Пневмоцистная пневмония (ПП) - оппортунистическая инфекция, вызываемая простейшим микроорганизмом Pneumocystis, - считается самой смертоносной болезнью у людей с нарушенным иммунитетом. Возбудитель пневмоцистоза был выделен P. Delanoе более 100 лет назад из легочной ткани грызунов как отдельный вид. Изучение этого микроорганизма до 80-х годов XX века связано в основном с пневмониями у грудных детей, однако с появлением большого числа лиц с приобретенным иммунодефицитом (вследствие ВИЧ-инфекции, применения цитостатической терапии и глюкокортикостероидов - ГКС) основное внимание исследователей обращено на взрослую популяцию.

Пневмоциста - одноклеточный микроорганизм, являющийся паразитом млекопитающих и человека. Долгое время пневмоцисту относили к простейшим как по внешним признакам, так и по причине химической структуры клеточной оболочки, приводящей к невозможности ее культивирования на питательных средах для грибов и нечувствительности к противогрибковым средствам (в отличие от антипаразитарных средств). Однако пневмоцисты содержат структуры, подобные аскоспорам грибов, а не спорогонии, как у простейших, и метаболизм пневмоцисты также сходен с таковым у грибов. Кроме того, молекулярно-биологические и молекулярно-генетические исследования показали, что последовательность нуклеотидов в т-РНК пневмоцист имеет высокую степень гомологии с последовательностью нуклеотидов т-РНК дрожжевых грибов, а м-ДНК содержит гены дегидрогеназы и цитохромоксидазы, которые на 60% подобны генам грибов и только на 20% генам простейших. В связи с этим, несмотря на ряд неясностей, по современным представлениям пневмоцисту относят к грибам-аскомицетам. Выделено несколько видов пневмоцисты - P. carinii, P. jirovecii, P. murina, P. oryctolagi, P. wakefieldiae [1-6]. В своем развитии они проходят следующие стадии развития: трофозоиты (3-5 мкм), предцисты (5 мкм), цисты (5,5-8 мкм) и спорозоиты (внутрицистные тельца) 1-3 мкм. Развитие паразита происходит внеклеточно на альвеоцитах 1-го типа. При созревании оболочка цисты разрывается, и в альвеолы попадают спорозоиты нового поколения, продолжающие путь развития до трофозоитов, предцист и цист. Часть спорозоитов выходит во внешнюю среду при кашле с капельками мокроты.

Пневмоцисты так широко распространены среди многих видов диких и домашних животных (мыши, крысы, хорьки, кролики, крупный рогатый скот, свиньи, собаки и т.д.), что спонтанное носительство пневмоцисты считается обычным явлением. Внешне пневмоцисты от разных видов животных почти идентичны, однако иммунологические и генетические исследования, а также опыты по передаче пневмоцисты выявляют четкие отличия и строгую специфичность пневмоцисты, выделенной от различных видов животных и человека. Источник заболевания у человека - больной или носитель этого микроорганизма; инфекция передается воздушно-капельным или воздушно-пылевым путем при аспирации в дыхательные пути [2].

Контакт с пневмоцистой происходит в раннем детстве, в возрасте старше 3-5 лет антитела к P. carinii или P. jirovecii выявляются у более 80% населения. Циркуляция возбудителя среди людей происходит без дополнительных хозяев. В связи с таким широким распространением в популяции существует естественный резервуар этой инфекции - взрослые люди, которые в основном бессимптомно переносят инфицирование, и медицинские работники являются в этом процессе значимым звеном [1, 7]. У людей с нормальной функцией иммунной системы, прежде всего клеточного звена иммунитета, пневмоцисты не вызывают патологии, их численность регулируется альвеолярными макрофагами. Возникновение ПП у людей со сниженным иммунитетом в основном связано с уменьшением числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов-хелперов, и пациенты с малым числом лимфоцитов CD4+, как правило, имеют более высокий риск развития этой инфекции [8, 9]. При дефекте клеточного иммунитета и снижении функциональной активности альвеолярных макрофагов возбудитель активно размножается и его эндогенные формы (трофозоиты, предцисты и цисты) заполняют полость альвеол. Альвеолярный экссудат принимает типичный пенистый вид, при микроскопии в нем обнаруживают пневмоцисты, клеточный детрит, лейкоциты, фибрин. В некоторых участках легких наблюдается развитие ателектазов, часть альвеол, особенно в передневерхних отделах легких, буллезно вздувается. Все это приводит к нарушению вентиляции и газообмена [5, 6]. В ателектатической стадии заболевание проявляется нарастающей легочной недостаточностью рестриктивного типа и смертью больного в отсутствие адекватного лечения [2].

