Гипогаммаглобулинемическая спру (ГГГС) относится к орфанным (редким) заболеваниям и представляет собой особую форму общей вариабельной гипогаммаглобулинемии (ОВГГГ), при которой сочетаются симптомы ОВГГГ и целиакии.
Клиническая картина ГГГС характеризуется хронической диареей, тяжелым синдромом нарушенного всасывания (СНВ) и хроническими очагами инфекции (бронхит, пневмония, пиелонефрит и др.). Постоянным признаком ГГГС, как и ОВГГ, является нарушение иммунитета. Снижается содержание в сыворотке крови γ-глобулинов, иммуноглобулинов (ИГ) классов А и G, в меньшей степени М, секреторных ИГ А и М. Характерны также качественные и количественные изменения В-лимфоцитов: нарушается их способность вырабатывать антитела [1].
Характерной особенностью ГГГС являются атрофия слизистой оболочки (СО) желудка и ворсинок СО тонкой кишки и углубление крипт. Тотальная или субтотальная атрофия СО тонкой кишки напоминает морфологические изменения, свойственные целиакии. Однако в отличие от последней при ГГГС собственная пластинка СО желудка и тонкой кишки обильно инфильтрирована лимфоцитами, образующими скопления в виде лимфатических фолликулов. Количество плазматических клеток резко снижено, иногда они полностью отсутствуют. В криптах часто находят лямблии [2].
Патогенез диареи и СНВ при ГГГС сложный. Хроническая диарея обусловлена бактериальной и паразитарной контаминацией тонкой кишки вследствие дефицита секреторного ИГ А, атрофией энтероцитов и уменьшением абсорбционной поверхности из-за атрофии СО тонкой кишки. В результате в патогенезе диареи при ГГГС имеют значение гиперсекреторные и гиперосмолярные механизмы.
СНВ развивается по причине атрофических изменений СО тонкой кишки, уменьшения ее всасывательной поверхности и снижения энзиматической активности мембранных ферментов. Другой существенной причиной СНВ является избыточный рост микрофлоры в тонкой кишке. Развитие мальабсорбции при ГГГС существенно усугубляет клиническую картину ОВГГ.
Лечение больных ГГГС должно быть направлено на устранение токсического влияния глютена, повышение иммунологической реактивности организма, коррекцию метаболических нарушений, лечение хронической диареи, устранение избыточного бактериального роста в тонкой кишке и лямблиоза, а также сопутствующих очагов инфекции. Одним из основным методов терапии является АГД.
С целью повышения иммунологической реактивности организма больным назначают заместительную терапию препаратами ИГ или ГГ пожизненно.
С заместительной целью в режиме насыщения вводят внутривенно препараты ИГ 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г на 1 кг массы тела больного, в месячной дозе - не более 1,2 г на 1 кг и нативную плазму - 2 раза в неделю в дозе 15-20 мл на 1 кг массы тела, в месячной дозе - до 120 мл на 1 кг. Поддерживающую терапию проводят путем введения 1 раз в месяц препаратов ИГ в дозе 0,1-0,2 г на 1 кг массы тела или нативной плазмы в дозе 15-20 мл на 1 кг массы тела больного. Коррекция метаболических нарушений включает устранение белковой, витаминной недостаточности, расстройств водно-электролитного баланса. Для восполнения белкового дефицита в организме назначают: при наличии гиповолемии и гипотонии - препараты цельного белка (плазма, протеин, альбумин) парентерально, при наличии гипопротеинемии и гипопротеинемических отеков - смеси чистых аминокислот (аминоплазмаль, амностерил или полиамин) внутривенно капельно по 250 мл ежедневно. Продолжительность курса лечения составляет 15-20 дней. Дополнительно можно применять смеси для энтерального питания с высоким содержанием белка без глютена.
