Лечение взрослых больных острым промиелоцитарным лейкозом по протоколу AIDA

АТО — триоксид мышьяка

БРВ — безрецидивная выживаемость

ГС — геморрагический синдром

ДС — дифференцировочный синдром

6-МП — 6-меркаптопурин

МР — молекулярная ремиссия

МРБ — минимальная резидуальная болезнь

ОВ — общая выживаемость

ОМЛ — острый миелоидный лейкоз

ОПЛ — острый промиелоцитарный лейкоз

ОР — отношение риска

ХТ — химиотерапия

ATRA — трансретиноевая кислота

В это трудно поверить, но уже доказано, что острые промиелоцитарные лейкозы (ОПЛ) излечимы без применения цитостатических препаратов более чем в 95% случаев. В декабре 2012 г. на пленарном заседании Американского общества гематологов были представлены результаты многоцентрового рандомизированного исследования, проведенного объединенной Европейской исследовательской группой с октября 2007 г. по сентябрь 2010 г. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности протоколов АIDА и триоксида мышьяка (АТО) в сочетании с полностью трансретиноевой кислотой (ATRA) у больных ОПЛ из группы низкого и промежуточного риска. В исследование из 67 гематологических центров набраны 162 больных, данные о 154 из них были включены в анализ. В группу протокола АIDА рандомизированы 75 больных, в группу АТО+ATRA — 79. Анализ долгосрочных результатов показал, что 2-летняя общая выживаемость (ОВ) и «бессобытийная» выживаемость больных ОПЛ, лечение которых проводили по протоколу АТО+ATRA, достоверно выше, чем при использовании протокола АIDА: соответственно 98,7 и 91,1% (р=0,03); 97,1 и 85% (р=0,02). Отмечено, что токсичность программ цитостатического воздействия статистически значимо выше, чем программы биологического лечения. Так, на фоне применения протокола химиотерапии (ХТ) зарегистрированы 4 смерти в индукции ремиссии и 3 — в период ремиссии, в то время как в случае применения программы АТО+ATRA — 1 смерть в период ремиссии. Длительность нейтропении и частота развития инфекционных осложнений также были статистически значимо больше при использовании химиотерапии [1].

Это первое крупное многоцентровое исследование, официально закрепившее за АТО в сочетании с ATRA статус эталонной программы лечения больных ОПЛ. Еще 3 года назад в Рекомендациях европейских экспертов, опубликованных в журнале «Blood», программа с АТО в качестве первой линии терапии ОПЛ осторожно упоминалась лишь для стран, в которых цитостатическое лечение является дорогостоящим. Да и в качестве консолидирующего лечения программа АТО+ATRA рекомендовалась лишь в рамках клинических исследований для больных, которые не могут из-за тяжелого соматического статуса перенести цитостатическую терапию [2]. Несомненно, информация о высокой эффективности указанного сочетания в первой линии терапии ОПЛ представлялась давно в публикациях из Китая, Индии, Ирана, США, объединяя более 200 пролеченных больных [3—6].

Представляется бесспорным, что de novo ОПЛ должны лечиться без использования цитостатических препаратов по крайне мере до развития рецидивов, которые при таком лечении крайне редки. К сожалению, официнальные препараты АТО (трисенокс, асадин) в Российской Федерации не зарегистрированы. Вследствие этого Российское экспертное сообщество вынуждено искать компромиссы и основываться на опыте собственных клинических исследований по лечению ОПЛ.

С 1997 г., когда весаноид (ATRA, полностью трансретиноевая кислота) стал основной частью программного лечения ОПЛ в России, российская исследовательская группа провела одно нерандомизированное и два рандомизированных проспективных исследований, включивших в общей сложности более 160 больных ОПЛ из 21 гематологического центра. Результаты последнего исследования ОПЛ-06.01 продемонстрировали, что число случаев достижения ремиссии составило 90%, а ранняя летальность — 10%. ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) в течение 5 лет достигла 80 и 88% соответственно. При этом выживаемость больных в тех гематологических центрах, которые набрали в исследование более 6 больных, была статистически значимо выше, чем в центрах, где опыт ведения таких больных меньше [7]. В ходе совместного многоцентрового исследования стало очевидным, что необходимо уменьшить токсичность лечения, и в 2008 г. предложен протокол, предусматривавший уменьшение доз антрациклиновых антибиотиков в индукции/консолидации ремиссии со 180 до 135 мг/м². Однако в это исследование за 1,5 года набрано лишь 11 больных, и протокол на очередном рабочем совещании был закрыт. К сожалению, на поставленные нашей исследовательской группой вопросы ответили зарубежные авторы. В 2010 г. немецкие исследователи сделали заключение, что уменьшение доз антрациклиновых антибиотиков в программах с ATRA не уменьшает эффективность лечения ОПЛ по крайне мере у детей [8].