У ПП существуют характерные клинические и лабораторные признаки, однако заболевание может протекать нетипично, при этом молниеносность течения ПП у больных группы риска обусловливает необходимость крайне быстрого выполнения диагностического алгоритма и срочного назначения патогенетической терапии [1]. Хорошие результаты современной программной терапии опухолевых заболеваний системы крови во многом связаны с интенсификацией лечения, особенно у больных молодого возраста с потенциально излечимой лимфомой Ходжкина (ЛХ). Однако есть и «оборотная сторона медали» - возникновение глубокого и длительного дефицита клеточного и гуморального иммунитета. В этой ситуации создается благоприятная почва для развития тяжелых оппортунистических инфекций, в частности ПП. Обсуждаются различные режимы профилактики этого грозного осложнения [10, 11]. Мы приводим результаты диагностики и лечения ПП у больных с ЛХ за 15 лет.

Проведен ретроспективный анализ данных 741 пациента с диагнозом ЛХ, получавших программную полихимиотерапию (ПХТ) в Гематологическом научном центре МЗ РФ с 1999 по 2013 г. Диагноз ЛХ установлен всем пациентам на основании критериев ВОЗ с обязательным гистологическим и в большинстве случаев иммуногистохимическим подтверждением. Стадию заболевания устанавливали на основании данных физического и инструментального исследований, включавших наряду с общепринятыми методами компьютерную томографию (КТ) грудной клетки и брюшной полости, ультразвуковое исследование брюшной полости, периферических лимфатических узлов и средостения, билатеральную трепанобиопсию. Стадию заболевания устанавливали в соответствии с классификацией Ann-Arbor. Для оценки состояния легочной ткани применяли КТ грудной клетки, для выявления возбудителя пневмонии выполняли фибробронхоскопию (ФБС) с исследованием бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) бактериологическими и иммунологическими методами. При подозрении на сочетание ПП с прогрессией опухолевого поражения выполняли торакоскопическую биопсию легких с иммуногистохимическим исследованием. Диагноз ПП устанавливали при выявлении в БАЛЖ пневмоцист (более 5 пневмоцист в препарате) методом реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ).

За 15-летний период (1999-2013 гг.) мы наблюдали 741 больного с гистологически подтвержденным диагнозом ЛХ (525 больных с впервые выявленной ЛХ первичных и 216 - с рецидивом заболевания). Пациенты с I и II стадиями без неблагоприятных прогностических факторов получали курсовую ПХТ по программе ABVD. Пациентам с III-IV стадиями заболевания или II стадией с неблагоприятными прогностическими факторами проводили более интенсивную ПХТ по программам BEACOPPbas, BEACOPPesc, BEACOPP-14. Консолидирующая лучевая терапия выполнена пациентам с остаточными образованиями более 2 см после ПХТ BEACOPPesc, BEACOPP-14 или на область вовлеченных зон после ПХТ ABVD. С 2006 г. 390 больных ЛХ во время ПХТ BEACOPP для профилактики ПП получали триметоприм/сульфаметоксазол 960 мг 2 раза в сутки 2 раза в неделю или 480 мг ежедневно.

За время наблюдения ПП выявлена у 22 (3%) пациентов, медиана возраста 32 года (18-65 лет), соотношение мужчин и женщин 1:1,1. У 82% больных этой группы диагностированы развернутые стадии ЛХ (IIB-IV). Среди гистологических подтипов ЛХ нодулярный склероз составил 88%, смешанно-клеточный вариант - 12%. Из 22 пациентов с ПП 6 (27%) не получали пероральную профилактику триметопримом/сульфаметоксазолом.

