Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - ведущая причина смерти в России. Несмотря на то что в последние 3 года наметилась тенденция снижения летальных исходов от ССЗ в нашей стране, этот показатель более чем в 3 раза выше, чем в экономически развитых странах [1]. Следует отметить высокую распространенность в России основных факторов риска (ФР) развития ССЗ, причем гиперхолестеринемия является одним из наиболее часто встречающихся (у мужчин 56,9%, у женщин 55%) [2]. Контроль ФР даже у больных ССЗ остается неадекватным. По результатам исследования EUROASPIRE III, в котором принимали участие 22 европейские страны, в том числе Россия, даже у больных, перенесших острые коронарные эпизоды и вмешательства по реваскуляризации миокарда, не достигается надлежащий контроль уровня холестерина (ХС), глюкозы, артериального давления, не корригируется психологическое состояние [1, 2].

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) - наследуемое по аутосомно-доминантному типу заболевание, характеризующееся высоким содержанием в плазме крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), наличием кожных и сухожильных ксантом и высоким риском раннего развития ишемической болезни сердца (ИБС) [3, 4].

Гомозиготная форма развивается в случае, если дефектные гены рецептора ЛПНП наследуются от обоих родителей, что встречается крайне редко, в среднем 1:1 000 000 в общей популяции. У этих пациентов уровень ХС ЛПНП повышен приблизительно в 4-5 раз и уже в детстве развивается тяжелый распространенный атеросклероз; без лечения продолжительность жизни, как правило, не превышает 30 лет.

Гетерозиготная форма СГХС, при которой имеется дефект лишь одной копии гена рецептора ЛПНП, - одно из самых частых наследственных заболеваний, его распространенность составляет 1:500 в общей популяции. СГХС характеризуется чрезвычайной генетической гетерогенностью: в мире описано более 1000 мутаций гена рецептора ЛПНП, а в России - более 60 [5-7]. При этом каждая этническая группа имеет свои особенности [8-11].

На практике врачи, по-видимому, значительно чаще встречаются с СГХС, чем они предполагают, так как, несмотря на имеющиеся зарубежные и отечественные публикации, это заболевание плохо диагностируют и неадекватно лечат или вовсе не лечат даже при наличии классической симптоматики [6, 12].

Целью данного исследования было изучение особенностей клинических проявлений СГХС у жителей Карелии.

Обследовали 196 пациентов с СГХС (124 семьи), генетическое обследование выполнено у 109 (55,6%). Клиническое обследование включало оценку показателей липидного состава крови, глюкозы, гормонов щитовидной железы, электрокардиографию, суточное мониторирование электрокардиограммы, эхокардиографию, триплексное сканирование брахиоцефальных артерий и сосудов нижних конечностей, нагрузочные тесты, коронарографию (КГ) по показаниям. Большинство обследованных были русской национальности, проживали в Петрозаводске и в Республике Карелия. Диагноз СГХС устанавливали по критериям британского руководства Simon Broom [1].

Генетический анализ выполнен у 109 пациентов: проведены автоматизированный флюоресцентный SSCP-анализ, анализ полиморфизма длин рестриктивных фрагментов и прямое секвенирование ДНК на гелевом секвенаторе ALFExpress-2 («AmershamBiosciences») с использованием программы ALFWIN Sequence Analyzer. Исследована вся кодирующая область гена рецептора ЛПНП и осуществлен поиск мажорных мутаций в генах APOB и PCSK9.

В ходе генетического исследования у пациентов с СГХС в Карелии выявлены следующие особенности. В гене рецептора ЛПНП идентифицировано 13 мутаций (p.G20R, c.192del10/ins8, c. 195-196insT, p.S206R, c.925-931del7, p.S447C, p.I398I, p. L426P, L511S, c.1686del8/insT, p.L646I, p. N640N, c.2191delG), 7 из которых впервые в мире. Все мутации найдены в уникальных семьях и не встречались повторно. Мажорные мутации в генах APOB и PCSK9 не выявлены ни у одного из обследованный. Нами также показано, что «финские» мутации в гене рецептора ЛПНП не характерны для жителей Карелии [13].

