Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) - состояние, развивающееся в случае, если рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений. ГЭРБ проявляется широким спектром пищеводных (прежде всего изжогой и регургитацией) и внепищеводных (ассоциированные с рефлюксом бронхиальная астма, кашель, ларингит и др.) симптомов. Осложнениями ГЭРБ являются рефлюкс-эзофагит, стриктуры, пищевод Баррета (ПБ), аденокарцинома пищевода [1].

Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России, по данным исследования МЭГРЕ, - 11,3-14,3% [2]. В странах Западной Европы она колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции, в США - от 13 до 29% [3].

В основе патогенеза заболевания лежат моторные нарушения, ведущие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Развитию ГЭР способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод, обусловленный тем, что внутрибрюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Препятствует ГЭР зона высокого давления между желудком и пищеводом, представленная двумя компонентами: сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным). Последний формируется из ножек диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острого угла Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговых мышечных волокон кардиального отдела желудка и розеткой кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [4].

Факторами, способствующими возникновению ГЭР, являются абдоминальное ожирение, запор, метеоризм, беременность, ведущие к повышению внутрибрюшного давления; нарушение опорожнения желудка, функциональной или органической природы желудочный или дуоденальный стаз, при которых возрастает внутрижелудочное давление.

Несостоятельность НПС связывают со снижением давления покоя и увеличением частоты и продолжительности эпизодов его транзиторных расслаблений (ТР НПС) [5]. Давление покоя НПС чрезвычайно вариабельно. В его регуляции принимают участие нервные и гуморальные механизмы. Мышцы НПС сокращаются в ответ на антихолинергические воздействия и стимуляцию α-адренорецепторов. Напротив, стимуляция β-рецеп­то­ров расслабляет данный сфинктер [6]. Тонус НПС снижается при глотании, а также в результате вагусных влияний через преганглионарные холинергические волокна и постганглионарные неадренергические и нехолинергические нервные волокна [7]. При этом снижение тонуса НПС происходит под влиянием вазоактивного интестинального полипептида и оксида азота, являющихся нейротрансмиттерами нехолинергических нервных волокон [8].

Тонус НПС может существенно снижаться под действием ряда стимулов, таких как курение, употребление жиров, алкоголя, приема ряда лекарственных препаратов (нитраты, антагонисты кальция, м-холиномиметики, антихолинергические, бензодиазепины, эстрогены и др.). В качестве одной из причин прогрессирующего увеличения числа больных ГЭРБ называют увеличение употребления продуктов, содержащих большие концентрации нитратов и пищевых консервантов, что может потенцировать чрезмерное расслабление НПС [9]. Снижение тонуса НПС прогрессирует с возрастом, при развитии мышечной атрофии.

ТР НПС необходимы для выпускания проглоченного с пищей воздуха. Их стимулирует растяжение верхней части желудка воздухом или пищей [10]. Однако у больных ГЭРБ наблюдается больше эпизодов ТР НПС, чем у здоровых. При этом увеличивается не только абсолютное количество, но и доля ТР НПС, ассоциированная с рефлюксом. Кроме того, у здоровых ГЭР, возникающий при ТР НПС, сопровождается усилением вторичной перистальтики, обеспечивающей удаление рефлюксата из пищевода (клиренс пищевода). Напротив, у больных ГЭРБ регистрируется снижение перистальтической активности пищевода [11].

Важным фактором, способствующим возникновению и отягощающим течение ГЭРБ, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование. При ГПОД страдает пищеводный клиренс и увеличивается частота ТР НПС [12].

Избыточная масса тела рассматривается как фактор, который повышает риск возникновения или учащения ГЭР как за счет увеличения внутрибрюшного давления, так и вследствие повышения риска возникновения ГПОД. Провоцируют ГЭР длительные наклоны туловища вперед и горизонтальное положение тела.

Большинство эпизодов рефлюкса кислым содержимым и изжоги наиболее часто наблюдается после приема пищи, что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем буферный эффект пищи обеспечивает повышение внутрижелудочного pH с 1,0-2,0 до 2,5 и более [13]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы [14]. Следовательно, появление обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи выглядит парадоксально [15].

Этот парадокс побудил J. Fletcher и соавт. [16] провести серию экспериментов, в которых показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4. После еды рН увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к пищеводно-желудочному переходу (ПЖП), остается равным 1,6. Следовательно, после приема пищи на поверхности содержимого желудка образуется слой небуферизованной кислоты, названный «кислотным карманом» [16]. Он и является источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода.

Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка. Его относительная неподвижность необходима для выполнения накопительной функции, в то время как интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [17, 18].