Большинство случаев ПП возникло у пациентов с впервые выявленной ЛХ: ЛХ de novo у 17 больных, первично-резистентное течение ЛХ у 2, поздний рецидив ЛХ у 3. Чаще развитие ПП отмечали после 5-6 курсов ПХТ по программе BEACOPPbas/BEACOPP-14 (рис. 1).

Так, из 17 пациентов с впервые выявленной ЛХ у 14 клиническая картина ПП развилась в течение 1 нед после окончания 5 или 6 циклов BEACOPPbas/BEACOPP-14, у 1 больного - после 5 циклов ABVD, у 1 - после 6 циклов ABVD и только у 1 больной - после первого цикла BEACOPPesc. При лечении поздних рецидивов ЛХ у 3 пациентов ПП возникала также после 6 курсов лечения и более: у 1 пациента - после 6 курсов ПХТ (4 BEACOPP-14 и 2 ABVD), у 1 больной - после 6 циклов BEACOPP-14 и у 1 - на 14-е сутки после трансплантации аутологичных стволовых клеток.

У пациентов с резистентным течением ЛХ возникновение ПП отмечено после циклов второй линии Dexa-BEAM и в период паллиативной терапии Chlad-V.

Наиболее частыми симптомами ПП в нашем исследовании являлись фебрильная лихорадка (88%), одышка (82%), непродуктивный кашель или кашель с отхождением скудного количества мокроты (35%), реже отмечалась боль в грудной клетке - у 2 пациентов, озноб - у 1, головная боль - у 1; тяжелая гипоксемия выявлена у 16 (73%) пациентов.

Диагностику ПП проводили с использованием инструментальных и бактериологических методов исследования. При КТ грудной клетки в дебюте ПП выявлены альвеолярно-интерстициальные инфильтративные изменения различной распространенности и интенсивности у 69% больных, множественное мелкоочаговое поражение - у 31% (рис. 2).

Диагностическая ФБС с бронхоальвеолярным дренажем выполнена у всех 22 пациентов. У всех больных диагноз ПП доказан обнаружением пневмоцист в БАЛЖ методом РНИФ. Проведение торакоскопической биопсии легких для исключения опухолевого поражения органа потребовалось у 3 пациентов. При гистологическом исследовании биоптатов с иммуногистохимическим анализом специ­фическое поражение легких не выявлено, у 1 пациентки гистохимически подтверждено наличие пневмоцист. У 4 больных диагноз ПП подтвержден только при гистологическом исследовании аутопсийного материала легких.

При установлении диагноза ПП 21 (95%) больному проводили комбинированную противомикробную терапию с применением триметоприма/сульфаметоксазола в высоких дозах внутривенно (120 мг/кг). У 3 пациентов в связи с резистентностью терапия триметопримом/сульфаметоксазолом заменена пентамидином 4 мг/кг/сут внутривенно. У 9 (41%) из 22 больных с крайне тяжелой степенью дыхательной недостаточности (ДН) или с рентгенологической картиной сопутствующего легочного фиброза с противоотечной целью в течение нескольких дней применяли ГКС в дозе 60-90 мг/сут.

Искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) потребовалась 10 (45%) пациентам. Общая летальность при ПП составила 32% (умерли 7 пациентов), при этом среди больных без ИВЛ случаев смерти не было, в то время как среди пациентов с ИВЛ летальность составила 70% (умерли 7 из 10 пациентов).

Кроме того, летальность существенно выше в группе больных с рецидивом ЛХ или с резистентным течением ЛХ - 80% (умерли 4 из 5). Смерть наступала на 14-55-е сутки (медиана 30 дней) от момента появления клинических признаков ПП. Непосредственной причиной смерти были прогрессирующая ДН и сопутствующие септические осложнения. У 4 из 7 умерших больных имелись повторные пневмотораксы, связанные с разрывом булл легочной паренхимы. Всем этим больным проводилась ИВЛ в агрессивных режимах с фракцией О2 до 80-90%, средняя длительность проведения ИВЛ составила 38 сут.

