Историю развития фармацевтического рынка лекарств для редких заболеваний, скорее всего, можно начать с ужасных последствий применения талидомида. Он был запатентован компанией Chemie Grunenthal в Германии в 1954 г., однако синтезирован был, скорее всего, раньше как антидот при отравлении нервно-паралитическими газами. Поступил в продажу в 1957 г. как обезболивающее, седативное и противорвотное средство для лечения токсикоза первой половины беременности без прохождения преклинических исследований на беременных животных (считалось, что препарат не проникает сквозь плаценту). К 1961 г. стало понятно, что препарат вызывает серьезную патологию плода, и в том же году он был отозван с рынка, оставив после себя более 10 тыс. детей с врожденными аномалиями в 46 странах [1]. Трагедия талидомида обеспечила легкое прохождение в Конгрессе и Сенате США поправок к Федеральному закону США о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах, которые сделали процесс регистрации лекарственного средства значительно более дорогим и долгим. Резкое удорожание вывода лекарственных препаратов на рынок, очевидно, должно было сказаться на том сегменте фармацевтического рынка, где возможности возврата затрат на инвестиции будут минимальными, а именно: при разработке лекарств для заболеваний с малым числом пациентов. В связи с чем в 1983 г. в США был принят закон «Об орфанных препаратах» (Orphan Drug Act). Интересно, что его автором являлся тот же парламентарий (H. Waxman), который годом позднее станет соавтором закона, «создавшего» индустрию воспроизведенных лекарств (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act).

Закон об орфанных препаратах был призван стимулировать производителей препаратов для лечения редких заболеваний и создать условия, которые бы исключали ситуации, когда лекарства для лечения редких заболеваний «сиротеют» (т.е. когда никто не намерен тратиться на вывод их на рынок). В рамках закона было определено, что редким считается заболевание или состояние, если численность страдающих им на территории США не дает возможности ожидать, что стоимость разработки и вывода на рынок США этого препарата будет покрыта доходами от его продаж в стране. Закон предусматривал прежде всего возможность получения налоговых льгот (в размере 50% от стоимости клинических исследований), разрешал вычет из налогооблагаемой базы понесенных расходов на испытания на территории других государств в случае, если популяция пациентов в США была недостаточной, и гарантировал выделение средств Министерству здравоохранения США для поддержки исследований препаратов для редких заболеваний. Кроме того, закон гарантировал семилетний срок рыночной эксклюзивности для препаратов без патента (первоначально рыночная эксклюзивность предоставлялась только незапатентованным лекарствам, а вот в 1985 г. эти ограничения были изъяты и, соответственно, режим рыночной эксклюзивности распространился на все препараты). Интересно, что в первоначальной версии закона не был установлен численный порог для определения редкого заболевания. Предполагалось, что производитель должен будет доказать невозможность покрыть расходы по выводу препарата на рынок вне зависимости от размера целевой популяции. В 1984 г. в закон были внесены поправки, установившие численность популяции (200 тыс. человек в США), ниже которой спонсор был не обязан демонстрировать свою невозможность компенсировать расходы на вывод препарата на рынок. Спонсор мог получить статус орфанного для препарата с целевой популяцией пациентов и более 200 тыс., но тогда он должен доказать невозможность компенсировать расходы по разработке препарата и вывода его на рынок.

Два фактора предопределили (и определяют) важное влияние закона на фармацевтический рынок: во-первых, речь в нем шла о редких заболеваниях и состояниях, а во-вторых, он действительно создавал привлекательные условия для создания орфанных препаратов. Известным примером такой привлекательности является тот факт, что до принятия закона об орфанных препаратах для лечения редких заболеваний были разработаны 38 наименований лекарств, а с 1983 по 2009 г. на рынок были выведены 350 препаратов для редких заболеваний (т.е. примерно по 13 наименований в год), что составило почти 30% всех инновационных препаратов, разрешенных Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration, FDA, USFDA) в период с 2004 по 2008 г. [2].

Успешность закона об орфанных препаратах в США побудила принять аналогичные правовые акты с предоставлением 10-летней рыночной эксклюзивности этим лекарствам Японию (1993) и Евросоюз (2000).