Материалы и методы

С 2009 г. Гематологический научный центр (ГНЦ) МЗ РФ предложил лечить больных ОПЛ по унифицированному протоколу AIDA испанской группы PETHEMA. Программа, которую использовали в этом одноцентровом исследовании, состояла из следующих компонентов: 1) 1 курс индукции ремиссии идарубицином 12 мг/м² во 2, 4, 6 и 8-й дни на фоне приема ATRA c 1-го по 30-й дни; 2) затем 3 курса консолидации ремиссии: первый (К1) — с идарубицином 5 мг/м² 1—4-й дни, второй (К2) — с митоксантроном 12 мг/м² в 1—5-й дни, третий (К3) — с идарубицином 12 мг/м² 1 день; все курсы консолидации ремиссии — на фоне ATRA в течение 15 дней; 3) в последующем — постоянная поддерживающая терапия в течение 2 лет 6-меркаптопурином (6-МП) в дозе 50 мг/м² в день, метотрексатом 15 мг/м² 1 раз в неделю, ATRA 45 мг/м² 15 дней 1 раз в 3 мес. Всем больным предполагали обязательный мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ): после каждого курса индукции и консолидации ремиссии, а затем — один раз в 3 мес в течение 2 лет поддерживающей терапии.

С июля 2009 г. в течение 3,5 года в ГНЦ МЗ РФ пролечены 33 больных ОПЛ, из них 31 по протоколу AIDA. Двум больным терапия индукции/консолидации ремиссии (3 курса) выполнена по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м² на введение с последующей поддерживающей терапией у одного больного по схеме AIDA и у одного — 5-дневными курсами цитарабина с 6-МП и ATRA. Общая характеристика всех пролеченных больных ОПЛ представлена в табл. 1.

Согласно представленным данным в исследование включали всех больных с ОПЛ, независимо от возраста, соматического статуса, наличия инфекционных осложнений и тяжести геморрагического синдрома (ГС). Распределение больных по группам риска в соответствии и в сравнении с результатами двух испанских исследований LPA99 и LPA2005 отражено в табл. 2.

В ГНЦ МЗ РФ к группе низкого риска по шкале M. Sanz (л. <10·10⁹/л, тр. >40·10⁹/л) отнесены 30% больных; к группе промежуточного риска (л. <10·10⁹/л, тр. <40·10⁹/л) — 46,7%, к группе высокого риска (л. >10·10⁹/л) — 23,3%. По сравнению с испанскими исследованиями доля больных из группы низкого риска в нашем исследовании была несколько выше, но с учетом несравнимо большего числа больных в испанских исследованиях эти показатели могут рассматриваться как одинаковые [9].

Результаты и обсуждение

У 2 больных терапия ОПЛ начата в полных дозах в период беременности на сроке 28 и 30 нед, в обоих случаях достигнута полная ремиссия и на сроке 34 —35 нед путем кесарева сечения родились здоровые дети. Как уже отмечалось, 2 больным терапия индукции/консолидации ремиссии проведена по программе «7+3+ATRA». Общие результаты индукционного лечения представлены в табл. 3.

Достигнуты очень хорошие результаты лечения больных ОПЛ как общие, так и на фоне применения протокола AIDA. Число случаев достижения полной ремиссии составляет более 90%. К сожалению, имелись случаи ранней смерти — 2 больных умерли на 3-й и 5-й дни от начала лечения. Мы полагаем, что ключевой причиной летального исхода стала поздняя госпитализация после установления диагноза ОПЛ (более 2 нед). Сообществом экспертов ОПЛ рассматривается как неотложная ургентная медицинская ситуация, требующая немедленного назначения полностью трансретиноевой кислоты в сочетании с ХТ на фоне сопроводительного лечения [10]. Любые отсрочки фатальны. На фоне применения протокола «7+3» у 2 больных получены полные ремиссии; они живы, находятся в полной молекулярной ремиссии (МР) при сроке наблюдения 11 и 27 мес.