Средний возраст обследованных составил 48±2,3 года, 37% пациентов были моложе 40 лет. В группе было 31,3% мужчин. Средний возраст мужчин составил 52,7±2,8 года, женщин - 43,1±1,7 года. Уровни липидов в крови составили: общего холестерина (ОХС) от 8,5 до 16 ммоль/л, ЛПНП - от 4,9 до 11 ммоль/л, триглицеридов (ТГ) - от 1,7 до 3,8 ммоль/л, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) - от 0,9 до 2 ммоль/л.

Определенная СГХС диагностирована у 136 (69,4%) пациентов, вероятная - у 30,6%. Липоидная дуга выявлена в 26% случаев, сухожильные ксантомы - в 17,3%, ксантелазмы век - в 34,9%.

У 52 (26,3%) пациентов обнаружены признаки стенозирующего поражения брахиоцефальных артерий: у 41 (79%) - двустороннее стенозирующее поражение сонных артерий, у 18 (9,1%) - выраженное стенозирующее поражение сонных артерий. Перенесли острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) 12 (6,1%) больных. Каротидная эндартерэктомия выполнена 3 пациентам, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей диагностирован у 9 (4,6%).

У 54 (27,5%) пациентов диагностирована ИБС, клинические формы которой распределились следующим образом: стенокардия напряжения у 20 (10,2%), острый инфаркт миокарда (ОИМ) - у 29 (14,8%), аритмическая форма (фибрилляция и трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия) - у 11 (5,6%).

Средний возраст дебюта ИБС составил 45,6 года, частота развития ОИМ в возрасте моложе 40 лет составила 26,3%, в возрасте 40-55 лет - 39,2%; у остальных ОИМ развился в возрасте старше 55 лет. Таким образом, у 65,5% пациентов первый ОИМ развился в возрасте моложе 55 лет. Наиболее частой локализацией ОИМ была передняя стенка левого желудочка (55%), ОИМ задней локализации перенесли 31% пациентов, циркулярно-верхушечный ОИМ - 14%. В 51,7% случаев ОИМ был трансмуральным. Повторные ОИМ перенесли 24,1% пациентов. Осложненное течение ОИМ отмечалось в 13,8% случаев (отек легких в 3,5%, аневризма левого желудочка в 7,9%, распространение ОИМ на правый желудочек в 3,4%, желудочковая тахикардия в 7,9%).

Приводим клинический пример раннего и тяжелого течения ОИМ.

Пациентка Л., 29 лет, курильщик, индекс массы тела 27 кг/м², госпитализирована в кардиологическое отделение РБ им. В.А. Баранова, установлен диагноз: ИБС, острый циркулярно-верхушечный Q-инфаркт миокарда. Тромболитическая терапия алтеплазой. Желудочковая тахикардия. Нарушение проведения по типу синоатриальной блокады II степени. Ранняя постинфарктная стенокардия. По данным КГ: ствол левой коронарной артерии (ЛКА) короткий, эксцентрический стеноз до 50%. Передняя нисходящая артерия: стеноз первого сегмента 70%, окклюзия второго сегмента. Огибающая артерия: «рассыпной» тип, бифуркационный стеноз до 50%, дистальный стеноз огибающей артерии 80%. Правая коронарная артерия (ПКА): стеноз в проксимальном сегменте (в устье до 90%, в среднем сегменте 90%), протяженный. В связи с ранней постинфарктной стенокардией выполнено стентирование ПКА в среднем отделе. С учетом молодого возраста обследована, при этом исключены антифосфолипидный синдром, тромбофилия, вторичная дислипидемия. Липидный состав крови: ОХС 9 ммоль/л, ЛПВП 1,3 ммоль/л, ЛПНП 6,37 ммоль/л, ТГ 0,76 ммоль/л. Впервые диагностировано нарушение толерантности к глюкозе (уровень глюкозы в крови 6,5 ммоль/л). Толщина комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий 0,8 мм (что по данным V пересмотра рекомендаций по атеросклерозу [1] является величиной, превышающей норму для данной возрастной категории). При осмотре выявлена липоидная дуга роговицы, ксантом, ксантелазмов нет.