Определения редкого заболевания в разных юрисдикциях различаются численностью страдающих им: в США это 200 тыс. человек (с фактически снижающейся распространенностью на 100 тыс. населения от 85 в 1984 г. до 66 в 2008 г.), в Японии - 50 тыс. (распространенность примерно 40 на 100 тыс.), в Евросоюзе учитывается только распространенность - 50 на 100 тыс. [3]. В Российской Федерации в п. 1 ст. 44 Федерального закона №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. установлено, что «редкими» считаются заболевания, для которых распространенность не превышает 10 случаев на 100 тыс. населения (примерно аналогично закону Австралии, где редкое заболевание - такое, которым страдают не более 2 тыс. австралийцев, соответственно распространенность составляет 9-11 случаев на 100 тыс. популяции).

Вместе с тем законодательство о редких заболеваниях неоднократно подвергалось критике на основании того, что, во-первых, малое число пациентов зачастую не позволяет оценить достаточно полно эффективность и безопасность новых препаратов и стандарты качества исследований по отношению к ним несколько «расслаблены»; во-вторых, фармацевтические компании получают не­оправданные монополистические доходы, в результате чего не все пациенты имеют доступ к новым препаратам; в-третьих, внимание к редким заболеваниям делает пациентов с ними «особыми», иными словами, общество благодаря таким законам «ценит редкость», и, в-четвертых, зачастую пациентов мало и поэтому политически проще оплатить пациентам с редкими заболеваниями лечение, даже малоэффективное, чем проводить его оценку и обос­новывать отказ в покрытии затрат на его производство и вывод на рынок (важно для стран, где государство оплачивает лечение) [2, 4-6].

Начать рассмотрение этих претензий надо с мысленного эксперимента, который McCabe предлагает обсудить на своих лекциях и выступлениях (он много раз указывал на то, что оценка стоимостной эффективности препаратов для редких заболеваний должна проводиться так же, как и для любых других препаратов):

«Петр, 35 лет. У него жена и двое детей (мальчику 5 лет и девочке 3 года). Ожидаемая продолжительность его жизни 5 лет. Течение заболевания таково, что он не может ни работать, ни смотреть за детьми. Жена вынуждена уйти с работы, чтобы ухаживать за ним и детьми. Альтернативного лечения не существует. Распространенность заболевания - 1 случай на 20 тыс. населения.

Иван, 35 лет. У него жена и двое детей (мальчику - 5 лет и девочке 3 года). Ожидаемая продолжительность его жизни 5 лет. Течение заболевания таково, что он не может ни работать, ни смотреть за детьми. Жена вынуждена уйти с работы, чтобы ухаживать за ним и детьми. Альтернативного лечения не существует. Распространенность заболевания - 1 случай на 4 тыс. населения».

Действительно ли выигрыш в здоровье Петра ценнее выигрыша в здоровье Ивана? Вряд ли на этот вопрос можно ответить утвердительно (потому, что утвердительный ответ на этот вопрос логически приводит к необходимости отмены законодательства о редких заболеваниях, если считать, что у Ивана «превратности судьбы», что ему «не повезло» иметь редкое заболевание, то тогда почему не перевернуть этот аргумент и не считать редкие заболевания «превратностями судьбы»).

В реальности все законодательство создавалось для того, чтобы у Петра и Ивана были одинаковые возможности для лечения, а не для того, чтобы у Петра было больше возможностей получить помощь.

Если принять эту базовую этическую позицию, то необходимо отметить, что лекарства для редких заболеваний должны проходить такую же фармакоэкономическую оценку, которую проходят все остальные препараты, может быть, с некоторыми модификациями, которые будут отмечены далее. Для адекватной фармакоэкономической оценки необходимо располагать адекватными данными по эффективности и безопасности препаратов и данными об их стоимости. Данные об эффективности и безопасности препаратов получают в клинических испытаниях и, соответственно, именно особенности их организации важны для дальнейшей оценки.

Дизайн клинических испытаний для редких заболеваний должен соответствовать тем же требованиям, которые предъявляются к исследованиям более распространенных заболеваний [7]. Вместе с тем, поскольку основной проблемой для исследований редких заболеваний является набор пациентов, существует целый ряд дизайнов, которые требуют значительно меньшего числа участников, в сравнении с обычным рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ), что делает их наиболее привлекательными для изучения этих заболеваний [8-12].

РКИ является «золотым» стандартом клинических испытаний, поскольку позволяет минимизировать систематические ошибки. Однако сама процедура рандомизации становится этически малоприемлемой, если, как это часто происходит с препаратами для лечения редких заболеваний, альтернативной терапии нет, а тот факт, что новый препарат ликвидирует известный молекулярный дефект, не позволяет исследователю всерьез предположить, что новая терапия «не лучше, чем плацебо».