Одним из самых грозных осложнений терапии ATRA является дифференцировочный синдром (ДС), или ATRA-синдром. В нашем исследовании анализ по развитию ДС выполнен лишь у 30 больных. Результаты его в сравнении с результатами 2 испанских исследований представлены в табл. 4

[9].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что частота развития ДС в испанских исследованиях и в исследовании ГНЦ МЗ РФ одинаковая. Распределение ДС по степени тяжести в исследованиях также не различается.

В цитируемой статье не приведены показатели по частоте диагностики раннего ДС (в первые 7 дней терапии ОПЛ). Однако по результатам испанских исследований, опубликованным годом ранее, ранний ДС диагностирован у 47% из 183 больных [11]. По нашим данным, все случаи развития ДС были ранними. Это несоответствие вряд ли можно считать значимым, поскольку объем анализируемой выборки мало сопоставим.

Считается доказанным, что вероятность развития ДС средней степени тяжести статистически значимо выше у больных с количеством лейкоцитов в дебюте заболевания больше 10·10⁹/л, а тяжелого ДС — у больных с количеством лейкоцитов более 5·10⁹/л и уровнем креатинина выше нормы на момент начала лечения [12]. Если проанализировать 7 случаев развития ДС в нашем исследовании, то можно отметить, что 4 больных относились к группе высокого риска, 1 — к группе низкого риска, 2 — к группе промежуточного риска. Медиана числа лейкоцитов у больных в этой группе составила 10,2·10⁹/л (1,9—78·10⁹/л). Тяжелый ДС (4 симптома и более) отмечен у 3 больных, причем у 2 из них и уровни креатинина значительно превышали норму (462 и 506 мкмоль/л), и число лейкоцитов составляло 10,2·10⁹ и 78·10⁹/л. ДС средней степени тяжести диагностирован у 4 больных, и количество лейкоцитов в дебюте заболевания более 10·10⁹/л отмечалось у 2 из них (17,2·10⁹ и 53·10⁹/л). Следует подчеркнуть, что у всех больных с ДС уровни лактатдегидрогеназы были выше нормы и число циркулирующих бластных клеток превышало 70%.

Основной причиной смерти ДС послужил у одной больной с исходным количеством лейкоцитов 78·10⁹/л и уровнем креатинина 462 мкмоль/л, хотя наряду с ДС у нее отмечались генерализованный ГС и тяжелые инфекционные осложнения. Помимо ДС в структуре всей ранней летальности (n=3) зафиксированы кровоизлияние в головной мозг и септический шок. Следует отметить, что у всех умерших больных был зарегистрирован ДС (в 2 случаях — средней степени тяжести, в одном — тяжелый).

Длительность лейкопении (менее 1·10⁹/л) у больных на фоне применения программы AIDA составила 15 дней, нейтропении (нейтрофилы менее 0,5·10⁹/л) — 21 день. Интервал от первого дня курса индукции ремиссии до К1 составил 42 дня. Инфекционные осложнения в период индукционного лечения диагностированы у 96,5% больных.

При анализе инфекционных осложнений, возникших в период индукционного лечения, становятся очевидными высокая частота тяжелых инфекций и их разнообразие. Спектр и частота развития инфекционных осложнений отражены в табл. 5.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что в период индукции ремиссии у больных ОПЛ развиваются в очень значительном проценте случаев тяжелые, порой угрожающие жизни осложнения. С учетом очень благоприятного долгосрочного прогноза ОПЛ при использовании протоколов ХТ в сочетании с ATRA сопроводительная и антибиотическая терапия осложнений становится одним из основных залогов успеха. Следует подчеркнуть, что частота развития таких осложнений, как пневмония и сепсис, существенно выше, чем у больных острыми миелоидными лейкозами (ОМЛ); при этом некротическая энтеропатия диагностируется в одинаковом проценте случаев. Так, по результатам многоцентрового исследования ОМЛ-01.10, на первом индукционном курсе пневмонии диагностированы у 31,4% (22 из 70) больных, сепсис — у 18,6% (13 из 70), некротическая энтеропатия — у 25,7% (18 из 70) [12]. Таким образом, фактически частота развития пневмонии и сепсиса в период индукции ремиссии у больных ОПЛ в 2 раза выше, чем у больных ОМЛ. Одним из объяснений этого могут быть значимые нарушения коагуляционного гемостаза у больных ОПЛ, обусловливающие также развитие геморрагического пропитывания легочной ткани, массивные гематомы, которые в условиях длительной нейтропении становятся очагами инфекции. Кроме того, нельзя сбрасывать со счетов локальную эпидемиологическую ситуацию (существенную скученность больных острыми лейкозами в одном отделении ГНЦ МЗ РФ), а также более тщательную диагностику указанных осложнений. Доказательством последнего предположения могут служить результаты анализа частоты развития, например пневмонии, у больных ОМЛ и ОПЛ на этапе индукции ремиссии в отделении гематологии областной клинической больнице Ярославля. В указанной работе пневмонии на этапе индукции ремиссии диагностированы лишь у 10 (18 %) из 55 больных ОМЛ и ОПЛ, некротическая энтеропатия — у 9,9% [13]. Показатели в сравнении с результатами ГНЦ МЗ РФ и многоцентрового исследования различаются фактически в 2—3 раза. Помимо эпидобстановки и четкости диагностики осложнений, это, видимо, связано с различиями в системе учета и регистрации инфекционных эпизодов, а также с условиями отбора больных в многоцентровое исследование. Продолжая обсуждение частоты развития инфекционных осложнений, необходимо привести результаты анализа частоты тяжелых инфекций у больных, включенных в многоцентровое исследование ОПЛ-06.01. В этом исследовании индукционная терапия осуществлялась по программе «7+3» с даунорубицином в дозе 60 мг/м² на введение в сочетании с ATRA. Частота развития пневмонии составила 65%, сепсиса — 37,5%, некротической энтеропатии — 28% [7], что полностью совпадает с результатами применения протокола AIDA и, конечно, указывает на то, что независимо от варианта индукционной ХТ у больных ОПЛ частота развития пневмонии, сепсиса и некротической энтеропатии высока.

