анализе выявлена положительная связь средней силы между ОТ и ГГТ (rs=0,386), а также между НОМА-ИР и ТГ (rs=0,643), НОМА-ИР и АлАТ (rs=0,592) и НОМА-ИР и ГГТ (rs=0,630). Отрицательная связь средней силы выявлена между НОМА-ИР и ЛПВП (rs=–0,547).

При анализе дополнительных факторов риска развития МС снижение уровня ЛПВП выявлено у 33,9% больных. В этой группе пациентов НОМА-ИР в 1,7 раза превосходил показатели группы без снижения ЛПВП; ИР и СП выявлены у 55,6% больных. При корреляционном анализе выявлена сильная отрицательная связь ЛПВП и НОМА-ИР (rs=–0,705), между ЛПВП и уровнем ТГ (rs=–0,990); отрицательная связь средней силы - между ЛПВП и АлАТ (rs=–0,387), ЛПВП и ГГТ (rs=–0,479) и ЛПВП и индексом гистологической активности - ИГА (rs=–0,451).

Повышение уровня ТГ больше 1,7 ммоль/л отмечено у 26,4% больных. В этой группе по сравнению с пациентами с нормальными уровнями ТГ констатированы более высокие показатели НОМА-ИР, в 9,2 раза чаще встречались ИР и в 3,2 раза - СП.

Повышение АД отмечено у 28,3% больных ХВГВ.

В этой группе НОМА-ИР в 1,8 раза превышал показатели пациентов с нормальным АД; в 6,7 раза чаще встречалась ИР, в 3,8 раза - СП (табл. 2).

Выделена группа больных с выраженным ФП (>3 баллов METAVIR). Эти пациенты были достоверно старше (р=0,000), страдали МС (р=0,007). Как результат наличия МС отмечались более высокий уровень ТГ (р=0,019) и наличие АГ (табл. 3).

При однофакторном анализе взаимосвязи признаков ФП>3 баллов METAVIR и сопряженности признаков с ФП выявлена зависимость с длительностью заболевания (р=0,000), МС (р=0,000), ожирением (р=0,02), вирусной нагрузкой>20 000 МЕ/мл (р=0,004) и СД-2 (р=0,004) (табл. 4).

Помимо факторов, определяющих наличие МС, - ожирение (р=0,02), АГ>135/90 (р=0,000), СП (р=0,000), СД 2 типа (р=0,000), инсулинорезистентность (р=0,012), с МС были сопряжены также вирусная нагрузка >20 000 МЕ/мл (р=0,000) и возраст пациентов (р=0,005) (табл. 5).

На фоне АО индекс ФП в 1,4 раза превосходил таковой у пациентов с нормальной ОТ (табл. 6).

У больных с ИР активность ГГТ была в 2 раза выше, чем у пациентов с НОМА-ИР<2,77. Кроме того, в этой группе пациентов ИГА превосходил таковой у пациентов без ИР в 1,3 раза.

Достоверных различий в вирусологических показателях (вирусная нагрузка, статус по HBeAg) не получено ни в одной из групп пациентов.

МС - наиболее частое последствие резистентности к инсулину. В настоящем исследовании наличие МС, ИР и ожирения у больных ХВГВ наблюдалось не чаще, чем в контрольной группе. Это подтверждало положение о том, что HBV не играет роли в развитии метаболических нарушений, таких как ИР [19]. МС у пациентов с ХВГВ ассоциировался с большей продолжительностью заболевания и более старшим возрастом, СД-2, ожирением и ИР.

При анализе сопряженности признаков выявлена четкая зависимость между высокой вирусной нагрузкой, МС, СД-2 и тяжелым ФП. Несмотря на то что в многочисленных исследованиях [20] показаны половая зависимость (мужской пол) и позитивный статус по HBeAg с риском прогрессирования в ЦП, в данной работе достоверных различий по этим показателям не выявлено, что, возможно, связано с небольшой выборкой пациентов.

Наличие у обследованных больных МС сопровождалось большей биохимической активностью (АлАТ, АсАТ, ГГТ) по сравнению с таковой у пациентов с АО без МС. На фоне ИР достоверно большая активность выявлена по ГГТ.

Распространенность МС и ИР у больных ХВГВ не превышала таковой в контрольной группе. МС выявлен у 22,6% больных ХВГВ, ИР у - 26,4%, АО - у 50,1%. Число больных ХВГВ с МС увеличивалось с возрастом и длительностью заболевания. ИР и СП чаще наблюдались у пациентов с АО. ИР не ассоциировалась с выраженным ФП при ХВГВ. При АО без МС наблюдались более низкая активность печеночных ферментов и ИГА Knodell. С более выраженным ФП (>3 баллов METAVIR) ассоциированы высокая вирусная нагрузка, большая продолжительность заболевания, МС, ожирение и СД-2. Это обусловливает необходимость своевременного начала противовирусной терапии, а также коррекции метаболических нарушений у пациентов данной категории.