Наличие «кислотного кармана» подтверждено многочисленными исследованиями с использованием разных методов, включая измерение значений рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехнетата и магнитно-резонансную томографию [19, 20].

Представление о «кислотном кармане» как источнике ГЭР подтверждает хорошая корреляция значений рН в «кислотном кармане» и самым низким значением рН рефлюксата [21].

A. Clarke и соавт. [22] провели регистрацию рН в просвете желудка натощак и после еды в режиме реального времени посредством блока из 12 рН-электродов. Были зафиксированы парадоксальные изменения рН в кардиальном отделе желудка после еды, которые снижались (содержимое становилось более кислым), в то время как в остальных отделах желудка наблюдался подъем рН.

В опубликованном авторами клиническом примере «кислотный карман» появился через 17 мин после приема пищи, постепенно расширяясь и становясь более кислым до 44-й минуты (см. рис. 1 на цв. вклейке).

Формирование «кислотного кармана» после приема пищи происходит и у здоровых, и у больных ГЭРБ. Однако источником кислотного рефлюкса этот карман становится при определенном положении относительно ПЖП. Показано, что при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74-85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы - лишь 7-20% [23]. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через ПЖП. При этом «кислотный карман» становится двухкомпонентным: дистально от ПЖП расположен объемный резервуар, возникающий после приема пищи; проксимально - зона подкисления слизистой оболочки пищевода (СОП), названная J. Pandolfino «кислотная пленка» [24].

С феноменом «кислотной пленки» связывают высокую распространенность повреждения СОП вблизи ПЖП. При проведении рН-мониторинга рН-электрод в пищеводе располагают на 5 см проксимальнее верхнего края НПС. Именно здесь принято фиксировать эпизоды ГЭР. Вместе с тем эрозии и метаплазию часто выявляют в непосредственной близости к Z-линии (ПЖП). Во многом это объясняют данные, полученные J. Fletcher и соавт. [25] при 24-часовом рН-мониторинге пищевода на расстоянии 0,5 и 5,5 см от НПС. Оказалось, что в первой точке время с pH <4, отражающее продолжительность воздействия кислоты на пищевод, было примерно в 6 раз больше, чем во второй (11,7% против 1,8%; р<0,001) [25]. Рефлюксы короткого сегмента с меньшей вероятностью, чем обычные, сопровождаются симптомами, но с ними может быть связано развитие метаплазии и неоплазии в области ПЖП. Эта концепция позволяет объяснить, почему короткосегментный ПБ встречается в несколько раз чаще, чем длинносегментный [26].

Результат воздействия ГЭР на СОП определяется составом, длительностью воздействия (определяемого адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью СОП. Прослеживается выраженная связь между вероятностью развития рефлюкс-эзофагита и длительностью закисления пищевода. Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода является кислотоустойчивой, поэтому принципиально важно поступление в просвет пищевода пепсина, активированного соляной кислотой. В экспериментальных исследованиях показано, что добавление к соляной кислоте пепсина сопровождается более значительным повреждением пищевода, чем при воздействии только соляной кислоты [27]. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого. Желчным кислотам придается существенное значение в патогенезе ПБ [28]. Следует отметить, что желчные кислоты обнаруживаются в «кислотном кармане» [29].

Ранее показано, что ГПОД ухудшает функцию НПС и клиренс пищевода. Помимо этого ГПОД влияет на размер и расположение «кислотного кармана» [22]. Все эти факторы способствуют увеличению времени воздействия кислоты на пищевод.

С помощью многомерного регрессионного анализа показано, что наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой являются значимыми независимыми факторами риска кислотного рефлюкса во время ТР НПС [23]. Непрерывный мониторинг расположения ПЖП у здоровых добровольцев после приема пищи подтвердил, что при ТР НПС происходит выраженное проксимальное смещение ПЖП в среднем на 4,3 см, а это сопоставимо со значительным грыжеобразованием [30]. Пространственное разобщение НПС и ножек диафрагмы, изменяя положение «кислотного кармана», становится важным фактором, способствующим усилению кислотного рефлюкса. Этим объясняется связь размера ГПОД с эпизодами повышенной кислотности и повреждением пищевода [31]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2-4 раза [32], что связано с перемещением «кислотного кармана» в дистальном направлении. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ.

Для лечения ГЭРБ применяют ингибиторы протонного насоса (ИПН), прокинетики, антациды и альгинаты. Метаанализ клинических исследований, посвященных медикаментозному лечению изжоги, показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере угнетения секреции кислоты: относительный риск развития изжоги при назначении прокинетиков составил 0,86; блокаторов рецепторов гистамина 2-го типа (Н2) - 0,77; ИПН - 0,37 [33].