Тяжелый ГС и коагуляционные нарушения являются закономерными осложнениями на этапе индукции ремиссии у больных ОПЛ. Характер ГС проанализирован у 30 больных. Только у 3 не отмечено геморрагических осложнений. Частота различных проявлений ГС отражена в табл. 6.

Представленная информация свидетельствует о крайне разнообразных проявлениях ГС и высокой частоте тяжелых геморрагий: у 50% женщин зафиксировано маточное кровотечение, у каждого пятого больного — кровотечение из желудочно-кишечного тракта, у каждого третьего — кровотечение из носа и десен. В 2 случаях диагностировано кровоизлияние в головной мозг, в одном случае — фатальное. Следует остановиться на этом случае, поскольку кровоизлияние в головной мозг у умершего больного произошло на фоне неглубокой тромбоцитопении — количество тромбоцитов на момент развития кровоизлияния составило 90·10⁹/л. Причиной случившегося, мы полагаем, стало использование у больного с целью купирования болевого синдрома (мукозит) кетонала — препарата, являющегося мощнейшим ингибитором агрегации тромбоцитов. У больных острыми лейкозами, особенно ОПЛ, во время ХТ применение нестероидных противовоспалительных средств противопоказано(!) независимо от глубины тромбоцитопении.

Объем заместительной терапии во время первого курса индукции ремиссии составил в среднем для свежезамороженной плазмы 1 л (0—31,1 л), криопреципитата 16 доз (4—33 доз), эритроцитной массы 5 доз (1—12 доз), тромбоконцентратов 60 доз (16—165 доз).

Всем больным после завершения индукции ремиссии в среднем на 42-й день от ее начала начаты курсы консолидации ремиссии по протоколу AIDA. К1 всем больным выполнен без отклонений, однако у 28% больных К2 и К3 пришлось ротировать. Причиной стали инфекционные осложнения, цитопенические синдромы. Независимо от очередности применения курсов консолидации ремиссии анализ осложнений проводили с учетом номера курса консолидации ремиссии, предусмотренного в протоколе. Длительность лейкопении, частота развития инфекционных осложнений и интервалы между курсами представлены в табл. 7.

Результаты анализа, приведенные в табл. 7, логично отражают интенсивность проводимых консолидирующих курсов. Самым проблемным в плане развития нейтропении и инфекционных осложнений является К2, в котором предусмотрено введение митоксантрона в дозе 10 мг/м² ежедневно в течение 5 дней. Почти у 80% больных отмечено развитие инфекционных осложнений. Лейкопения не зафиксирована лишь у 2 больных, а медиана ее длительности составила 7 дней. Для проведения К1 и К3 в большинстве случаев госпитализация не требовалась, и у 80% больных и более лейкопения не развивалась. Это четко связано также с частотой развития инфекционных осложнений на фоне применения этих курсов — в 2—2,5 раза меньше, чем после К2. Следует отметить, что в исследовании зафиксирована смерть в период консолидирующего лечения (3,6%), после второго по счету курса консолидации ремиссии (К3) от тяжелых инфекционных осложнений (синегнойный сепсис, септический шок), развившихся у больной с кахексией, с исходной почечной недостаточностью, тяжелым ДС на этапе индукционного лечения, которое выполнялось в отделении реанимации.