Данные семейного анамнеза: мать перенесла ОИМ в возрасте 37 лет, умерла от ОНМК в 46 лет, отца не помнит, у сестры 26 лет при осмотре выявлена липоидная дуга роговицы, в биохимическом анализе крови: ОХС 8,8-9,8 ммоль/л, ТГ 1,4 ммоль/л, ЛПВП 2,2 ммоль/л, ЛПНП 5,95 ммоль/л. Клинические проявления ИБС отсутствуют. Дочь пробанда, 7 лет: липоидной дуги роговицы, ксантом, ксантелазм век не выявлено. Липидный состав крови: ОХС 3 ммоль/л, ТГ 0,65 ммоль/л, ЛПВП 0,8 ммоль/л, ЛПНП 2,2 ммоль/л.

Таким образом, у пациентки установлено раннее развитие атеросклероза в виде многососудистого поражения коронарного русла и развития ремоделирования сонных артерий с увеличением ТИМ до 0,8 мм на фоне выраженной дислипидемии и отягощенной наследственности. Данные генетического обследования: мутация в 9-м экзоне гена рецептора ЛПНП с.1194 С/Т. Среди наблюдаемых нами пациентов это единственный случай дебюта ИБС с ОИМ в возрасте моложе 30 лет.

У 18 (9,1%) пациентов выполнена КГ. В 4 (2,04%) случаях выявлено стенозирующее поражение ПКА, в 8 (4,08%) - поражение преимущественно в бассейне ЛКА, в 6 (3,06%) поражения коронарного бассейна носили многососудистый характер. Реконструктивные операции на коронарных сосудах выполнены 8 (4,08%) пациентам.

Сроки наблюдения за группой пациентов составили в нашем исследовании от 3 до10 лет. За 10 лет умерли 3 человека. Один из умерших пациент 55 лет с повторным ОИМ, 2 пациентки старше 77 лет, летальный исход наступил вследствие прогрессирования осложнений ИБС.

Среди обследованных пациентов продолжают постоянный прием статинов 105 (53,5%), комбинированную терапию (с эзетролом) - 4 (2,04%). Целевые уровни липидов в крови на фоне лечения статинами достигнуты в 27% случаев. Основные причины недостаточного снижения уровня липидов: выраженная дислипидемия и, как следствие, неэффективность монотерапии (22,3%), невозможность применения максимальных доз статинов из-за трансаминитов, миалгий (45,7%), а также по социальным причинам (27%). У 3 пациентов на фоне комбинированной терапии удалось снизить уровни липидов в крови до целевых.

Одним из характерных клинических признаков СГХС являются ксантомы. В большинстве зарубежных исследований показано, что частота формирования ксантом у гетерозигот растет с увеличением возраста [14], а у 20% пациентов сухожильные ксантомы так и не развиваются [12]. В нашем исследовании также отмечена низкая распространенность сухожильных ксантом (17,3%). Точные причины того, что ксантомы развиваются не у всех пациентов даже при наличии одной и той же мутации рецептора ЛПНП, до сих пор неизвестны.

Липоидная дуга роговицы является признаком, подтверждающим СГХС у лиц моложе 70 лет, в старшей возрастной группе ее развитие связано с другими факторами [9, 12, 15]. У обследованных нами пациентов липоидная дуга встречалась несколько реже (26%), чем в других исследованиях. Так, по данным исследований Т.А. Рожковой [12], этот признак выявлялся у 1/3 пациентов. Именно нарушения липидного состава крови были основным критерием, который позволял предположить СГХС у обследованных нами пациентов.