У всех этих больных бактериологическим, серологическим и молекулярно-биологическим методами доказан полиэтиологический характер пневмонии (сочетание пневмоцистной, бактериальной и вирусной инфекции). Несмотря на адекватное дренирование плевральных полостей, добиться их герметичности не удалось, и все пациенты умерли от прогрессирующей ДН. Только у 1 пациента в данной группе до развития ПП имелись рентгенологические признаки лекарственно-индуцированного блеомицетинового пульмонита.

Нами отмечена высокая частота ассоциации пневмоцисты с другими возбудителями: в 72% случаев с герпесвирусной инфекцией (по данным вирусологического исследования БАЛЖ и крови), в 22% - с бактериальной инфекцией, в 11% случаев в результате прогрессирования течения инфекционного поражения развивался сепсис.

Популяция больных ЛХ относится к типичной группе риска развития ПП, куда входят люди с ВИЧ-инфекцией; больные, получающие иммуносупрессивную терапию по поводу гемобластозов, солидных опухолей, трансплантации костного мозга и органов, системных заболеваний соединительной ткани; больные с цитомегаловирусной инфекцией [1, 12, 13]. При этом существенное значение имеет длительность терапии, поскольку основное число случаев ПП у обследованных нами больных возникло после 5-6 курсов ПХТ. Это может свидетельствовать о кумулятивном иммуносупрессивном эффекте цитостатического и стероидного воздействия курсовой ПХТ. Мы не отметили учащения ПП после лучевой терапии, что подтверждает отнесение пациентов, получавших лучевую терапию, к нетипичной группе риска развития ПП.

В ретроспективном исследовании французских авторов [14], проведших анализ 56 случаев ПП у онкологических больных без ВИЧ-инфекции за 5 лет (с 2001 по 2006 г.), большинство заболевших составили больные с гемобластозами (78,6%, из них 32% после трансплантации костного мозга), длительно получавших терапию (медиана 24 мес, диапазон 4-49 мес), в том числе ГКС 57% пациентов. В 43% случаев лечение проводили в ОРИТ, 29% больным потребовалось проведение ИВЛ, общая летальность составила 20%.

Другое большое ретроспективное исследование охватило 52 гематологических отделения за 10-летний срок наблюдения (1990-1999 гг.) [15]. За это время 55 пациентов заболели ПП, из них 18 (33%) после трансплантации стволовых клеток костного мозга. Лечение триметопримом/сульфаметоксазолом получали 52 пациента, 1 - пентамидином и 1 - дапсоном. От ПП в течение 30 сут умерли 16 (29%) пациентов. Многофакторный анализ показал, что длительная терапия ГКС (р<0,006) и рентгенологическая картина диффузного поражения легких (р<0,003) являлись отрицательными прогностическими факторами.

Инфекционные осложнения часто возникают у пациентов с ЛХ и могут быть вызваны не только облигатными, но и условно-патогенными микроорганизмами [16]. При анализе случаев ПП у больных с гемобластозами Nordic MPN Study Group на долю больных ЛХ пришлось всего 12% случаев ПП, возникших у пациентов после ПХТ по программе ABVD, однако летальность среди них была высокой и составила 40% [13].

Пневмоцистоз может протекать в виде острых респираторных заболеваний, обострений хронических бронхолегочных заболеваний, а также (самая тяжелая его форма) в виде пневмоний [2]. Учитывая высокую летальность и необходимость экстренных лечебных мероприятий при ПП, необходимо четко представлять признаки, указывающие на вероятную пневмоцистную инфекцию у больного.

Основными клиническими проявлениями ПП служат:

- фебрильная лихорадка;

- поверхностное дыхание с чувством нехватки воздуха;

- быстро нарастающая одышка до 30-40 в 1 мин;

- сухой непродуктивный кашель (в том числе ночной);

- нарастание признаков легочно-сердечной недостаточности;

- иногда боли в грудной клетке [1, 14, 15].

Аускультативные данные могут отсутствовать в ⅓ случаев ПП или может отмечаться лишь ослабленное или жесткое дыхание. Сухие хрипы или крепитация (редко - влажные хрипы) выслушиваются, как правило, через 1-2 нед течения заболевания.