В целом следует отметить, что этапы консолидации ремиссии на фоне протокола AIDA выполняются значительно «легче», чем на фоне протокола ОПЛ-06.01, где 2 курса консолидации ремиссии выполнялись по схеме «7+3» с той же индукционной дозой даунорубицина (60 мг/м² на введение). В период консолидации ремиссии на фоне протокола ОПЛ-06.01 летальность составила 9% [7]. Ясно, что эти показатели получены в многоцентровом исследовании, но они достаточно высокие по сравнению с зарубежными. В нашем моноцентровом исследовании показатель 3,6% на фоне программы AIDA и общий 3,1%, также несколько выше показателей, приводимых в литературе. Так, испанские исследователи сообщили о смерти 4 (1%) из 372 больных на этапе консолидации ремиссии [9], а французские — о 5 (2,9%) из 173 [14]. При этом в английском рандомизированном исследовании MRC15, сравнивавшем английский протокол (4 курса индукции и консолидации ремиссии, в каждом из которых использовался цитарабин в сочетании с даунорубицином и тиогуанином, или этопозидом, или митоксантроном) и испанский протокол AIDA (аналогичен тому, который использовался в нашем исследовании, с единственным исключением — доза идарубицина в К1 составляла 7 мг/м²), летальность в период ремиссии составила 4% на фоне протокола AIDA и 10% на фоне протокола MRC15 (р=0,2) [15]. Кроме того, в этой работе подчеркивается, что при использовании испанского протокола потребовались меньшего объема сопроводительная терапия и более короткий период пребывания больных в стационаре (p<0,0001). Совершенно очевидно, что досадные «потери» больных ОПЛ, у которых получена полная ремиссия, заставляют относиться к каждому из этапов лечения, даже самому малоинтенсивному, как к потенциально угрожающему жизни.

Необходимая и обязательная часть программного лечения ОПЛ — выявление и мониторинг химерного транскрипта PML/RARa. Эти исследования выполнены в лаборатории «Генотехнология» (зав. — канд. биол. наук А.В. Мисюрин). Определение варианта химерного транскрипта PML/RARa выполнено у 29 больных, мониторинг — у 20 на всех этапах индукции и консолидации ремиссии (после каждого курса индукции/консолидации ремиссии) (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика исчезновения маркера PML/RARa во время проведения терапии. До — до лечения; И — после индукции ремиссии; п/т — после первых курсов поддерживающей терапии.

На рисунке наглядно отражен клиренс опухолевого клона у больных ОПЛ на фоне протокола AIDA. После индукционного курса МР достигнута лишь у 50% больных, после К1 маркер еще продолжал определяться у 20%. У одного больного химерный транскрипт персистировал и после завершения консолидации ремиссии, лишь однажды на этапе второго курса поддерживающей терапии у него зафиксирована краткосрочная МР. Именно у этого больного, несмотря на тщательно выполняемый протокол, развился рецидив заболевания на 16-м месяце от достижения полной ремиссии. При существенно более объемном английском исследовании по мониторингу МРБ на фоне протокола AIDA динамика исчезновения химерного транскрипта фактически не отличалась от таковой в нашем исследовании. Так, после первого курса индукции ремиссии химерный транскрипт PML/RARa определялся у 71% больных, после К1 — у 13%, после второго и третьего курсов — у 2 и 4% соответственно [16]. В этой статье авторы доказали, что при ОПЛ ключевым фактором риска развития рецидива является именно определение химерного транскрипта в костном мозге во время лечения: 1) персистенция МРБ/молекулярный рецидив (отношение риска — ОР 39,94; p<0,0001); 2) отсутствие МР после второго курса ХТ (после К1) (ОР 8,9; p=0,003). Количество лейкоцитов в дебюте заболевания не оказывало столь существенного влияния на вероятность развития гематологического рецидива (ОР 1,03; p=0,02). В исследовании предусмотрено превентивное использование АТО у больных в случае, если МРБ персистировала или продолжала определяться после К2—К3. Именно этим авторы объясняют значительно меньшее число рецидивов (5%) в текущем исследовании MRC15 по сравнению с предшествующим MRC12 (12%) [16].