Вместе с тем, если заболевание относительно часто встречается (не ультраредкое), обычно используется стандартный вариант РКИ. Так, например, III фазы исследования бимагрумаба, нового препарата (на основе моноклональных антител) для лечения спорадического миозита с тельцами включения (распространенность на 100 тыс. населения - 1,49 случаев в целом и 5,13 у лиц старше 50 лет [13]), охватит 240 человек, которые будут рандомизированы в четыре группы: в трех будут получать бимагрумаб в разной (высокая, средняя, низкая) дозе, а в одной (60 человек) - плацебо. Исследование началось в марте 2013 г. и планируется к завершению в декабре 2015 г. (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01925209), срок наблюдения: 52-104 нед.

Несколько более сложным с организационной точки зрения должно было быть исследование препарата ивокафтор, который был оригинально испытан на пациентах с муковисцидозом и мутацией G551D в гене CFTR (во всем мире насчитывается примерно 2 тыс. таких пациентов). В исследование были включены 167 пациентов, т.е. 8,4% мировой популяции таких пациентов, поэтому исследование проводилось в 65 центрах по всему миру (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00909532).

Более характерным является использование меньшего числа пациентов, как, например, в исследовании препарата SD-101, использующегося для местной терапии у пациентов с буллезным эпидермолизом (распространенность примерно 0,9 на 100 тыс. населения), когда в РКИ были включены 48 пациентов, рандомизированных в три группы, одна из которых (16 человек) получала плацебо (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02014376). С другой стороны, хорошо известна история исследования итраконазола для профилактики грибковых инфекций при хроническом гранулематозе, когда потребовалось 10 лет, чтобы набрать в исследование необходимое число пациентов (39) [14].

Альтернативные формы организации могут включать варианты с внешним или историческим контролем, а также использовать пациентов как собственную контрольную группу [15]. В исследованиях с внешним или историческим контролем все пациенты, принявшие участие в исследовании, получают новую терапию, и результаты лечения сравниваются с популяцией пациентов, получающих стандартную терапию. Если исторические данные являются достоверными и они относительно легко доступны, такой дизайн является эффективным, поскольку требуется набирать меньше пациентов. Однако следует помнить, что выбор исторического контроля должен быть таким, чтобы не внести систематическую ошибку (например, путем подбора более тяжелых исторических контролей или того факта, что изменение условий ухода за пациентами, а не новая терапия могли повлиять на исходы лечения).

Дизайн, который избегает проблем с историческим контролем, - это использование параллельного контроля, когда пациенты выступают в роли собственной контрольной группы. Такие дизайны особенно желательны, если вариабельность изучаемых показателей между пациентами значительно больше, чем у самого пациента от одного периода к другому. В такой ситуации влияние случайной ошибки снижается и требуется набирать меньшее количество пациентов. Примерами таких исследований выступают исследования с перекрестным дизайном и так называемыми дизайнами N раз по 1. Строго говоря, оба типа дизайна аналогичны, поскольку каждому пациенту назначают как новую, так и стандартную терапию (или плацебо). В случае классического перекрестного дизайна группа пациент получает активную или стандартную терапию одну за другой либо в рандомизированном порядке. Данные сравниваются между периодами. В случае «N раз по 1» рандомизируется порядок назначения терапии у каждого пациента [16-18]. Следует, однако, учитывать некоторые проблемы, которые возникают с данными дизайнами. Первое и важнейшее - в качестве показателей исхода могут быть использованы только быстро меняющиеся параметры. И, кроме того, необходимо учитывать период «вымывания» (washout) для действия предшествующей терапии, а также возможность того, что применение терапии необратимо меняет состояние пациента и его ответ на последующую терапию. Именно поэтому перекрестные дизайны редко бывают менее чем трехпериодными, а зачастую должны быть и четырехпериодными, даже при сравнении двух методов лечения. Вместе с тем, если выполняются условия, требующиеся для проведения исследования, для редких заболеваний это может оказаться наиболее адекватным дизайном, поскольку рандомизация проводится, маскирование возможно, а использование внутрисубъектной вариабельности оценок показателей исхода резко повышает статистическую мощность исследования.

Кроме того, потребность в пациентах может быть снижена путем использования факториальных дизайнов [7], которые используются при одновременном тестировании двух вмешательств, правда, при этом они не должны взаимодействовать друг с другом. При использовании факториального дизайна фактически проводятся два исследования на одной и той же популяции пациентов и практически по стоимости одного.

