Болезнь Фабри (БФ) - прогрессирующее мультиорганное, мультисистемное, Х-сцепленное заболевание, опосредованное мутацией гена лизосомального фермента α-галактозидазы А (α-ГА), относящее к числу так называемых редких (орфанных) болезней. Приоритетный механизм развития данного заболевания - накопление глоботриазолилцерамида - субстрата α-ГА в почечных эпителиоцитах, эндотелиоцитах, кардиомиоцитах, нейронах и других клетках, которое приводит к дисфункции и перестройке ткани, фиброзу, ишемии и тяжелому поражению органов-мишеней. Актуальность своевременной диагностики БФ сегодня во многом определяется возможностью проведения заместительной ферментной терапии (ЗФТ), позволяющей добиться заметного замедления прогрессирования органных поражений, улучшения социальной адаптации и качества жизни больных [1].

Несмотря на отсутствие четкой последовательности вовлечения органов при прогрессировании заболевания, крайне важной составляющей ведения пациентов с БФ является оценка состояния почек [2]. У подавляющего большинства мужчин и некоторых женщин это заболевание клинически проявляется именно нарушением функции почек и прогрессирует вплоть до терминальной стадии почечной недостаточности (ТСПН) [3]. Средний возраст развития ТСПН при БФ составляет 38 лет.

Ранним признаком поражения почек и основным фактором риска его последующего прогрессирования у больных, ранее не получавших ЗФТ, является протеинурия [4], или микроальбуминурия, которая наблюдается более чем у половины мужчин с БФ старше 35 лет [5], а также часто регистрируется у детей. Гиперфильтрация, при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более 135 мл/мин/1,73 м², также может служить маркером вовлечения почек в патологический процесс [6]. Процесс прогрессирующего снижения СКФ с момента дебюта почечного поражения вплоть до ТСПН неизбежен и необратим без проведения ЗФТ. Средний темп снижения СКФ у нелеченых мужчин с БФ составляет от 3 до 12 мл/мин/1,73 м² в год [5, 7].

Ведущим механизмом формирования почечного повреждения при БФ является вовлечение подоцитов с развитием их дисфункции за счет вакуолизации и накопления в них включений гликосфинголипидов, что особенно типично для больных мужского пола [8, 9]. Подоцитопатия, отражающая высокий риск прогрессирования почечного поражения при БФ, может быть выявлена с помощью соответствующих методов исследования, в том числе у тех больных, у которых изменения в моче минимальны или отсутствуют, а фильтрационная функция почек остается сохранной.

Приводим наблюдение клинического случая, демонстрирующее важность своевременной верификации диагноза и назначения ЗФТ у данной группы пациентов.

Пациент Д., 19 лет, временно неработающий. Считает себя больным с 10 лет, когда появились приступы интенсивных болей в стопах и кистях, чувство жара в конечностях. В связи с вышеуказанными жалобами часто принимал нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) без существенного эффекта. В 18 лет обратился к ревматологу по месту жительства, где впервые была заподозрена БФ как причина характерного болевого синдрома. При обследовании выявлены изменения в анализах мочи (содержание белка до 2,4 г/л при неизмененном мочевом осадке и сохранной фильтрационной функции почек). Проведено генетическое исследование, в результате которого обнаружена мутация Gly43Val в гене GLA; по данным биохимического анализа, отмечено снижение активности фермента α-ГА в сыворотке крови.

Для уточнения диагноза и определения дальнейшей тактики ведения больного в июне 2014 г. пациент впервые госпитализирован в Клинику нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева Университетской клинической больницы №3 ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России». Сохранялись жалобы на приступы болей и ощущение жара в области стоп и верхних конечностях, эпизоды головных болей. При осмотре обращали на себя внимание множественные стигмы дисэмбриогенеза у пациента: низкий рост - 153 см в сочетании с выраженной гипотрофией (индекс массы тела - 17 кг/м², микрогнатия, «готическое» небо, маленькие уши, деформированная грудная клетка, сандалевидная щель на стопах). Кожные покровы с тяжелым акне, рубцовыми изменениями и участками гипопигментации, в то время как обнаружена лишь единичная ангиокератома на коже живота.