Если сравнить динамику исчезновения химерного маркера в наших исследованиях на фоне применения программы «7+3+ATRA» (протокол ОПЛ-06.01) и протокола AIDA, то можно отметить значительно более медленный ответ на фоне испанского протокола [17]. Так, после первого курса «7+3+ATRA» МР была достигнута у 24 (70%) из 34 больных, после второго — у 33 (97%) из 34, после третьего курса — у всех больных ОПЛ. При оценке 5-летней ОВ не получено различий в зависимости от времени достижения МР. Следует отметить, что в более ранних работах английских исследователей, где представлены результаты лечения больных ОПЛ по протоколу ОМЛ (ADE-10, ADE-8, MACE, MiDAC) в сочетании с ATRA (MRC10-12), указывалось, что самым значимым фактором риска развития рецидива являлось недостижение МР после третьего курса интенсивной ХТ в отличие от второго курса — на фоне протокола AIDA [18]. В этой статье также приведена динамика исчезновения химерного транскрипта PML/RARa, которая отличается от таковой на фоне протокола MRC-15: после первого курса МР достигнута у 62%, после второго — у 8%, после третьего — у 4%, после четвертого — у всех больных. Более интенсивный химиотерапевтический протокол приводит к более быстрому клиренсу опухолевого клона и, по-видимому, именно с этим связаны различия по значимости времени достижения МР на фоне основанного на «7+3» интенсивном протоколе — после К3 и на фоне менее агрессивного протокола AIDA — после второго.

Основной причиной отсутствия успеха при лечении больных ОПЛ остаются рецидивы заболевания. В нашем исследовании на фоне протокола AIDA зарегистрировано 3 рецидива: 2 поздних (16 и 17 мес) и один ранний (8 мес). Эти показатели отражены в табл. 8.

Вопросы летальности в период полной ремиссии обсуждены ранее и, согласно данным, представленным в табл. 8, основная проблема постремиссионного лечения ОПЛ — рецидивы. При анализе вероятности развития рецидива на фоне этого протокола получены малоудовлетворительные результаты — 21% (рис. 2).

Рисунок 2. Вероятность развития рецидива у больных ОПЛ.

В современных испанском и английском исследованиях этот показатель составил 9 и 5% соответственно, а в более ранних — 11 и 12% соответственно [9, 16]. Наши результаты в 2 раза хуже. Причины этого в следующем. Все 3 больных из разных групп риска — низкого, промежуточного, высокого. Лишь у одного больного МРБ персистировала после третьего и четвертого курса по протоколу (и после К2, и после К3), у 2 других — получена после первого и второго курсов. Однако именно у этих больных зарегистрированы грубые нарушения протокола поддерживающего лечения — один больной не принимал 6-МП (в течение 4 мес), в другом случае были многократные перерывы. Мы полагаем, что два рецидива на фоне указанного протокола напрямую связаны с невыполнением программной терапии. В случае, когда длительно персистировала МРБ, мы ошибочно продолжали лечение по протоколу, тогда как было необходимо перейти на иные методы воздействия — АТО. Этот препарат использовали у больного уже в период развернутого рецидива болезни.

Заключение

Подводя итоги нашему небольшому исследованию по применению протокола AIDA у больных с впервые выявленным ОПЛ, можно сделать вывод, что протокол столь же эффективен, как и ранее применяемые агрессивные химиотерапевтические протоколы. ОВ и 3-летняя БРВ составила 86,7 и 75,8% соответственно. С учетом малого числа анализируемых больных выводы о влиянии основных факторов риска (лейкоцитоз, наличие МРБ) на долгосрочные результаты сделаны быть не могут. Этап индукционного лечения является сложным и требует массивной сопроводительной терапии, этапы консолидации ремиссии значительно менее токсичны и могут выполняться в амбулаторном режиме. Необходимо мониторировать МРБ, поскольку постоянное обнаружение химерного маркера во время терапии индукции/консолидации ремиссии и поддерживающего лечения означает высокую вероятность развития рецидива. Мы считаем необходимым возобновить многоцентровую кооперацию в области лечения больных ОПЛ, взяв за основу испанский протокол AIDA для группы низкого риска, введя на этапе К2 и для больных из группы высокого риска вместо 5-дневного митоксантрона программу «7+3» с митоксантроном (цитарабин 200 мг/м² — постоянная инфузия в течение 7 дней, митоксантрон 12 мг/м² на 1—3-й день).