Как отмечается в докладе Института медицины США (The Institute of Medicine, IOM), посвященного редким заболеваниям, для планирования адекватных исследований стало важным появление руководств FDA по организации адаптивных клинических испытаний и исследований «не меньшей эффективности» [2]. Такие исследования устраняют этические проблемы сравнения с плацебо (в них отсутствует группа плацебо), а новый препарат сравнивается с имеющейся терапией. Основным в таких исследованиях является изменение тестируемой гипотезы с гипотезы превосходства новой терапии на гипотезу о том, что новая терапия «не хуже», чем существующая, на заранее определенный максимальный порог. Хотя это и облегчает этическую сторону проведения испытаний, но в дальнейшем с такими результатами будет сложно добиться у регуляторов теплого приема: большинство стран не согласно платить значительные средства за аналогичное по эффективности лечение, и поэтому такие исследования не получают распространения в областях, где нужны инновации. С другой стороны, исследования с адаптивным дизайном позволяют добиться более эффективного проведения эксперимента, направленного на установление превосходства нового метода лечения. В отличие от обычного клинического испытания, когда все пациенты включаются в группы заранее определенного размера и наблюдаются на протяжении заранее определенного периода времени, адаптивный дизайн предполагает, что исследование идет постадийно, вначале на одной группе, на которой уточняется возможность получения ожидаемого результата, затем, по необходимости, корректируется размер выборки либо происходит объединение или вовсе удаление подгрупп [19]. По терминологии FDA такие дизайны относятся к группе «современных» и, учитывая тот факт, что закон об орфанных лекарствах предполагает необходимость сотрудничества и помощи FDA, в деле планирования испытаний таких лекарств они могут стать важными для орфанных лекарств в ближайшем будущем.

Важной, но редко обсуждаемой проблемой является то, что конечные точки, выбираемые для оценки эффективности орфанных препаратов, очень часто являются суррогатными (например, в онкологии часто используются показатели «выживаемости без прогрессирования» вместо показателей общей выживаемости). При этом эксперты должны быть уверены в том, что суррогатные конечные точки жестко коррелируют (пусть и с каким-то отставанием) с истинными конечными точками и важными для пациента исходами.

Сомнения в адекватности исследований эффективности и безопасности препаратов для редких заболеваний [20, 21] требуют не принятия факта сниженного качества исследований, а более тщательного планирования и исполнения клинического эксперимента. Очевидно, что для получения наиболее адекватных данных с наименьшим числом пациентов и за наиболее короткий промежуток времени необходимо значительное внимание к организации исследований и инновации в их проведении [2, 22, 23]. Кроме того, ряд авторов подчеркивают роль клинической фармакологии в разработке и апробации лекарств для редких заболеваний [24, 25].

Вместе с тем в последних исследованиях показано, что качество исследований в области редких заболеваний не так уж сильно отстает от аналогичного показателя исследований в других областях. Например, в Голландии для 11 наиболее дорогих лекарственных средств для лечения орфанных заболеваний оценка эффективности в рамках РКИ имелась в 60% случаев [26], что совпадало с данными европейского регулятора [27], однако было отмечено, что исследования стоимости-эффективности и влияния на бюджет встречались значительно реже. Такая «нехватка» фармакоэкономических исследований становится понятнее, если взглянуть на один из наиболее известных фармакоэкономических показателей - оценку стоимости за 1 дополнительный год жизни, откорректированный на качество (QALY), которую выполнили специалисты британского NICE в отношении ряда орфанных лекарственных препаратов (см. таблицу).

Очевидно, что наблюдается выраженное различие в стоимости 1 QALY между редкими заболеваниями и так называемыми ультраредкими. Одно из неофициальных определений гласит, что ультраредкое заболевание - это такое, которым поражены менее 20 тыс. человек во всем мире. Соответственно, стоимость терапии такими препаратами оказывается крайне высокой, поскольку производителям просто не удастся окупить все расходы на разработку и вывод препаратов на рынок в одной стране.