Суточная протеинурия не превышала 0,7 г/л, также было отмечено снижение относительной плотности мочи в пробе Зимницкого с тенденцией к никтурии. Зарегистрирована умеренная гиперфильтрация (СКФ - 148 мл/мин по формуле CKD-EPI). Сывороточные концентрации глюкозы, общего белка, альбумина, мочевой кислоты, холестерина, триглицеридов - в пределах нормальных значений. Гемодинамические показатели за все время госпитализации оставались стабильными, отмечались эпизоды повышения артериального давления (АД) до 135/100 мм рт.ст. после умеренных физических нагрузок.

Несмотря на умеренные вольтажные электрокардиографические признаки гипертрофии миокарда левого желудочка, проведение как эхокардиографического исследования, так и магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца не выявило характерных для БФ признаков - гипертрофии миокарда, расширения полостей сердца, в том числе предсердий. При ультразвуковом исследовании почек структурной патологии и признаков нарушения гемодинамики также отмечено не было. С учетом частых головных болей проведено МРТ головного мозга - выявлена внутренняя гидроцефалия открытого типа. Обнаруженные очаговые изменения сигнала белого вещества полушарий головного мозга были предположительно рассмотрены в рамках БФ, однако не являлись ее патогномоничными признаками.

Несмотря на проведенное обследование, в том числе генетическое, однозначно трактовать вариант поражения почек у пациента как следствие БФ было затруднительно - выявленные множественные признаки дисэмбриогенеза не позволяли полностью исключить другие причины нефропатии, прежде всего врожденные заболевания (синдромы Альпорта и nail-patella). Обсуждалась также вероятность течения у пациента гломерулонефрита (болезнь минимальных изменений, фокально-сегментарный гломерулосклероз), для подтверждения которого потребовалась бы радикально иная тактика ведения больного.

Для уточнения характера почечного поражения проведена пункционная биопсия почки. Приводим описание морфологического исследования пациента Д.:

Биоптат почки представлен корковым слоем (до 10 клубочков) и тканью пирамид. 1-2 клубочка полностью склерозированы. В сохранившихся клубочках отмечается вакуолизация подоцитов (пенистые клетки), незначительное очаговое утолщение базальной мембраны клубочков почки (БМК), полнокровие, неравномерное утолщение наружного листка капсулы, в 1 клубочке склероз/гиалиноз сосудистых петель в области рукоятки. Эпителий извитых канальцев - в состоянии белковой дистрофии и очаговой субатрофии. Крупноочаговый склероз стромы с лимфомакрофагальными инфильтратами, в строме диффузно встречаются «пенистые клетки». Артериосклероз. Амилоида не найдено. При иммуногистохимическом исследовании обнаружена фиксация иммуноглобулина (ИГ) G и С3-компонента комплемента на гломерулярную базальную мембрану (ГБМ) очагового гранулярного характера и фибриноген - распространенное гранулярное свечение ГБМ и стенок сосудов. Фиксации ИГ А и M, x- и λ-цепей ИГ не найдено. Заключение: картина укладывается в морфологию болезни Фабри.

Таким образом, наличие, в первую очередь, вакуолизации подоцитов и мезангиальных клеток позволило трактовать морфологическую картину почечного поражения как нефропатию при БФ. Присущие этой болезни признаки поражения были подтверждены и результатами электронной микроскопии почечной ткани. Приводим ее описание:

В изученном клубочке прежде всего обращает на себя внимание большое количество клеток (подоциты, эпителий капсулы, эндотелиоциты), содержащих в цитоплазме множественные осмиофильные включения, называемые «миелоидными» или «зебровидными» тельцами. Ядро таких клеток смещено в сторону, органеллы вытеснены миелоидными тельцами. Малые отростки пораженных подоцитов преимущественно редуцированы. Эндотелиоциты образуют аркадные структуры. БМК на большом протяжении - обычного вида с редкими неравномерными утолщениями, в которых обнаруживаются электроннопрозрачные полости, содержащие рыхлый хлопьевидный белок с примесью тубулярных структур. В просвете капилляров встречаются единичные лейкоциты. Заключение: картина лизосомной болезни накопления (болезнь Фабри).

С учетом наличия характерной неврологической симптоматики, обусловленной поражением как центральной, так и периферической нервной системы, кожного синдрома, но особенно с учетом выраженных морфологических признаков поражения почек с неблагоприятным прогнозом представляется целесообразным в патогенетическом лечении БФ использовать агалсидазу-β по общепринятой схеме: внутривенное введение препарата (1 мг на 1 кг веса больного) каждые 2 нед пожизненно. Кроме того, пациенту назначена нефропротективная терапия ингибитором АПФ (иАПФ) - фозиноприлом (10 мг в сутки). Контроль неврологических проявлений рекомендовано осуществлять комбинацией карбамазепина и амитриптилина в малых дозах. Таким образом, представленное клиническое наблюдение свидетельствует о том, что оценка тяжести почечного поражения при БФ предполагает обязательное использование данных, полученных при пункционной биопсии почки.

Необходимо подчеркнуть, что морфологические признаки вовлечения ткани почек появляются существенно раньше, чем возникают соответствующие существенные лабораторные и клинические изменения. Международная группа исследователей (International Study Group of Fabry Nephropathy - ISGFN) проанализировала [9] результаты биопсии почки, выполненной у 59 пациентов (35 мужчин и 24 женщины), страдающих БФ, с целью разработки единой морфологической шкалы, описывающей тяжесть почечного процесса при данном заболевании. Средний возраст мужчин был достоверно меньше возраста женщин (36,4±14,0 и 43,9±10,6 года соответственно, р=0,03); креатининемия у мужчин по сравнению с женщинами была заметно выше (1,6±1,4 и 0,8±0,2 мг/дл соответственно, р=0,007). У подавляющего большинства (23 из 24) женщин тяжесть почечного поражения клинически соответствовала I-II стадиям хронической болезни почек; у 20% мужчин относилась к III cтадии, а почти в 15% - к IV-V стадиям хронической болезни почек. У мужчин чаще чем в 2 раза выявлялись включения сфинголипидов в эпителиоцитах проксимальных канальцев, перитубулярных капиллярах, чаще чем в 3 раза - в сосудистой интиме. Кроме того, у мужчин были заметно более выраженными вакуолизация и включения в подоцитах. Интенсивность гломерулосклероза нарастала по мере увеличения стадии хронической болезни почек, достигая максимума к IV-V ее стадиям. На основании анализа результатов почечных биопсий эксперты группы ISGFN разработали шкалу оценки тяжести морфологических изменений почечной ткани при БФ, включающую следующие категории:

1 - вакуолизация подоцитов: нет (0), малая (1 - до 25%), умеренная (2 - от 25 до 50%), тяжелая (3 - более 50%);

2 - поражение других структур (описывается преимущественно выраженность и тип гломерулосклероза);

3 - изменения артерий и артериол (склероз и гиалиноз);

4 - тубулоинтерстициальный фиброз.

Использование данной морфологической шкалы предполагает также изучение тонких срезов. По-видимому, следует стремиться к выполнению максимального числа биопсий почки пациентам, страдающим БФ, в том числе и тогда, когда характер поражения почек уже не вызывает сомнения, а его клинические и лабораторные признаки, прежде всего экскреция белков с мочой, креатининемия и расчетная скорость клубочковой фильтрации, надежно указывают на степень его тяжести. Биопсия почки при БФ, очевидно, не только описывает выраженность почечного процесса, но и позволяет косвенно прогнозировать интенсивность накопления сфинголипидов в других внутренних органах, например в сердце, хотя четкие корреляции между органными поражениями при БФ пока проследить не удалось. Кроме оценки тяжести поражения и прогноза на основании результатов биопсии возможно принятие решения о начале терапии, в частности, у пациентов детского возраста [10].

