Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины вследствие его значительной распространенности (почти 350-400 млн инфицированных в мире) и большого риска (в 25-35% случаев) развития тяжелых осложнений - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. В России, по оценкам экспертов, число больных ХГВ составляет от 300 до 600 тыс. Заболеваемость ХГВ в России в 2012 г. составила 12,6 на 100 000 населения, а некоторых регионах, в частности в Северо-Западном федеральном округе, достигала 31,5 на 100 000 населения [2].
За последние 10 лет не появилось новых препаратов для лечения ХГВ. В лечении используются препараты интерферона-α (в течение фиксированного 48-недельного курса) или аналоги нуклеозидов или нуклеотидов (в течение длительного периода времени, как правило в течение не менее 3-5 лет). Лечение рекомендуется при повышении активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), уровня виремии более 2000 МЕ/мл и умеренного или выраженного фиброза печени (>F1 по METAVIR). У больных ЦП лечение проводят при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АлАТ [3].
Изменились подходы к ведению и лечению больных ХГВ. Представляется, что полная элиминация вируса из организма практически невозможна из-за внедрения вирусной ДНК в ядро гепатоцита. В этой связи терапия направлена на улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов ХГВ (прежде всего, ЦП и ГЦК), а не элиминацию вируса из организма. Таким образом, мы можем говорить о переходе от краткосрочной терапии к длительному управлению заболеванием [3].
Пегилированный интерферон обеспечивает стойкое подавление репликативной активности (ДНК вируса гепатита В - HBV <2000 МЕ/мл) и элиминацию (выведение из крови и сероконверсия HBsAg) вируса в 15-25% и 5-12% случаев соответственно. Применение этих препаратов характеризуются неудобством (подкожные инъекции), высокой частотой развития нежелательных явлений (НЯ) и рядом серьезных противопоказаний. Аналоги нуклеозидов или нуклеотидов блокируют различные этапы внутриклеточной репликации вируса, не оказывают иммуностимулирующего действия и поэтому, в отличие от интерферона-α, могут применяться в том числе и при некоторых вариантах хронической инфекции HBV (декомпенсированный ЦП, тяжелые внепеченочные поражения, профилактика и лечение реактивации вируса при иммуносупрессии и химиотерапии) [3].
Практически отсутствие противопоказаний, удобство применения (1 таблетка в сутки), низкая частота НЯ и мощная противовирусная активность обусловили в последние годы приоритетное использование аналогов нуклез(т)идов при ХГВ. Аналоги нуклеоз(т)идов обеспечивают подавление репликативной активности вируса (ДНК HBV <50 МЕ/мл) в 85-95% случаев (в течение первых 2 лет лечения), но при прекращении лечения в 70-90% случаев наблюдается рецидив. Поэтому лечение, как правило, длительное и продолжается до достижения авиремии и сероконверсии по HBeAg (при позитивном по HBeAg гепатите В) и в течение 3-5 лет и более после наступления авиремии (при негативном по HBeAg гепатите В). Идеальным результатом лечения является выведение из крови и сероконверсия HBsAg, которая наблюдается в 3-15% случаев при длительной терапии (чаще при позитивном, чем негативном по HBeAg, гепатите В).
В настоящее время для лечения ХГВ зарегистрированы 3 аналога нуклеозидов (ламивудин, телбивудин и энтекавир) и 2 аналога нуклеотидов (адефовир и тенофовир). В настоящее время препаратами первого ряда признаются энтекавир и тенофовир, которые характеризуются наиболее выраженным противовирусным действием и минимальным риском развития резистентных к лечению штаммов вируса.
В 2015 г. исполнится 10 лет применения энтекавира в мировой клинической практике. Препарат энтекавир (бараклюд) зарегистрирован в США в 2005 г., в Европе в 2006 г. и в России в 2007 г. Энтекавир представляет собой мощный и селективный ингибитор репликации HBV, который применяют в дозе 0,5 мг/сут (у нелеченных больных) и 1 мг/сут (у больных с исходной резистентностью к ламивудину и декомпенсированным ЦП) [4].
Эффективность энтекавира у ранее не получавших лечение пациентов. В двух крупных регистрационных исследованиях у больных HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепатитом В продемонстрировано преимущество энтекавира в сравнение с ламивудином (при лечении в течение 1 года) в отношении достижения биохимического, гистологического и вирусологического ответа. Авиремия к 48-й неделе наблюдалась в 67 и 90% случаев при позитивном (n=354) и негативном (n=325) по HBeAg гепатите В соответственно, а сероконверсия HBeAg - в 21% случаев [5, 6]. При продолжении лечения до 2 лет увеличивается частота достижения авиремии (до 80 и 94% при HBeAg-позитивном и негативном гепатите В соответственно) и сероконверсии HBeAg (до 31%) [7, 8]. Имеющиеся данные о непрерывном 5-летнем применении энтекавира демонстрируют поддержание неопределяемого уровня вирусной нагрузки (<300 копий/мл) у 94 и 95% пациентов из группы негативных и позитивных по НBeAg. При этом кумулятивная частота сероконверсии HBeAg достигала 54% [9] (см. рисунок).
Длительная терапия энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений в сравнительно большой когорте больных ХГВ (n=57), получавших энтекавир в течение 3-7 лет. Пункционная биопсия печени проводилась больным 3 раза (исходно, затем через 1 год и 3-7 лет после начала лечения) [10]. Изучение динамики фиброза печени показало, что уменьшение воспалительной активности наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза - у 88%. У 10 из 57 больных с исходно тяжелым фиброзом или ЦП (4-6 баллов по Ishak) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале Ishak. В другом аналогичном по структуре японском исследовании (также у всех пациентов выполнялось 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности фиброза печени наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [11].
Пациенты, рефрактерные к ламивудину. Энтекавир, ламивудин и телбивудин относятся к одной группе препаратов - аналогов нуклеозидов - и обладают перекрестной резистентностью. Соответственно, при последовательном применении препаратов данной группы эффективность терапии может значительно снижаться. Результаты исследований позволили авторам заключить, что применение энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к улучшению клинических и вирусологических показателей [12, 13]. Тем не менее следует отметить, что согласно международным и отечественным рекомендациям препаратом выбора у пациентов с подтвержденной резистентностью к ламивудину или телбивудину является тенофовир [3].
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Хорошо известно, что у позитивных по HBsAg пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, достаточно высок риск реактивации вируса и развития тяжелого, в том числе фульминантного, поражения печени, что обусловливает необходимость превентивной терапии. Существуют данные, подтверждающие эффективность энтекавира в профилактике и лечении реактивации HBV-инфекции у такой категории пациентов. В исследовании с участием 80 больных с неходжкинской лимфомой, имевших маркеры перенесенной HBV-инфекции, которым проводили химиотерапию ритуксимабом, реактивация HBV наблюдалась в 2,4% случаев (у 1 из 41 пациента) в группе энтекавира и в 17,9% случаев (у 7 из 39 пациентов) в контрольной группе (p=0,027) [14].
Пациенты после трансплантации печени. В 2011 г. проведено исследование по оценке эффективности энтекавира у 65 пациентов с ортотопической трансплантацией печени по поводу осложнений ХГВ. На момент операции уровень ДНК HBV у пациентов составлял менее 172 МЕ/мл. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг/сут в течение 72 нед после трансплантации в качестве монотерапии или в сочетании с HBIg. Элиминация HBsAg зарегистрирована в 96% случаев, сероконверсия по HBsAg - в 80,3%. На протяжении исследования ни у одного пациента не отмечено вирусологического рецидива гепатита B. Повторное появление HBsAg наблюдалось у 2 пациентов, при этом уровень ДНК HBV был неопределяемым во время и после трансплантации печени [15].
Пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Согласно последним рекомендациям по терапии ВИЧ-инфекции, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ должны получать лечение обеих инфекций одновременно. Оптимальным считается назначение тенофовира в комбинации с эмтрицитабином или ламивудином в сочетании с третьим препаратом, активным в отношении ВИЧ-инфекции. Если невозможно назначить тенофовир, например из-за патологии почек, четвертым препаратом в дополнение к трехкомпонентной схеме АРВТ может использоваться энтекавир [16].