Таким образом, главный признак, заставляющий предположить у больного ПП, - явный диссонанс между тяжестью состояния из-за нарушения функции дыхания и скудностью аускультативной картины.

Это отражает патологический процесс в легких, в которых происходит десквамация альвеолярного эпителия, альвеолы наполняются пенистым отделяемым, а толщина стенки альвеолы многократно увеличивается.

Рентгенологическое исследование при ПП позволяет выявить патологические изменения в легочной ткани в большинстве случаев, однако зачастую они неспецифичны или сомнительны (до 30%), а в 10-15% патологических изменений при рентгенографии не выявляется. Однако если провести радиоизотопное исследование, то, несмотря на отсутствие рентгенологических признаков воспалительного процесса, обнаружится интенсивное поглощение галлия-67 легочной тканью.

В числе рентгенологических симптомов, позволяющих с высокой вероятностью предполагать ПП у лиц с нарушенным иммунитетом, - снижение прозрачности легочного фона и обогащение легочного рисунка с преобладанием интерстициального компонента (как диффузное, так и мультифокальное, по типу «пушистых», облаковидных инфильтратов или хлопьев снега); превалирование изменений в прикорневых отделах; изредка можно обнаружить мелкие воздушные кисты и крупные буллы, предшествующие пневмотораксу [1, 14, 15]. Иногда рентгенологически может выявляться картина двусторонней мелкоочаговой пневмонии. Плевральный выпот не типичен для ПП и выявляется менее чем в 5% случаев.

При КТ легких типичны ограниченные фокальные или диффузные зоны альвеолярной инфильтрации по типу «матового стекла» с уплотнением на этом фоне внутридолькового и септального интерстиция сетчатого и линейного вида, как правило, имеющие достаточно четкие границы, с тенденцией к консолидации при динамической КТ. Могут выявляться полости распада неправильной формы или тонкостенные кисты, а также бронхоэктазы как следствие пневмоцистного бронхиолита.

Лабораторные сдвиги при ПП включают неспецифические признаки воспаления (увеличение СОЭ, повышение активности лактатдегидрогеназы, палочкоядерный сдвиг и лимфопению в лейкоцитарной формуле), и проявления гипоксемии - значительное снижение рО2 в крови.

Для подтверждения ПП у больных ЛХ с поражением легких в связи с отсутствием продуктивного кашля рекомендуется проведение диагностической ФБС с исследованием БАЛЖ для выявления P. carinii. Помимо БАЛЖ можно исследовать свободно отделяемую и индуцированную мокроту, трахеальный аспират, трансбронхиальный биоптат, материал открытой биопсии легких.

Важно, что при использовании обычной микроскопии увидеть пневмоцисту почти невозможно [3], а серологический метод выявления специфических антител классов IgM, IgG не имеет существенного значения для подтверждения клинического диагноза, поскольку обладает низкой специфичностью и чувствительностью и дает информацию не о наличии заболевания, а о факте имевшегося контакта с патогеном [17].

Поэтому используют другие методы выявления P. carinii:

- паразитологический метод с использованием РНИФ основан на прямом морфологическом выявлении P. carinii при световой микроскопии в БАЛЖ или в индуцированной мокроте;

- молекулярно-биологический метод, основанный на амплификации фрагментов генов пневмоцист с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая выявляет участки ДНК возбудителя в любых биологических материалах.

ПЦР - перспективный метод диагностики пневмоцистной инфекции, особенно у новорожденных, когда трудно получить адекватный материал для других методов исследования. В то же время из-за высокой чувствительности возникают трудности в интерпретации результатов исследования биологических материалов [18-21]. Обычная ПЦР в биологических образцах не позволяет различить Р. carinii и колонизацию P. jirovecii у пациентов с иммунодефицитом. Однако при использовании количественной ПЦР в режиме реального времени эта методика становится более информативной [22].

Паразитологический метод с использованием РНИФ при световой микроскопии наиболее информативен при исследовании БАЛЖ, даже на фоне эффективной этиотропной терапии (вплоть до 11-го дня лечения).