В нескольких клинических исследованиях доказано, что ЗФТ стабилизирует функцию почек у пациентов с БФ, и этот эффект более выражен на ранних стадиях патологического процесса. Так, при суммарном анализе эффектов агалсидазы-α на функцию почек у 85 пациентов, получавших заместительную ферментную терапию (ЗФТ) как минимум в течение одного года, по итогам трех клинических испытаний зарегистрирован средний уровень снижения СКФ, равный 2,9±8,7 мл/мин/1,73м² в год [11]. Указанный темп снижения СКФ был гораздо меньше, чем в группе плацебо. В другой работе, включившей в себя 58 пациентов, пролеченных агалсидазой-β [12], отмечена стабилизация снижения расчетной СКФ. Ни для одного из препаратов, используемых для ЗФТ, не зарегистрировано эффективного воздействия на уровень протеинурии у мужчин. Отмечено достоверное снижение протеинурии у 11 женщин с БФ и базовым уровнем протеинурии более 0,3 г/сут, получавших непрерывное лечение в течение 3 лет [13].

По современным представлениям рекомендуется начинать ЗФТ всем пациентам с протеинурией более 0,3 г/сут, при снижении СКФ менее 90 мл/мин/1,73м² и даже при отсутствии протеинурии или повышении СКФ более 135 мл/мин/1,73м² [14]. Введение в схему лечения иАПФ или блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) приводит к снижению уровня экскреции белка и повышению ответа почек на ЗФТ [15]. Следует отметить, что у большинства пациентов уровень АД находится в пределах нормальных значений и снижена толерантность к физическим нагрузкам, поэтому дозы иАПФ/БРА, эффективно влияющие на протеинурию, могут быть не достигнуты, даже несмотря на медленное титрование.

Динамическое наблюдение за пациентами должно осуществляться каждые полгода. Ориентировочная скорость снижения СКФ в общей взрослой популяции составляет около 1 мл/мин/1,73 м²/год, поэтому цель ЗФТ у пациентов с БФ полностью остановить снижение СКФ труднодостижима [16]. В связи с чем более реальным и логичным является замедление темпа снижения СКФ на не более чем 2 и 1 мл/мин/1,73 м²/год соответственно у мужчин и женщин. Пороговое значение снижения СКФ (1 мл/мин/1,73 м²/год) допустимо для больных мужского пола без протеинурии или с ней , если она хорошо поддается контролю приемом иАПФ или БРА. Целью терапии у детей является поддержание стабильной СКФ.

Международными комитетами экспертов разрабатываются рекомендации по диагностике и ведению БФ [17], в которых на основании данных об эффективности ЗФТ определены показания к началу терапии. Очевидно, рекомендации отличаются друг от друга в различных странах из-за особенностей систем здравоохранения. Общепринятой стратегией является начало ЗФТ у пациентов мужского пола сразу после установления правильного диагноза или при возникновении симптомов/признаков дисфункции органов. Начало терапии у женщин обосновано при наличии достоверных симптомов или признаков дисфункции органов. Вопрос о дальнейшей терапевтической тактике у пациентов с БФ, не ответивших на ЗФТ, остается открытым. Известно, что эффективность ЗФТ снижена или отсутствует на продвинутых стадиях болезни. Так, у пациентов с протеинурией более 1 г/сут и нарушением функции почек не отмечается восстановления СКФ до нормальных значений, несмотря на проводимую ЗФТ [6].

Обсуждаемое клиническое наблюдение свидетельствует о том, что биопсия почки у пациентов с БФ, даже при доказанном с помощью оценки ферментной активности и молекулярно-генетического анализа диагнозе БФ у взрослого, имеет решающее значение для своевременной оценки реальной тяжести заболевания и определения показаний к началу адекватной терапии. Всегда следует иметь в виду возможность наличия у пациента с БФ «второй» почечной болезни. Так, приводятся описания комбинаций ИГ A нефропатии [18-20], болезни минимальных изменений [21] и даже быстропрогрессирующего гломерулонефрита [22] с типичным поражением почек у пациентов с подтвержденной БФ. Морфологическая верификация почечного поражения в этих ситуациях принципиально важна также и потому, что тактика ведения подобных пациентов, очевидно, не может полностью укладываться в схемы, используемые только при БФ. В свою очередь, выявление изменений почек, типичных для БФ, следует рассматриваться как веский аргумент в пользу начала полнодозовой ЗФТ.