Больные с СГХС представляют популяцию лиц с высоким риском развития ранней ИБС. Исследования, проведенные в мире среди этих пациентов еще до появления эффективных гиполипидемических средств, показали, что у гетерозигот мужского пола ИБС манифестирует в среднем в возрасте 40 лет, а у женщин на 10-15 лет позже [16]. При гетерозиготной форме СГХС шанс перенести ОИМ к 50 годам составляет 50% для мужчин и 15% для женщин, к 60 годам - 85 и 50% соответственно [16]. У наших пациентов в 65,5% случаев первый ОИМ развился в возрасте моложе 55 лет. Несмотря на то что СГХС является моногенным заболеванием, скорость развития атеросклеротического поражения артерий у разных пациентов иногда значительно различается, даже среди носителей одной и той же мутации. Это связано с влиянием не только степени нарушения опосредованного рецепторами катаболизма ЛПНП у данного пациента, но и наличием других ФР, которые ассоциируются с развитием атеросклероза в общей популяции - курения, артериальной гипертонии, сахарного диабета и др. [8, 9, 16].

Особенностью описанного нами клинического случая являлось раннее развитие ОИМ у 29-летней женщины. По данным литературы, вероятность ОИМ в возрасте моложе 30 лет у женщин с СГХС составляет менее 1%, у мужчин - 5% [16]. Следует отметить, что помимо дислипидемии у пациентки имелись другие ФР развития атеросклероза, такие как отягощенная наследственность, курение, избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе.

В практической деятельности врачи мало значения придают обследованию родственников даже если известно о выявлении заболевания у кого-либо из членов семьи [10]. Так, по данным швейцарских исследователей [17], из 50% откликнувшихся на контакт с исследователями родственников больных с СГХС у 90% уровень ОХС был измерен ранее и 80% знали о том, что он был повышен. Однако лишь менее 10% знали свой результат в численном измерении, а диагноз СГХС установлен менее чем у 1% родственников [16]. В то же время, по данным R. Williams и соавт. [18], поиск гетерозиготы СГХС среди родственников в 10 раз эффективнее, чем скрининговые обследования для оценки уровня ОХС в популяции.

Отдельной проблемой является лечение пациентов с СГХС. Медикаментозная терапия позволяет снизить уровень ЛПНП на 40-50%, что недостижимо при соблюдении только диеты [16]. Статины - препараты первого ряда в схеме лечения пациентов с СГХС [10, 15, 16]. По данным Б.М. Липовецкого [9], при адекватном лечении статинами продолжительность жизни больных с СГХС увеличивается в среднем на 11 лет. Пациенты с СГХС отвечают на терапию статинами вследствие оставшейся нормальной аллели, которая способна регулировать количество функционирующих рецепторов ЛПНП. Целевые уровни при лечении пациентов с СГХС без ИБС соответствуют таковым в группе высокого риска. Однако остается проблема низкая частота применения статинов в амбулаторной практике: средняя продолжительность лечения достигает всего 5 мес [12]. По нашим данным, продолжают постоянный прием статинов 53,5% пациентов. Целевые уровни липидов в крови на фоне лечения статинами достигнуты у 27% человек. Как уже отмечено, основными причинами недостаточного снижения уровня липидов в обследуемой группе служат неэффективность монотерапии вследствие выраженной гиперхолестеринемии (22,3%), невозможность применения максимальных доз статинов из-за побочных действий (45,7%), а также отказ от их приема по различным социальным причинам (27%).

Выявлены следующие особенности клинических проявлений атеросклероза у пациентов с СГХС в Карелии: средний возраст обследованных 48 лет, преобладают женщины (69%); основной критерий диагностики СГХС - выраженная первичная дислипидемия, в то время как характерные для СГХС «стигмы» встречаются редко: липоидная дуга роговицы в 26% случаев, ксантелазмы век - в 34%, сухожильные ксантомы - в 17,3%. Наиболее характерные особенности течения ИБС у пациентов с СГХС - средний возраст дебюта болезни 45 лет, развитие ОИМ в возрасте моложе 55 лет в 65,5% случаев, моложе 40 лет - в 26,3%; частота развития повторных ОИМ достигает 24%, в 51,7% ОИМ носит трансмуральный характер. У 26,3% больных выявлены признаки стенозирующего поражения брахиоцефальных артерий, у 4,6% - облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Достижение целевых уровней липидов в крови было возможным у ⅓ пациентов.

Работа выполнена в рамках Программы стратегического развития ФГБОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет»