ГКС — глюкокортикостероиды

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КМ — костный мозг

МДС/МПЗ — миелодиспластический синдром/миелопролиферативное заболевание

ОВ — общая выживаемость

оРТПХ — острая РТПХ

ПСКК — периферические стволовые клетки крови

РТПХ — реакция трансплантат против хозяина

ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

хРТПХ — хроническая РТПХ

ЦМВ — цитомегаловирус

ЭКФ — экстракорпоральный фотоферез

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) в настоящее время используется для лечения многих гематологических, онкологических и наследственных заболеваний. Число выполненных алло-ТГСК в мире увеличивается с каждым годом. Однако, несмотря на достигнутые успехи в этой области, одним из наиболее частых осложнений, которое приводит к ухудшению качества жизни пациентов, а нередко и к летальным исходам, является острая или хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ).

Хроническая РТПХ (хРТПХ) — наиболее частое позднее осложнение алло-ТГСК, распространенность которого варьирует от 30 до 70% у пациентов, которые прожили более 100 дней после трансплантации, наиболее часто диагностируется через 4—6 мес после алло-ТГСК.

У 5—10% пациентов данная реакция может развиться и через один год [1].

хРТПХ классифицируется в соответствии со следующими факторами:

— степень вовлечения и количество пораженных органов: «локальная» и «распространенная» форма (H.M. Shuiman, 1980) [2];

— отношение к факту предшествующей острой РТПХ (оРТПХ) (предложение Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья, США): вариант «прогрессивного» типа — хРТПХ развивается непосредственно как продолжение оРТПХ. При развитии хРТПХ после периода «покоя» в результате эффективного лечения оРТПХ говорят о «покоящемся» типе хРТПХ. У пациентов, имеющих классические признаки как острой, так и хронической формы РТПХ, чаще возникшие после 100-го дня после алло-ТГСК диагностируют «оверлап»-синдром. хРТПХ без предшествующей острой носит название вновь возникшей [3];

— степень тяжести поражения вовлеченных органов. После оценки степени поражения всех вовлеченных органов выделяют общую легкую, среднюю и тяжелую степени тяжести [4].

Основой терапии хРТПХ являются иммуносупрессивные препараты. В качестве терапии первой линии в настоящее время используются глюкокортикостероиды (ГКС), часто в комбинации с ингибиторами кальциневрина или без использования последних [5]. В исследовании, проведенном S. Koc и соавт. [5], не выявлено значительных различий между группой больных, получающих ГКС в комбинации с ингибиторами кальциневрина, по сравнению с группой монотерапии ГКС. Однако в первой группе отмечены значительно менее выраженная токсичность, а также меньшая частота развития осложнений, связанных с длительным приемом ГКС, например, таких как остеопороз.

Длительность терапии и схема отмены ГКС различны. Большинство авторов сходятся во мнении о необходимости использования минимальных доз и максимальном сокращении длительности терапии, однако в настоящий момент лечение продолжается до года, а иногда и более. Не стоит также забывать о неблагоприятных аспектах использования ГКС, к которым относятся повышенный риск развития инфекционных осложнений, гипергликемия, токсическое влияние на нервную систему, миопатия, а также распространенный остеопороз. Поэтому, хотя ГКС и остаются наиболее эффективной линией терапии хРТПХ, высокая токсичность ограничивает их использование.

Группа пациентов с хРТПХ, у которых не получено ответа на лечение первой линии, составляет почти 30%. Определение рефрактерности к ГКС отличается по данным различных исследований, но в основном включает прогрессирование клинических проявлений на фоне применения ГКС в суточной дозе 1 мг/кг в течение 2 нед, стабилизацию клинических проявлений на фоне терапии ГКС в суточной дозе 0,5 мг/кг в течение 4—8 нед и невозможность снижения суточной дозы ГКС ниже чем на 0,5 мг/кг [6, 7].

Список препаратов, используемых в качестве терапии второй линии, включает моноклональные антитела (анти-CD20, ингибитор α-фактора некроза опухоли), ингибиторы mTor, мофетил микофенолат, пентостатин, немедикаментозные методы (экстракорпоральный фотоферез — ЭКФ, мезенхимные клетки). Однако четких рекомендаций относительно очередности назначения или комбинаций отдельных из них не существует. Ввиду того что также не существует установленных предикторов ответа на лечение, для оценки эффективности рекомендовано избегать смены терапии одним средством или с использованием комбинации препаратов в течение 8—12 нед. В случае прогрессирования клинических проявлений альтернативная терапия может быть рассмотрена после 4 нед лечения [8].

В последние годы все большее внимание уделяется немедикаментозным методам лечения больных с хРТПХ, позволяющим достичь сопоставимо высокого уровня ответов на терапию и сопровождающимся потенциально меньшим риском развития как токсических, так и инфекционных осложнений.

ЭКФ — один из немедикаментозных методов терапии хРТПХ. Это лечебная процедура первоначально введена в клиническую практику для лечения кожной Т-клеточной лимфомы и широко применяется в терапии дерматологических заболеваний, таких как псориаз. Этапами ЭКФ являются аферез лимфоцитов периферической крови, добавление к полученному концентрату лимфоцитов фотоактивного вещества (8-метоксипсорален), ультрафиолетовое облучение концентрата лимфоцитов, который затем возвращают пациенту.

Эффективность ЭКФ определена при использовании в качестве терапии второй линии хРТПХ с поражением кожи и слизистых оболочек, с достижением полных ремиссий у 80% пациентов, а также при склеродермической форме поражения кожи [9, 10]. Подтверждена эффективность ЭКФ при поражениях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и легких; частота достижения ответа составляет 60—70% [9, 11—13].

Оптимальные сроки назначения ЭКФ не установлены, но существуют данные о преимуществах более раннего назначения (менее 12 мес) ЭКФ по сравнению с отсроченным лечением [13—16]. При этом ответ на терапию увеличивает общую выживаемость (ОВ) пациентов и позволяет снижать дозы ГКС [13].

Одной из особенностей ЭКФ является необходимость установки центрального венозного доступа, поскольку проведение процедуры часто невозможно при использовании доступа из периферических вен. В свою очередь это связано с повышенным риском развития инфекции, требующим назначения системных антибиотиков [17]. Другой особенностью метода является высокая стоимость каждой процедуры, необходимость специально обученного персонала.

Цель настоящего исследования — оценить эффективность и факторы прогноза ЭКФ у пациентов с рефрактерными формами хРТПХ после различных видов алло-ТГСК в зависимости от клинических особенностей реципиентов и характеристик доноров.

В исследование включили 49 пациентов, которым выполнена алло-ТГСК в период с декабря 2009 г. по декабрь 2012 г. в клинике Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой СПбГМУ. Возраст больных составил от 2 до 55 лет (медиана 22 года). Алло-ТГСК выполнена в связи с острыми лейкозами у 38 (79%) пациентов, с хроническими лейкозами — у 5 (10%), миелодиспластическим синдромом/миелопролиферативным заболеванием (МДС/МПЗ) — у 4 (8%4), с другими гематологическими заболеваниями — у 2 (3%). Пациенты, включенные в исследование, имели распространенную форму хРТПХ согласно классификации H. Shuiman (1980). К пораженным органам относились кожа (у 46), слизистые оболочки (у 29), печень (у 11), легкие (у 9) и ЖКТ (у 10). У 36 (75%) больных встречалась комбинация поражения нескольких органов-мишеней.

В качестве первой линии терапии хРТПХ 40 (83%) пациентов получили ГКС в дозе 1 мг/кг/сут, 6 (13%) — иматиниб в дозе 100 мг/сут (у 2 больных использовалась монотерапия, 3 пациента получали иматиниб в сочетании с мофетил микофенолатом, 1 — в комбинации с базовой иммуносупрессией такролимусом). Продолжительность лечения составила не менее 4 нед, после чего был оценен эффект и в отсутствие последнего принято решение о применении терапии второй линии. У 2 (4%) пациентов ЭКФ был выполнен в качестве первой линии терапии хРТПХ в связи со значимыми осложнениями (полинейромиопатия, инфекционные осложнения) предшествующего лечения ГКС оРТПХ; 18 (38%) больных получали ЭКФ в качестве терапии второй линии, 28 (58%) — в качестве третьей линии. Моноклональные антитела, такие как ритуксимаб, этанерцепт или инфликсимаб, в качестве терапии второй линии использовали у 12 пациентов. Комбинация ЭКФ и иматиниба использована у 19 больных, комбинация ЭКФ и мофетил микофенолата — у 12.

Максимальная продолжительность лечения составила 22 мес (медиана 6 мес). Число процедур варьировало от 1 до 58 (медиана 10). Частота выполнения — 2 процедуры каждые 2 нед.

Ответ оценивали по изменению клинических проявлений, что позволило выделить 3 категории ответа:

— полный ответ — полное обратное развитие всех проявлений хРТПХ (клинических, биохимических, гистологических);

— частичный ответ — регресс клинических проявлений более чем на 50%;

— отсутствие ответа — регресс клинических проявлений менее чем на 50%

Подробная характеристика группы пациентов представлена в табл. 1.

В результате лечения у 37 (77%) пациентов удалось достичь клинический ответ. Из них у 5 (10%) получен полный ответ, у 32 (67%) — частичный. Частота ответов на лечение у взрослых больных составила 82% (14 из 17), однако в данной группе полного ответа не удалось достичь ни у одного пациента. В группе пациентов детского возраста частота ответа составила 80% (12 из 15), из них полных — 27% (4 из 15).

Наибольшее число ответов достигнуто при поражении кожи — 34 (74%), слизистых оболочек — 22 (76%) и печени — 9 (82) (рис. 1).

При оценке факторов, влияющих на достижение ответа на лечение с помощью ЭКФ, изучены тип алло-ТГСК, источник трансплантата, режим кондиционирования, профилактика оРТПХ, наличие предшествующей оРТПХ, тип хРТПХ, показатели периферической крови, данные о химеризме, персистенции цитомегаловируса (ЦМВ) перед началом ЭКФ (табл. 2).

ОВ в группе пациентов, получивших ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, составила 70%. Достижение ответа на лечение ЭКФ статистически значимо увеличивало ОВ до 84% в группе пациентов, имевших как частичный, так и полный ответ, против 33% в группе без ответа (р=0,000) (рис. 2,а).

При оценке факторов, влияющих на общую выживаемость, не выявлено зависимости от вида алло-ТГСК, источника трансплантата, режима кондиционирования (табл. 3).

Наличие предшествующей оРТПХ у пациентов, получавших ЭКФ, также достоверно не снижает ОВ, однако в группе пациентов без предшествующей оРТПХ ОВ составила 100% (р=0,128) (рис. 2, б).

Статистически значимых различий по достижению ответа на лечение ЭКФ в группах с вовлечением различных органов-мишеней не получено. При этом поражение ЖКТ достоверно ухудшает выживаемость пациентов, получавших терапию ЭКФ: 76 и 50% без вовлечения и с вовлечением ЖКТ соответственно (р=0,021) (рис. 2, в).

Статистически значимых различий между группами с более ранним назначением ЭКФ (до 60-го дня от начала проявлений хРТПХ) и группы пациентов, которым ЭКФ была назначена в более поздние сроки, не получено (ОВ равна 75% в группе с более поздним началом ЭКФ против 60% в группе больных, которым ЭКФ назначен до 60-го дня от дебюта хРТПХ). Полученные результаты могут быть связаны с тем, что в течение 2 мес хРТПХ до ЭКФ пациент успевает получить 1—2 линии терапии в непрерывном режиме. Группа пациентов, получившах комбинацию ЭКФ с иматинибом или мофетил микофинолатом, демонстрирует более высокую выживаемость по сравнению с группой пациентов, у которых ЭКФ применяли в качестве монотерапии либо в комбинацию с ГКС (рис. 2, г).

В ходе проведения данной работы оценены инфекционные осложнения у пациентов, получавших ЭКФ. Общая частота развития инфекционных осложнений составила 73% (n=35), из них бактериальные инфекции встречались у 64% (n=31) пациентов, грибковые — у 56% (n=27), реактивация ЦМВ-инфекции — у 27% (n=13). Ассоциированные с центральным венозным катетером инфекции встречались у 4 (8%) больных, синуситы, чаще имеющие грибковую этиологию, зарегистрированы у 9 (18%) пациентов, частота развития инфекций мочевыводящих путей составила 33% (n=16), а инфекционных поражений легких — 56% (n=27).

хРТПХ — одно из основных поздних осложнений алло-ТГСК, влияющее не только на ОВ, но и на качество жизни пациентов. Правильность диагноза и определение степени тяжести являются важными при решении вопроса о назначении системной терапии и выборе иммуносупрессивных препаратов. Выбор ЭКФ в качестве терапии хРТПХ, сроки его назначения, а также продолжительность курса лечения, необходимость комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами остается выбором лечащего врача и решается в случае каждого пациента индивидуально, так как конкретных рекомендаций на настоящий момент не существует.

В несколько ретроспективных и проспективных исследованиях показана эффективность ЭКФ при лечении больных с хРТПХ [10—16, 18]. В исследовании, проведенном D. Couriel и соавт. [19], общая частота ответа составила 61%, ответ у пациентов с поражением слизистой оболочки рта зарегистрирован в 77% случаев, при вовлечении печени — в 71%, ЖКТ — в 66%, при поражении кожи — в 59%. Процедура хорошо переносилась, серьезных токсических эффектов не зарегистрировано.

Данные, полученные в настоящем исследовании, соответствуют мировым тенденциям. Общая частота ответов составила 77%, наилучшие результаты зарегистрированы при поражении печени (82%), слизистых оболочек (76%) и кожи (74%). Частота ответов при поражении ЖКТ достигала 60%, однако ОВ пациентов с данным поражением была значительно ниже, чем у больных без поражения этой локализации (50% против 76%; р=0,021).

По данным итальянской группы во главе с C. Messina [16], достижение ответа на терапию ЭФК является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ в группе пациентов с хРТПХ. Пятилетняя выживаемость составила 69% в группе ответивших на терапию и 12% в группе без ответа (p=0,001). В нашем исследовании получены сходные результаты: ОВ в группе пациентов, ответивших на терапию ЭКФ, составила 84% против 33% в группе не получивших ответа (р=0,000).

При оценке факторов, влияющих на достижение ответа при терапии ЭКФ, и ОВ пациентов с хРТПХ D. Couriel и соавт. [20] выделяют следующие: к факторам, улучшающим прогноз, относятся вновь возникшая форма хРТПХ, количество тромбоцитов более 100·10⁹/л, меньшее количество линий иммуносупрессивной терапии; к факторам ухудшающим прогноз относились кожное поражение по типу склеродермы, прогрессивный тип хРТПХ, значительное увеличение активности лактатдегидрогеназы (более 1000 ед/л).

В ходе нашего исследования также проведен анализ факторов, улучшающих эффективность терапии ЭКФ. Большее количество ответов получено в группе пациентов с хРТПХ со средней степенью тяжести по критериям Рабочей группы хРТПХ Национального института здоровья [4] по сравнению с группой тяжелой степени хРТПХ (93% против 71%; р=0,02) и уровнем тромбоцитов более 100·10⁹/л (82% против 57%; р=0,04). К факторам, увеличивающим выживаемость, относились достижение ответа на терапию ЭКФ (84% против 33%; р=0,00), отсутствие поражение ЖКТ (50% против 76%; р=0,021). При включении циклоспорина А в профилактику оРТПХ также имелась тенденция к увеличению ОВ по сравнению с группой, в которой для профилактики использовался такролимус (82% против 48%; р=0,07).

Важным преимуществом терапии ЭКФ является возможность уменьшения доз ГКС, применяемых с целью терапии хРТПХ. Снизить дозу ГКС удается у 30% пациентов, получавших ЭКФ [21]. В нашем исследовании уменьшить дозу ГКС более чем на 50% удалось у 10 (21%) пациентов, полностью отменить — у 18 (37,5%).

Частота возникновения инфекционных осложнений во время лечения ЭКФ сопоставима с таковой в случае применения других иммуносупрессивных препаратов. Необходимость постановки центрального венозного катетера значимо не увеличивает частоту ассоциированных инфекций, которая составила в нашем исследовании лишь 8%. Присоединение инфекционных осложнений у больных этой категории в основном обусловлено иммунодефицитным состоянием в структуре хРТПХ и длительной терапией этого осложнения

ЭКФ — эффективный и безопасный метод лечения больных с рефрактерными формами хРТПХ. Ответ на данный вид терапии является прогностически значимым фактором, улучшающим ОВ пациентов с хРТПХ. Наибольшую эффективность данный метод демонстрирует при поражении кожи, слизистых оболочек и печени. Вовлечение ЖКТ является неблагоприятным фактором, ухудшающим ОВ. Фактором, неблагоприятно влияющим на ОВ пациентов, которые получали терапию ЭКФ, является наличие предшествующих хРТПХ клинических проявлений оРТПХ. Назначение ЭКФ в ранние сроки после установления диагноза хРТПХ не дало существенного преимущества; напротив, использование комбинации с другими иммуносупрессивными препаратами, такими как моноклональные антитела, иматиниб, мофетил микофенолат, было более эффективно и может быть рекомендовано для лечения при хРТПХ средней и тяжелой степени.