Данные по безопасности и резистентности. В многочисленных исследованиях установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто отмечались головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Достоверных различий по частоте регистрации НЯ у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено [17]. Данные 5-летнего наблюдения подтверждают регистрационные исследования и свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности энтекавира, в том числе в долгосрочной перспективе [11]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к резистентности.
У ранее не леченных больных за 6-летний период наблюдения резистентность отмечена только в 1,2% случаев [18].
Энтекавир в исследованиях реальной клинической практики. Все эти данные получены в регистрационных рандомизированных исследованиях, которые дают важную информацию об эффективности и безопасности препарата, но имеют ограничения, обусловленные достаточно строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов применения препарата в повседневной клинической практике. К настоящему времени за почти 10-летний период после регистрации энтекавира для лечения больных ХГВ накоплен большой опыт его использования в реальной клинической практике в мире, в том числе в России. Одно из наиболее крупных в Европе (418 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 19 центров) исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике проходит в Италии. К настоящему времени подведены итоги ретро- и проспективного анализа вплоть до 5 лет терапии (у 97 пациентов). Средний возраст больных составил 58 лет, у 49% исходно имелся ЦП, в том числе у 10% - ГЦК. К 5-му году терапии авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у всех больных. Нормализация уровня АлАТ отмечена в 93% случаев, сероконверсия HBeAg - в 52% и выведение из крови HBsAg - в 33% (у позитивных по HBeAg больных). Зафиксирован 1 случай развития резистентности к энтекавиру. Переносимость и безопасность терапии оказалась хорошей. У больных с исходно компенсированным ЦП не отмечено ни одного случая декомпенсации [19].
В другом крупном европейском исследовании (VIRGIL), включавшем 243 пациента, которые не получали ранее аналоги нуклеоз(т)идов, прием энтекавира привел к авиремии на 3-м году лечения у 90 и 99% позитивных и негативных по HBeAg больных гепатитом В соответственно. У 34% пациентов отмечено выведение из крови HBeAg [20].
В крупном китайском исследовании (1768 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 50 центров), проведен анализ 3-летнего лечения энтекавиром [21]. Авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у 78 и 93% больных соответственно с позитивным и негативным по HBeAg гепатитом В.
В исследовании в Гонконге 222 пациента, не получавших ранее аналоги нуклеозидов, принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут на протяжении 4 лет [22]. Кумулятивная частота авиремии и сероконверсии HBeAg к 4-му году составила 90 и 53% соответственно.
В ретроспективном анализе терапии энтекавиром 474 больных ХГВ, проведенном в Японии, кумулятивная частота авиремии к 4-му году лечения составила 96%, сероконверсия HBeAg отмечена в 42% случаев [23]. У 5 пациентов отмечен вирусологический рецидив в ходе лечения, в том числе у 2 - развитие резистентности к энтекавиру.
В другом китайском исследовании с участием 234 ранее не леченных пациентов, к 5-му году лечения энтекавиром авиремия достигнута в 100% случаев, а частота сероконверсии HBeAg (у позитивных по HBeAg больных) составила 15% [24]. Лишь у 1 пациента отмечено развитие резистентных штаммов вируса к энтекавиру.
В исследовании на Тайване лечение энтекавиром (0,5 мг/сут) проводилось на протяжении 3 лет у 248 больных ХГВ, позитивным по HBeAg [25]. Кумулятивная частота авиремии составила 52% (111 из 213), 79% (101 из 128) и 82% (33 из 40) на 1, 2 и 3-м годах лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составила 28% (64 из 231).
В Австралийском исследовании 163 не леченных ранее пациента с ХГВ получали энтекавир на протяжении 3 лет. Частота авиремии (ДНК HBV <12 МЕ/мл) и сероконверсии HBeAg составила 82 и 43% соответственно [26].
Большой обзор исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике в различных регионах мира (всего 13 исследований с участием 4434 больных) продемонстрировал, что после 3-летней терапии у первичных больных в среднем частота авиремии составляет более 90% и сероконверсии HBeAg около 30-40% (10-15% ежегодно) [27]. Риск развития резистентности к энтекавиру составил менее 1%.
Несколько одно- и многоцентровых исследований по оценке эффективности энтекавира в повседневной клинической практике проходят в Российской Федерации. В клинике им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подведены промежуточные результаты 5-летнего приема энтекавира в дозе 0,5 мг/сут у 35 первичных больных ХГВ. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV<50 МЕ/мл) составила 83, 88 и 94% на 1, 2 и 3-5-м году лечения. Кумулятивная частота выведения из крови HBeAg к 5-му году лечения составила 55% (5 из 9). Отмечен 1 случай вирусологического рецидива вследствие развития резистентности к энтекавиру. Переносимость терапии была удовлетворительной, ни одного случая развития серьезного НЯ, связанного с приемом препарата, не зафиксировано.
Наблюдательный анализ эффективности и безопасности энтекавира в реальной практике в России - исследование БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) - с участием 147 больных ХГВ из 10 клинических центров в различных городах России (Москва, Ставрополь, Челябинск, Иркутск, Якутск, Казань, Самара) продемонстрировал сравнимые с аналогичными исследованиями за рубежом результаты. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV <500 копий/мл) составила 85,8% (n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. При анализе гистологических изменений отмечена положительная динамика (уменьшение выраженности воспаления и фиброза по шкале МETAVIR). Случаев прекращения лечения или развития серьезных НЯ, которые, по мнению исследователей, связаны с приемом препарата, не отмечено.
Профилактика декомпенсации и ГЦК. Наиболее неблагоприятными исходами ХГВ являются декомпенсация заболевания печени и развитие ГЦК. К сожалению, система регистрации больных ХГВ в России делает затруднительным понимание реальной ситуации по распространенности рака печени в исходе вирусного гепатита. Вследствие этого проблема зачастую остается недооцененной. В Италии в условиях реальной клинической практики проведено исследование, в котором оценивалась 5-летняя выживаемость без осложнений у больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших противовирусное лечение. Авторы показали, что выживаемость без декомпенсации в течение 5 лет терапии энтекавиром составила 100%. Частота развития ГЦК в этой же группе составила 2,8% в год [19].
Отдельный анализ по эффективности энтекавира как профилактики ГЦК проведен в Японии. В данном исследовании группа пациентов, получавших энтекавир (n=316), сравнивалась с группой исторического контроля, подобранной в соответствии с клиническими и демографическими показателями. Исследователи показали, что заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей лечение. Наиболее выраженная разница отмечена при отдельном анализе больных ЦП. В этой подгруппе совокупная частота развития ГЦК за 5 лет составила 38,9% в контрольной группе и только 7% в группе, получавшей энтекавир [28].
Накопленный за почти 10-летний период опыт применения энтекавира позволяет с уверенностью констатировать, что его эффективность и безопасность в рандомизированных многоцентровых исследованиях подтверждается данными реальной клинической практики, полученными в том числе в России.
В настоящее время энтекавир рассматривается как препарат первого ряда в лечении первичных пациентов с ХГВ (ранее не получавших лечение ламивудином или телбивудином) и у пациентов с неэффективностью лечения адефовиром. У пациентов с неэффективностью лечения ламивудином или телбивудином рекомендуется применение тенофовира. Лечение должно продолжаться, как правило, до развития сероконверсии HBsAg (появления anti-HBs) или выведение из крови HBsAg. У пациентов с позитивным по HBeAg гепатитом В может рассматриваться прекращение лечения (до выведения из крови HBsAg) при условии авиремии, сероконверсии HBeAg и последующего 12-18-месячного курса лечения (консолидирующая терапия). По мнению некоторых экспертов, у больных HBeAg-негативным гепатитом В, инфицированных вирусом гепатита В не D-генотипа (преимущественно монголоидная раса), может рассматриваться прекращение лечения при снижении уровня HBsAg в крови менее 100 МЕ/мл [29]. При этом после прекращения лечения необходим тщательный мониторинг за показателями виремии и активности АлАТ, так как сохраняется риск реактивации вируса.
Таким образом, длительное подавление репликации вируса энтекавиром приводит к нормализации или значительному улучшению гистологической картины печени (в том числе регрессу фиброза), снижению риска развития ЦП и ГЦК и соответственно увеличению качества и продолжительности жизни пациентов.
Статья написана при поддержке компании «Бристол-Майерс Сквибб»