Всем больным показана витаминотерапия, которую можно проводить по следующей схеме: первый день - витамины В
С целью коррекции водно-электролитных нарушений вводят внутривенно капельно препараты кальция, калия, магния: 10% раствор глюконата кальция по 20-30 мл, панангин в количестве 20-30 мл на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы. Коррекцию водно-электролитных нарушений проводят дифференцированно, с учетом кислотно-основного баланса: при метаболическом ацидозе перед вливанием электролитных смесей следует ввести 4% раствор бикарбоната натрия в количестве 100-200 мл. В случае алкалоза показаны хлористый калий, хлористый кальций, сернокислая магнезия. Продолжительность введения полиэлектролитных смесей составляет 2-3 нед. С учетом вторичного гиперальдостеронизма для задержки калия в организме применяют антагонист альдостерона - верошпирон в дозе 50 мг 2 раза в сутки.
С целью восстановления эубиоза кишечника, подавления роста микроорганизмов в тонкой кишке проводят терапию последовательными курсами антибактериальных препаратов, пробиотиков и пребиотиков: назначают бисептол, интетрикс и эрсефурил в обычной дозировке в течение 5-7 дней. Такие антибиотики, как цефазолин, кефзол, гентамицин, линкомицин и т.д. применяют внутримышечно для лечения сопутствующих хронических инфекций. При лямблиозе назначают фазижин (тинидазол) по 0,5 г утром натощак в течение 7 дней, затем метронидазол по 0,5 г 4 раза в день 10 дней.
После курсов антибактериальной терапии показано лечение пробиотиками (бифидумбактерин, линекс, бифиформ и др.) и пребиотиками (хилак форте по 60 капель 3 раза в день в течение 1-1,5 мес).
В периоды обострения диареи назначают адсорбенты, вяжущие препараты, обладающие способностью нейтрализовать органические кислоты. К ним относятся белая глина, глюконат кальция, дерматол, танальбин или смекта. Для улучшения процессов пищеварения применяют мезим форте, панкреатин, панзинорм или креон по 1-2 драже 3 раза в день во время еды.
При отсутствии эффекта от перечисленной комплексной терапии назначают короткие курсы кортикостероидов: преднизолон по 20 мг в день или метипред по 16 мг в день в течение 2-3 нед с постепенной отменой препарата.
Приводим одно из клинических наблюдений.
Больная О., 59 лет, поступила в отделение патологии тонкой кишки Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (ЦНИИГ) 09.01.01 с жалобами на жидкий, водянистый, обильный стул до 5 раз в сутки (объемом до 500-700 г), боли в животе, рвоту после еды, онемение рук, судороги мышц ног, отеки голеней и стоп.
Больна с детства. Часто страдала бронхитом, пневмониями, обострениями пиелонефрита, ее систематически беспокоили поносы и боли в животе, с 29 лет стали появляться отеки ног. Много раз лечилась в стационарах по поводу хронического энтероколита. В 1992 г. у больной впервые обнаружено в сыворотке крови снижение концентрации ИГ: G - 9 мг%, А - 50 мг%, М - следы, и ГГ - 5%. В институте Иммунологии установлена ОВГГГ. Больной ежемесячно переливали 1 л свежезамороженной или нативной плазмы, назначали антибиотики, проводили коррекцию метаболических нарушений. Но поносы у больной не прекращались, и в 1998 г. она была госпитализирована в отделение патологии тонкой кишки ЦНИИГ. На основании общеклинического, иммунологического и гистологического исследований СО тонкой кишки (рисунок, а) установлен диагноз: ГГГС, СНВ III степени тяжести, железодефицитная анемия, остеопороз, полинейрорадикулопатия, хронический пиелонефрит, хронический бронхит, хронический тонзиллит.
Больной назначены АГД и симптоматическое лечение. В результате чего ее состояние улучшилось: прибавила в весе 10 кг, частота стула уменьшилась до 3-4 раз в сутки, но сохранялись онемение конечностей и эпизоды лихорадки. Клиническая ремиссия продолжалась около двух лет. В сентябре 2000 г. у больной обострились поносы, стала худеть, появились отеки голеней. Направлена в ЦНИИГ.