Более высокая цена многих препаратов для редких, в особенности ультраредких, заболеваний объясняется меньшей популяцией пациентов. Проведенные исследования [29] показывают, что чистая приведенная стоимость (сумма всех бывших и будущих доходов от продажи препарата, дисконтированная на 2011 г.) составляет 12,1 млрд долларов США для орфанного препарата и 11,5 млрд для неорфанного. При этом надо помнить, что, например, для европейского рынка 44% лекарств, выведенных на рынок как редкие, были предназначены для лечения онкологических заболеваний, 30% относились к группе впервые появляющегося лечения неонкологических заболеваний, 16% - к группе препаратов для неонкологических редких болезней, для которых существует другое лечение, и, наконец, 10% - к группе лекарственных препаратов, использовавшихся ранее по другим назначениям и которые затем, как было показано, могут быть использованы для лечения редкого заболевания [30]. Средняя цена годичного лечения в этих группах составила (в евро): 34,7 тыс. для онкологических препаратов, 200,7 тыс. - для препаратов, лечащих редкие (обычно ультраредкие) заболевания, для которых ранее терапии не существовало; 24 тыс. - для неонкологических редких заболеваний, для которых имеется терапия, и, наконец, 16 тыс. - для препаратов, использовавшихся ранее по другим показаниям. По данным [30] стоимость терапии новыми онкологическими препаратами, не зарегистрированными как препараты для лечения редких форм злокачественного новообразования, составляет примерно 31,2 тыс. евро. При этом многие биотехнологические компании, специализирующиеся на редких болезнях, реинвестируют в исследования до 25% доходов (в сравнении с 16% в фармацевтической индустрии в среднем и примерно с 4% среди компаний, специализирующихся на электронике) [30].

Иными словами, высокая цена препаратов определяется затратами, понесенными на этапе исследований, и, соответственно, более высокая цена препаратов объясняется не тем, что редкость ценится больше, а просто тем, что без большей стоимости препараты для редких заболеваний не разрабатывались бы. Следовательно, одной из наиболее важных проблем является не стоимость препарата, а соотношение стоимости и эффективности, и вот тут, как видно из таблицы, ультраредкие заболевания резко отличаются от других. Для того чтобы справиться с этой проблемой, было предложено ввести повышающие коэффициенты для индекса качества жизни, используемого в QALY [5], зависящие от распространенности заболевания. Например, если заболевание редкое, но не ультраредкое, коэффициент может быть равен 2, а если ультраредкое - то 4. Это автоматически приведет к повышению порога «готовности заплатить» в 2 раза для редких и в 4 раза для ультраредких заболеваний.

Однако реальная проблема исследования эффективности препаратов для лечения многих ультраредких заболеваний - крайняя неопределенность оценок, поскольку статистически чем меньше размер выборки, тем выше неопределенность полученного результата. По этой причине на основании данных, которые собираются для регистрации, может оказаться невозможным сделать реальную оценку стоимости-эффективности, поскольку диапазон возможных значений в рамках анализа чувствительности будет очень велик. По этой причине для ультраредких заболеваний значительно более разумным явилось бы продолжающееся после лицензирования наблюдение за эффективностью препарата и периодическая переоценка результатов. Предлагались для этого разные схемы, например «не вылечили, не заплатили» (если определенные показатели эффективности не достигнуты, средства, потраченные на лечение, возвращаются плательщику [31]), а также схемы разделения рисков [32]. В последнем случае, когда его использовали в Великобритании, между фармацевтической компанией и Правительством было достигнуто соглашение, согласно которому, если обговоренный терапевтический эффект не будет достигнут, стоимость лекарства будет понижена так, чтобы соответствовать стандартному порогу «готовности заплатить».

Но любые подобные схемы требуют постоянного сбора информации об эффективности и периодической переоценки эффективности и затратности лечения. Таким образом, проводить экономическую оценку инновационных лекарственных препаратов в области редких заболеваний необходимо, но при этом надо дополнять регистрационные данные дальнейшими исследованиями и отрабатывать новые, более эффективные дизайны исследований сравнения. Высокая стоимость лекарства в отрыве от его эффективности не говорит ни о чем, но и считать, что государство должно платить даже за минимальный эффект вряд ли возможно.

Статья опубликована при финансовой поддержке ООО «Новартис Фарма» (Россия) в соответствии с внутренними политиками общества и действующим законодательством Российской Федерации. ООО «Новартис Фарма», его работники, либо представители не принимали участия в написании настоящей статьи, не несут ответственности за содержание статьи, а также не несут ответственности за любые возможные относящиеся к данной статье договоренности либо финансовые соглашения с любыми третьими лицами. Мнение ООО «Новартис Фарма» может отличаться от мнения автора статьи и редакции.

311451/HEOR/A4/10.14/5000