Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Абдурахманов Д.Т.

Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

Отрашевская А.В.

Бристол-Майерс Сквибб

Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика

Авторы:

Абдурахманов Д.Т., Отрашевская А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Терапевтический архив. 2014;86(11): 100‑104

Просмотров: 13938

Загрузок: 297


Как цитировать:

Абдурахманов Д.Т., Отрашевская А.В. Энтекавир в лечении хронического гепатита В: многоцентровые рандомизированные исследования и реальная клиническая практика. Терапевтический архив. 2014;86(11):100‑104.
Abdurakhmanov DT, Otrashevskaia AV. Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B: multicenter randomized trials and real clinical practice. Therapeutic Archive. 2014;86(11):100‑104. (In Russ.)

Хронический гепатит В (ХГВ) остается одной из наиболее актуальных проблем современной медицины вследствие его значительной распространенности (почти 350-400 млн инфицированных в мире) и большого риска (в 25-35% случаев) развития тяжелых осложнений - цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [1]. В России, по оценкам экспертов, число больных ХГВ составляет от 300 до 600 тыс. Заболеваемость ХГВ в России в 2012 г. составила 12,6 на 100 000 населения, а некоторых регионах, в частности в Северо-Западном федеральном округе, достигала 31,5 на 100 000 населения [2].

За последние 10 лет не появилось новых препаратов для лечения ХГВ. В лечении используются препараты интерферона-α (в течение фиксированного 48-недельного курса) или аналоги нуклеозидов или нуклеотидов (в течение длительного периода времени, как правило в течение не менее 3-5 лет). Лечение рекомендуется при повышении активности аланинаминотрансферазы (АлАТ), уровня виремии более 2000 МЕ/мл и умеренного или выраженного фиброза печени (>F1 по METAVIR). У больных ЦП лечение проводят при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АлАТ [3].

Изменились подходы к ведению и лечению больных ХГВ. Представляется, что полная элиминация вируса из организма практически невозможна из-за внедрения вирусной ДНК в ядро гепатоцита. В этой связи терапия направлена на улучшение качества жизни пациента и предотвращение неблагоприятных исходов ХГВ (прежде всего, ЦП и ГЦК), а не элиминацию вируса из организма. Таким образом, мы можем говорить о переходе от краткосрочной терапии к длительному управлению заболеванием [3].

Пегилированный интерферон обеспечивает стойкое подав­ление репликативной активности (ДНК вируса гепатита В - HBV <2000 МЕ/мл) и элиминацию (выведение из крови и сероконверсия HBsAg) вируса в 15-25% и 5-12% случаев соответственно. Применение этих препаратов характеризуются неудобством (подкожные инъекции), высокой частотой развития нежелательных явлений (НЯ) и рядом серьезных противопоказаний. Аналоги нуклеозидов или нуклеотидов блокируют различные этапы внутриклеточной репликации вируса, не оказывают иммуностимулирующего действия и поэтому, в отличие от интерферона-α, могут применяться в том числе и при некоторых вариантах хронической инфекции HBV (декомпенсированный ЦП, тяжелые внепеченочные поражения, профилактика и лечение реактивации вируса при иммуносупрессии и химиотерапии) [3].

Практически отсутствие противопоказаний, удобство применения (1 таблетка в сутки), низкая частота НЯ и мощная противовирусная активность обусловили в последние годы приоритетное использование аналогов нуклез(т)идов при ХГВ. Аналоги нуклеоз(т)идов обеспечивают подавление репликативной активности вируса (ДНК HBV <50 МЕ/мл) в 85-95% случаев (в течение первых 2 лет лечения), но при прекращении лечения в 70-90% случаев наблюдается рецидив. Поэтому лечение, как правило, длительное и продолжается до достижения авиремии и сероконверсии по HBeAg (при позитивном по HBeAg гепатите В) и в течение 3-5 лет и более после наступления авиремии (при негативном по HBeAg гепатите В). Идеальным результатом лечения является выведение из крови и сероконверсия HBsAg, которая наблюдается в 3-15% случаев при длительной терапии (чаще при позитивном, чем негативном по HBeAg, гепатите В).

В настоящее время для лечения ХГВ зарегистрированы 3 аналога нуклеозидов (ламивудин, телбивудин и энтекавир) и 2 аналога нуклеотидов (адефовир и тенофовир). В настоящее время препаратами первого ряда признаются энтекавир и тенофовир, которые характеризуются наиболее выраженным противовирусным действием и минимальным риском развития резистентных к лечению штаммов вируса.

В 2015 г. исполнится 10 лет применения энтекавира в мировой клинической практике. Препарат энтекавир (бараклюд) зарегистрирован в США в 2005 г., в Европе в 2006 г. и в России в 2007 г. Энтекавир представляет собой мощный и селективный ингибитор репликации HBV, который применяют в дозе 0,5 мг/сут (у нелеченных больных) и 1 мг/сут (у больных с исходной резистентностью к ламивудину и декомпенсированным ЦП) [4].

Эффективность энтекавира у ранее не получавших лечение пациентов. В двух крупных регистрационных исследованиях у больных HBeAg-позитивным и HBeAg-негативным гепатитом В продемонстрировано преимущество энтекавира в сравнение с ламивудином (при лечении в течение 1 года) в отношении достижения биохимического, гистологического и вирусологического ответа. Авиремия к 48-й неделе наблюдалась в 67 и 90% случаев при позитивном (n=354) и негативном (n=325) по HBeAg гепатите В соответственно, а сероконверсия HBeAg - в 21% случаев [5, 6]. При продолжении лечения до 2 лет увеличивается частота достижения авиремии (до 80 и 94% при HBeAg-позитивном и негативном гепатите В соответственно) и сероконверсии HBeAg (до 31%) [7, 8]. Имеющиеся данные о непрерывном 5-летнем применении энтекавира демонстрируют поддержание неопределяемого уровня вирусной нагрузки (<300 копий/мл) у 94 и 95% пациентов из группы негативных и позитивных по НBeAg. При этом кумулятивная частота сероконверсии HBeAg достигала 54% [9] (см. рисунок).

Рисунок 1. Эффективность энтекавира в клинических исследованиях у ранее не леченых пациентов.

Длительная терапия энтекавиром не только подавляет репликацию вируса и останавливает прогрессирование гепатита у большинства пациентов, но и приводит к обратному развитию фиброза. Это установлено при анализе гистологических изменений в сравнительно большой когорте больных ХГВ (n=57), получавших энтекавир в течение 3-7 лет. Пункционная биопсия печени проводилась больным 3 раза (исходно, затем через 1 год и 3-7 лет после начала лечения) [10]. Изучение динамики фиброза печени показало, что уменьшение воспалительной активности наблюдалось у 96% больных, а уменьшение стадии фиброза - у 88%. У 10 из 57 больных с исходно тяжелым фиброзом или ЦП (4-6 баллов по Ishak) также наблюдался регресс фиброза. В целом индекс фиброза при длительном лечении энтекавиром снизился на 1,53 балла по шкале Ishak. В другом аналогичном по структуре японском исследовании (также у всех пациентов выполнялось 3 пункционные биопсии печени) уменьшение выраженности фиброза печени наблюдалось у 63% пациентов, получавших энтекавир в течение 3 лет [11].

Пациенты, рефрактерные к ламивудину. Энтекавир, ламивудин и телбивудин относятся к одной группе препаратов - аналогов нуклеозидов - и обладают перекрестной резистентностью. Соответственно, при последовательном применении препаратов данной группы эффективность терапии может значительно снижаться. Результаты исследований позволили авторам заключить, что применение энтекавира в дозе 1 мг/сут пациентами, рефрактерными к ламивудину, приводит к улучшению клинических и вирусологических показателей [12, 13]. Тем не менее следует отметить, что согласно международным и отечественным рекомендациям препаратом выбора у пациентов с подтвержденной резистентностью к ламивудину или телбивудину является тенофовир [3].

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию. Хорошо известно, что у позитивных по HBsAg пациентов, получающих химио- или иммуносупрессивную терапию, достаточно высок риск реактивации вируса и развития тяжелого, в том числе фульминантного, поражения печени, что обусловливает необходимость превентивной терапии. Существуют данные, подтверждающие эффективность энтекавира в профилактике и лечении реактивации HBV-инфекции у такой категории пациентов. В исследовании с участием 80 больных с неходжкинской лимфомой, имевших маркеры перенесенной HBV-инфекции, которым проводили химиотерапию ритуксимабом, реактивация HBV наблюдалась в 2,4% случаев (у 1 из 41 пациента) в группе энтекавира и в 17,9% случаев (у 7 из 39 пациентов) в контрольной группе (p=0,027) [14].

Пациенты после трансплантации печени. В 2011 г. проведено исследование по оценке эффективности энтекавира у 65 пациентов с ортотопической трансплантацией печени по поводу осложнений ХГВ. На момент операции уровень ДНК HBV у пациентов составлял менее 172 МЕ/мл. Пациенты получали энтекавир в дозе 1 мг/сут в течение 72 нед после трансплантации в качестве монотерапии или в сочетании с HBIg. Элиминация HBsAg зарегистрирована в 96% случаев, сероконверсия по HBsAg - в 80,3%. На протяжении исследования ни у одного пациента не отмечено вирусологического рецидива гепатита B. Повторное появление HBsAg наблюдалось у 2 пациентов, при этом уровень ДНК HBV был неопределяемым во время и после трансплантации печени [15].

Пациенты с сочетанной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Согласно последним рекомендациям по терапии ВИЧ-инфекции, пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ХГВ должны получать лечение обеих инфекций одновременно. Оптимальным считается назначение тенофовира в комбинации с эмтрицитабином или ламивудином в сочетании с третьим препаратом, активным в отношении ВИЧ-инфекции. Если невозможно назначить тенофовир, например из-за патологии почек, четвертым препаратом в дополнение к трехкомпонентной схеме АРВТ может использоваться энтекавир [16].

Данные по безопасности и резистентности. В многочисленных исследованиях установлены хорошая переносимость и благоприятный профиль безопасности энтекавира. В клинических исследованиях у пациентов с компенсированным поражением печени наиболее часто отмечались головная боль (9%), слабость (6%), головокружение (4%) и тошнота (3%). Достоверных различий по частоте регистрации НЯ у пациентов, принимавших энтекавир в суточной дозе 0,5 и 1 мг, не установлено [17]. Данные 5-летнего наблюдения подтверждают регистрационные исследования и свидетельствуют о благоприятном профиле безопасности энтекавира, в том числе в долгосрочной перспективе [11]. Энтекавир обладает высоким генетическим барьером к резистентности.

У ранее не леченных больных за 6-летний период наблюдения резистентность отмечена только в 1,2% случаев [18].

Энтекавир в исследованиях реальной клинической практики. Все эти данные получены в регистрационных рандомизированных исследованиях, которые дают важную информацию об эффективности и безопасности препарата, но имеют ограничения, обусловленные достаточно строгим отбором пациентов. В этой связи большое значение имеет анализ результатов применения препарата в повседневной клинической практике. К настоящему времени за почти 10-летний период после регистрации энтекавира для лечения больных ХГВ накоплен большой опыт его использования в реальной клинической практике в мире, в том числе в России. Одно из наиболее крупных в Европе (418 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 19 центров) исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике проходит в Италии. К настоящему времени подведены итоги ретро- и проспективного анализа вплоть до 5 лет терапии (у 97 пациентов). Средний возраст больных составил 58 лет, у 49% исходно имелся ЦП, в том числе у 10% - ГЦК. К 5-му году терапии авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у всех больных. Нормализация уровня АлАТ отмечена в 93% случаев, сероконверсия HBeAg - в 52% и выведение из крови HBsAg - в 33% (у позитивных по HBeAg больных). Зафиксирован 1 случай развития резистентности к энтекавиру. Переносимость и безопасность терапии оказалась хорошей. У больных с исходно компенсированным ЦП не отмечено ни одного случая декомпенсации [19].

В другом крупном европейском исследовании (VIRGIL), включавшем 243 пациента, которые не получали ранее аналоги нуклеоз(т)идов, прием энтекавира привел к авиремии на 3-м году лечения у 90 и 99% позитивных и негативных по HBeAg больных гепатитом В соответственно. У 34% пациентов отмечено выведение из крови HBeAg [20].

В крупном китайском исследовании (1768 пациентов, не получавших ранее аналоги нуклеоз(т)идов, из 50 центров), проведен анализ 3-летнего лечения энтекавиром [21]. Авиремия (ДНК HBV <50 МЕ/мл) наблюдалась у 78 и 93% больных соответственно с позитивным и негативным по HBeAg гепатитом В.

В исследовании в Гонконге 222 пациента, не получавших ранее аналоги нуклеозидов, принимали энтекавир в дозе 0,5 мг/сут на протяжении 4 лет [22]. Кумулятивная частота авиремии и сероконверсии HBeAg к 4-му году составила 90 и 53% соответственно.

В ретроспективном анализе терапии энтекавиром 474 больных ХГВ, проведенном в Японии, кумулятивная частота авиремии к 4-му году лечения составила 96%, сероконверсия HBeAg отмечена в 42% случаев [23]. У 5 пациентов отмечен вирусологический рецидив в ходе лечения, в том числе у 2 - развитие резистентности к энтекавиру.

В другом китайском исследовании с участием 234 ранее не леченных пациентов, к 5-му году лечения энтекавиром авиремия достигнута в 100% случаев, а частота сероконверсии HBeAg (у позитивных по HBeAg больных) составила 15% [24]. Лишь у 1 пациента отмечено развитие резистентных штаммов вируса к энтекавиру.

В исследовании на Тайване лечение энтекавиром (0,5 мг/сут) проводилось на протяжении 3 лет у 248 больных ХГВ, позитивным по HBeAg [25]. Кумулятивная частота авиремии составила 52% (111 из 213), 79% (101 из 128) и 82% (33 из 40) на 1, 2 и 3-м годах лечения соответственно. Частота сероконверсии HBeAg составила 28% (64 из 231).

В Австралийском исследовании 163 не леченных ранее пациента с ХГВ получали энтекавир на протяжении 3 лет. Частота авиремии (ДНК HBV <12 МЕ/мл) и сероконверсии HBeAg составила 82 и 43% соответственно [26].

Большой обзор исследований по оценке эффективности и безопасности энтекавира в реальной клинической практике в различных регионах мира (всего 13 исследований с участием 4434 больных) продемонстрировал, что после 3-летней терапии у первичных больных в среднем частота авиремии составляет более 90% и сероконверсии HBeAg около 30-40% (10-15% ежегодно) [27]. Риск развития резистентности к энтекавиру составил менее 1%.

Несколько одно- и многоцентровых исследований по оценке эффективности энтекавира в повседневной клинической практике проходят в Российской Федерации. В клинике им. Е.М. Тареева УКБ №3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова подведены промежуточные результаты 5-летнего приема энтекавира в дозе 0,5 мг/сут у 35 первичных больных ХГВ. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV<50 МЕ/мл) составила 83, 88 и 94% на 1, 2 и 3-5-м году лечения. Кумулятивная частота выведения из крови HBeAg к 5-му году лечения составила 55% (5 из 9). Отмечен 1 случай вирусологического рецидива вследствие развития резистентности к энтекавиру. Переносимость терапии была удовлетворительной, ни одного случая развития серьезного НЯ, связанного с приемом препарата, не зафиксировано.