Состояние удовлетворительное, пониженного питания, пастозность голеней и стоп, положительный симптом мышечного валика. В легких дыхание жесткое, выслушиваются сухие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 98 уд. в 1 мин, удовлетворительного наполнения. Уровень артериального давления составлял 105/65 мм рт.ст. Язык влажный со сглаженными сосочками, обложен белым налетом. Живот умеренно вздут, при пальпации петли кишок тестоватой консистенции, болезненность в проекции ободочной кишки, шум плеска при сотрясении слепой кишки. Печень выступает на 2 см из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого положительный с обеих сторон.
Анализ крови: Нв -119 г/л, лейкоциты - 11,5 тыс., СОЭ - 10 мм/ч, общий белок - 60 г/л, ГГ - 5%, ИГ G - 380 мг%, ИГ A - 42 мг%, ИГ М - 70 мг%. Антитела к глиадину в ИГ А - 20 ме/мл (норма 25 ме/мл), антитела к эндомизию - отрицательные, к ретикулину и гладкой мускулатуре определяются в титре 1:20.
Анализ мочи: белок - 0,03‰, л. - до 8 в поле зрения, эр. - 0-2 в поле зрения, оксалаты - умеренное количество.
Рентгенологическое исследование: складки желудка сглажены, видны увеличенные желудочные ямки, невидимые в норме; все отделы тонкой кишки, включая двенадцатиперстную кишку, гипотоничные, рельеф сохранен.
Гистологическое исследование биоптатов тощей кишки, полученных при интестиноскопии: ворсины невысокие, деформированы, крипты глубокие; поверхностный эпителий высокий, незначительно инфильтрирован интраэпителиальными лимфоцитами; собственная пластинка обильно диффузно инфильтрирована лимфоцитами; плазматические клетки единичные (рисунок, б).
По сравнению с предыдущим исследованием появились ворсинки, уменьшилась инфильтрация интраэпителиальными лимфоцитами. Количество плазматических клеток остается значительно уменьшенным. Таким образом, подтвержден диагноз ГГГС с СНВ III степени тяжести.
Проведено лечение АГД, ферментными препаратами, последовательными курсами амоксициллина, трихопола, интетрикса, бактисубтила, адсорбентами, витаминами, внутривенными капельными вливаниями физиологического раствора, глюконата кальция (10%), панангина, плазмы.
Состояние улучшилось, частота стула снизилась до 4 раз в день, уменьшились боли в животе, но сохранялись чувство онемения рук и затруднение при ходьбе.
Представленная история болезни демонстрирует редкий случай ГГГС. Течение ее характеризовалось рецидивами воспалительных заболеваний легких, почек, придаточных пазух носа, сочетавшихся с хронической диареей и СНВ III степени тяжести.
Ключевыми критериями диагностики служили выраженное снижение в сыворотке крови концентрации ГГ, ИГ G и А в сыворотке крови, атрофия ворсин с резким уменьшением плазматических клеток в собственной пластинке СО тонкой кишки.
Под влиянием АГД произошло частичное восстановление структуры СО тонкой кишки, что подтверждает связь целиакии с глютеном. В то же время качественных изменений в составе инфильтрата собственной пластинки СО не наступило, что указывает на стабильный характер первичного иммунодефицита.
Заключение
ГГГС относится к редким заболеваниям тонкой кишки. Клиническая картина характеризуется рецидивирующими очагами бактериальной инфекции, хронической диареей, тяжелым СНВ. Изменения иммунологического статуса проявляются снижением в плазме крови уровня ГГ, ИГ А и G , в меньшей степени ИГ М и В-лимфоцитов. Особенностью морфологической картины ГГГС является атрофия СО тонкой кишки, сочетающаяся с лимфоцитарной инфильтрацией и образованием лимфоидных фолликулов в собственной пластинке, резким уменьшением количества плазматических клеток. Именно эти признаки служат основанием для выделения ГГГС в самостоятельную нозологическую форму. Лечение ГГГС заключается в пожизненном соблюдении АГД, ежемесячном введении препаратов ГГ или ИГ, коррекции метаболических нарушений и лечении очаговых инфекций.