Обнаружение антигенов P. сarinii, а также антител IgM или 4-кратное нарастание антител IgG указывает на острый инфекционный процесс, вызванный этим возбудителем [23].

Летальность при ПП составляет, по разным данным, от 20% при проведении адекватной терапии до 100% без лечения [1, 13-15, 24]. Описаны 3 независимых показателя, связанные со смертностью при ПП: систолическое артериальное давление ≤110 мм рт.ст., paO2 ≤60 мм рт.ст. и лимфоциты в крови ≤10% [1].

При ПП высокоэффективен триметоприм/сульфаметоксазол, назначаемый внутривенно (120 мг/кг/сут в 4 приема). Применяют также пентамидин 4 мг/кг/сут внутривенно и 600 мг/сут ингаляционно. Первый признак начинающегося выздоровления - ощущение больного, что он может дышать глубже. Функция внешнего дыхания и рентгенологическая картина улучшаются позже, через 1-2 нед после начала клинического выздоровления. Часто в первые 3-5 дней после начала этиотропного лечения состояние больного может ухудшаться в связи с массивной гибелью паразитов. Для компенсации состояния рекомендуют применение ГКС, например преднизолона, в дозе 80 мг/сут с постепенным снижением до 40-20 мг/сут, затем 20 мг/сут [1, 25].

В исследовании итальянских авторов проанализирован опыт применения ГКС при ПП у 174 больных с гемобластозами. Одновременно с этиотропной терапией ПП 30% пациентов получали и 70% не получали ГКС. Не выявлено никаких различий по частоте развития цитомегаловирусной инфекции, микобактериальных инфекций, криптококкового менингита, токсоплазмоза, саркомы Капоши, реактивации вирусов простого герпеса, опоясывающего лишая, кандидоза ротоглотки. Однако кандидоз пищевода в 2 раза чаще развивался среди получавших терапию ГКС. Таким образом, терапия ГКС не увеличивала смертность или риск развития тяжелых осложнений [26].

В литературе отмечено частое сочетание ПП с бактериальной, грибковой и цитомегаловирусной инфекцией [1, 17], что полностью согласуется с полученными нами данными.

Остается открытым вопрос о роли и режиме профилактического применения триметоприма/сульфаметоксазола в группе риска развития ПП [10, 11]. В некоторых исследованиях профилактика триметопримом/сульфаметоксазолом применялась редко [14, 15] или не проводилась [13]. Несмотря на отсутствие рандомизированных исследований по оценке эффективности профилактического применения бисептола, учитывая интенсификацию ПХТ и применение ГКС в высоких дозах в курсах ВЕАСОРР-14 и ВЕАСОРРesc, мы рекомендуем проводить постоянную профилактику пневмоцистоза триметопримом/сульфаметоксазолом у больных ЛХ при данных схемах терапии.

Пациенты с ЛХ входят в группу риска развития ПП, причем с увеличением длительности лечения этот риск возрастает. ПП может протекать фульминантно, в связи с чем больным в период ПХТ необходима профилактика ПП триметопримом/сульфаметоксазолом. При проведении контрольных исследований с помощью КТ необходимо тщательно оценивать не только динамику противоопухолевого ответа, но и изменения в легочной паренхиме.

Выраженная одышка при незначительной аускультативной и рентгенологической симптоматике должна настораживать врача в отношении возможной ПП. При появлении ДН и признаков интерстициальной пневмонии при КТ необходимо раннее выполнение ФБС с исследованием БАЛЖ для обнаружения P. carinii с использованием РНИФ при световой микроскопии. Рекомендуется комплексное исследование БАЛЖ для исключения сочетания с другой причиной поражения легких: Mycobacterium tuberculosis complex, Candida albicans, Cytomegalovirus, Toxoplasma gondii, Herpes simplex virus 1-го или 2-го типа и др. При выявлении ПП необходимо немедленное назначение этиотропной терапии триметопримом/сульфаметоксазолом. Проведение ИВЛ у больных ПП является неблагоприятным прогностическим фактором, в том числе в связи с наличием риска формирования и разрыва булл легких.