Наблюдательный анализ эффективности и безопасности энтекавира в реальной практике в России - исследование БРАВО (Бараклюд: Российский Анализ Вирусологического Ответа) - с участием 147 больных ХГВ из 10 клинических центров в различных городах России (Москва, Ставрополь, Челябинск, Иркутск, Якутск, Казань, Самара) продемонстрировал сравнимые с аналогичными исследованиями за рубежом результаты. Кумулятивная частота авиремии (ДНК HBV <500 копий/мл) составила 85,8% (n=147), 89,9% (n=138), 89,4% (n=97) и 93,5% (n=81) через 1, 2, 3 и 4 года соответственно. При анализе гистологических изменений отмечена положительная динамика (уменьшение выраженности воспаления и фиброза по шкале МETAVIR). Случаев прекращения лечения или развития серьезных НЯ, которые, по мнению исследователей, связаны с приемом препарата, не отмечено.

Профилактика декомпенсации и ГЦК. Наиболее неблагоприятными исходами ХГВ являются декомпенсация заболевания печени и развитие ГЦК. К сожалению, система регистрации больных ХГВ в России делает затруднительным понимание реальной ситуации по распространенности рака печени в исходе вирусного гепатита. Вследствие этого проблема зачастую остается недооцененной. В Италии в условиях реальной клинической практики проведено исследование, в котором оценивалась 5-летняя выживаемость без осложнений у больных ЦП в исходе ХГВ, ранее не получавших противовирусное лечение. Авторы показали, что выживаемость без декомпенсации в течение 5 лет терапии энтекавиром составила 100%. Частота развития ГЦК в этой же группе составила 2,8% в год [19].

Отдельный анализ по эффективности энтекавира как профилактики ГЦК проведен в Японии. В данном исследовании группа пациентов, получавших энтекавир (n=316), сравнивалась с группой исторического контроля, подобранной в соответствии с клиническими и демографическими показателями. Исследователи показали, что заболеваемость ГЦК в группе, получавшей энтекавир, достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей лечение. Наиболее выраженная разница отмечена при отдельном анализе больных ЦП. В этой подгруппе совокупная частота развития ГЦК за 5 лет составила 38,9% в контрольной группе и только 7% в группе, получавшей энтекавир [28].

Накопленный за почти 10-летний период опыт применения энтекавира позволяет с уверенностью констатировать, что его эффективность и безопасность в рандомизированных многоцентровых исследованиях подтверждается данными реальной клинической практики, полученными в том числе в России.

В настоящее время энтекавир рассматривается как препарат первого ряда в лечении первичных пациентов с ХГВ (ранее не получавших лечение ламивудином или телбивудином) и у пациентов с неэффективностью лечения адефовиром. У пациентов с неэффективностью лечения ламивудином или телбивудином рекомендуется применение тенофовира. Лечение должно продолжаться, как правило, до развития сероконверсии HBsAg (появления anti-HBs) или выведение из крови HBsAg. У пациентов с позитивным по HBeAg гепатитом В может рассматриваться прекращение лечения (до выведения из крови HBsAg) при условии авиремии, сероконверсии HBeAg и последующего 12-18-месячного курса лечения (консолидирующая терапия). По мнению некоторых экспертов, у больных HBeAg-негативным гепатитом В, инфицированных вирусом гепатита В не D-генотипа (преимущественно монголоидная раса), может рассматриваться прекращение лечения при снижении уровня HBsAg в крови менее 100 МЕ/мл [29]. При этом после прекращения лечения необходим тщательный мониторинг за показателями виремии и активности АлАТ, так как сохраняется риск реактивации вируса.

Таким образом, длительное подавление репликации вируса энтекавиром приводит к нормализации или значительному улучшению гистологической картины печени (в том числе регрессу фиброза), снижению риска развития ЦП и ГЦК и соответственно увеличению качества и продолжительности жизни пациентов.

Статья написана при поддержке компании «Бристол-Майерс Сквибб»

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.