При приеме ИПН значительных изменений в расположении «кислотного кармана» не происходит, однако наблюдается уменьшение его размеров и увеличение рН с 1 до 4 [24]. Отмечена четкая корреляция между значениями рН «кислотного кармана» и рН рефлюксата. Следовательно, эффективность ИПН при ГЭРБ определяется выраженностью повышения рН «кислотного кармана».

Эффект прокинетиков связан с повышением тонуса НПС, ускорением опорожнения желудка и, как следствие, с воздействием на «кислотный карман». Так, обладающий прокинетической активностью эритромицин подавляет «кислотный карман» [34]. Показано, что у больных ГЭРБ с малыми ГПОД (<3 см) прием азитромицина по сравнению с плацебо уменьшает размер грыжи, увеличивает период ее стабилизации и способствует перемещению «кислотного кармана» в более дистальное положение. При этом наблюдалось снижение интенсивности кислотного рефлюкса (с 38 до 17%), тогда как общее количество рефлюксов не изменилось. У больных с большими грыжами (≥ 3 см) эти эффекты не наблюдались [35].

Альгинаты при приеме внутрь реагирует с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер. Образование «альгинатного плота» происходит между пищеводно-желудочным соединением и твердой пищей, именно там, где располагался бы «кислотный карман». Плавая на поверхности содержимого желудка, «плот» физически препятствует возникновению ГЭР. Дополнительными эффектами комбинации альгината и антацида являются нейтрализация «кислотного кармана» и/или его перемещение в дистальном направлении от ПЖП (рис. 2) [36].

Исходя из концепции «кислотного кармана» становится понятно, что одной из причин неэффективности ИПН является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в пищевод, т.е. роль слабокислого и щелочного (дуоденогастрального/желчного) рефлюксов.

Преодоление неэффективности лечения ИПН у таких больных может быть обеспечено увеличением дозы препарата или его заменой другим ИПН. На удвоенные дозы ИПН отвечают лишь около 60-70% больных [37]. Кроме того, долгосрочная терапия и использование высоких доз ИПН потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, к числу которых относят кишечные инфекции, внебольничную пневмонию, перелом шейки бедренной кости и др. [38]. Комбинация ИПН с альгинатом позволяет получить клинический эффект без увеличения дозы ИПН.

При сопоставлении эффективности комбинированной терапии (ИПН и альгинат) и монотерапии ИПН у больных неэрозивной ГЭРБ показано, что полное купирование симптомов с отсутствием изжоги на протяжении 7 дней подряд и более достоверно чаще наблюдалось в группе комбинированной терапии (56,7% против 25,7%) [39]. Важно отметить отсутствие фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПН [40].

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., в которых оценивалась эффективность безрецептурных препаратов, применяемых для лечения ГЭРБ, свидетельствует, что по сравнению с плацебо-эффектом относительная выгода применения блокаторов Н2-рецепторов достигает 41%, комбинаций альгината и антацида - 60%, а антацида - лишь 11% [41].

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [42]. При курсовом лечении 148 больных ГЭРБ к 7-му дню лечения изжога стойко купировалась у 48,6%, регургитация - у 64,6% больных. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2%, регургитация - у 88,5% больных, что нашло отражение в значимом улучшении всех тестируемых показателей их самочувствия и качества жизни [43].

В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме гевискона отмечено у 74-81% больных [44].

Логично полагать, что прекращение симптома после приема препарата, оказывающего антирефлюксное действие, служит доказательством связи симптома и ГЭР. Исходя из этого в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ предложен альгинатный тест (чувствительность 96,7%, специфичность 87,7%): оценка эффективности однократного приема 20 мл суспензии гевискона при изжоге [45]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу поставить диагноз ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги служит поводом для углубленного инструментального обследования больного.

В основе патогенеза ГЭРБ лежит ГЭР. Его возникновение обусловлено рядом механизмов, но источником является «кислотный карман», образующийся после приема пищи. Эффективность используемых при лечении ГЭРБ препаратов во многом обусловлена влиянием на размер, расположение или значение рН «кислотного кармана». ИПН уменьшают объем и повышают рН «кислотного кармана» путем воздействия на кислотопродукцию желудка. Прокинетики способны перемещать «кислотный карман» от ПЖП. Альгинаты физически препятствуют ГЭР, т.е. дают антирефлюксный эффект, что позволяет их использовать как для быстрого устранения, так и для контроля симптомов ГЭРБ в виде монотерапии или в комбинации с ИПН. Купирование изжоги при однократном приеме альгината (альгинатный тест) является дополнительным критерием диагноза ГЭРБ. Эффективность лекарственной формы, содержащей альгинат и антацид, объясняется сочетанием физического антирефлюксного эффекта первого и нейтрализации «кислотного кармана» вторым.