ауто-ТСКК — аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток

ВД-ПХТ — высокодозная полихимиотерапия

ГЦ — чувствительная к глютену («глютенчувствительная») целиакия

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ПХТ — полихимиотерапия

ПЭТ — позитронно-эмиссионная томография

ТЛАЭ — Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией

Лимфопролиферативные заболевания с первичным вовлечением желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) встречаются в 30—40% случаев экстранодальных лимфом и составляют 10—15% от всех неходжкинских лимфом [1]. Первичные лимфомы желудка составляют 60—75% от всех случаев вовлечения ЖКТ, реже встречаются лимфопролиферативные заболевания тонкой кишки, илеоцекального угла и различных отделов толстой кишки [2, 3]. Все типы лимфопролиферативных заболеваний могут протекать с первичным очагом в ЖКТ, при этом 90% случаев представлены диффузной В-крупноклеточной лимфомой и MALT-лимфомой. В 1—2% случаях встречаются лимфома Беркитта, лимфома из клеток мантийной зоны, фолликулярная лимфома. Медиана возраста пациентов составляет 62 года.

Т/NK-клеточные лимфомы с первичным вовлечением ЖКТ встречаются редко, могут быть ассоциированы как с чувствительной к глютену («глютенчувствительной») целиакией — ГЦ [4, 5], так и с инфицированием вирусом Эпштейна—Барр [5]. Как правило, они характеризуются агрессивным течением и неблагоприятным прогнозом. Однако существуют описания единичных случаев индолентного течения Эпштейна—Барр-негативных NK-клеточных лимфом [6, 7].

Одним из вариантов периферических Т-клеточных лимфом с первичным поражением ЖКТ является Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией (ТЛАЭ; enteropathy-associated T-cell lymphoma — EATL). Распространенность данного заболевания составляет 0,1—0,14 на 100 000 человек в год, и в среднем ТЛАЭ составляет 1,4% от всех неходжкинских лимфом. Медиана возраста больных, по оценкам различных авторов, колеблется от 57 до 64 лет, заболевают преимущественно мужчины (61—64%) [8, 9]. На момент диагностики почти у 88% пациентов имеется неудовлетворительный соматический статус (ECOG >1), что связано в первую очередь с преимущественным вовлечением тонкой кишки, частой ассоциацией с ГЦ, развитием тяжелой алиментарной недостаточности, клинической картиной перитонита и интенсивным болевым синдромом.

ГЦ в европейской и североамериканской популяциях встречается у 0,5—1% всего населения, является генетически детерминированным заболеванием тонкой кишки, которое связано с одной из фракций растительного белка глютена — глиадином [10]. У лиц, страдающих ГЦ, глиадин повреждает слизистую оболочку тонкой кишки и приводит к ее атрофии, нарушению всасывания и хроническому воспалению. При ГЦ нарушена структура HLA области на 6-й хромосоме. У больных ГЦ имеется почти идентичный HLA-DQ2 половой гетеродимер [11]. Ранее считалось, что ГЦ проявляется в детском возрасте с типичным набором симптомов: боль в животе, стеаторея, снижение массы тела, мышечная атрофия, гипотония, задержка в физическом и умственном развитии [12]. До проведения больших эпидемиологических исследований с использованием серодиагностики распространенность заболевания составляла от 1:6000 до 1:1000. В настоящее время очевидно, что ГЦ является хроническим аутоиммунным заболеванием с крайне разнообразной клинической картиной вплоть до полного отсутствия симптомов заболевания. В большинстве случаев диагностируется у взрослых пациентов с бессимптомным или малосимптомным течением [13]. Единственным методом терапии является соблюдение безглютеновой диеты пожизненно.

Однако существует группа пациентов, у которых использование безглютеновой диеты не приводит к улучшению — развивается рефрактерная ГЦ [14]. В зависимости от лимфоидной инфильтрации рефрактерная ГЦ делится на 2 типа. При I типе лимфоидная инфильтрация стенки тонкой кишки представлена лимфоцитами с нормальным фенотипом, при II типе — клональная экспансия внутриэпителиальных лимфоцитов с аберрантным фенотипом [12]. Пятилетняя общая выживаемость у пациентов со II типом рефрактерной ГЦ составляет от 50 до 58% [15, 16]. Основной причиной смерти таких пациентов является развитие Т-клеточной лимфомы, ассоциированной с энтеропатией (88,4%) [16].

Недавно проведенные исследования показали, что ТЛАЭ включает 2 заболевания, которые различаются не только морфологическими и генетическими признаками, но и по частоте ассоциации с ГЦ. II тип, генетически характеризующийся наличием в клетках опухоли дупликации 9q31.3 или делеции 16q12.1, как правило, ассоциирован с ГЦ и генотипом HLA-DQA1*0501 или DQB1*0201. Морфологически характеризуется полиморфным клеточным составом. II тип ТЛАЭ может характеризоваться наличием дупликации 8q24 (MYC до 73% случаев), реже — дупликациями 1q и 5q, значительно реже ассоциирован с ГЦ и генотипом HLA-DQA1*0501 или DQB1*0201. Состав клеток при ТЛАЭ II типа мономорфный (мелкие или среднего размера лимфоидные клетки) [17, 18].

ТЛАЭ является седьмой по частоте среди всех периферических Т-клеточных лимфом (62 из 1153 случаев из 22 различных международных центров), в Европе составляет 9,1% от всех периферических Т-клеточных лимфом, в Северной Америке — 5,8%, в Азии — 1,9%. I тип ТЛАЭ встречается преимущественно в Европе и составляет 66%, II тип чаще выявляется в Азии. В Северной Америке оба типа представлены одинаково часто. Ассоциация с ГЦ выявлена в 50% случаев при I типе и в 20% при II типе [18].

Четких иммунологических критериев для дифференциальной диагностики I и II типов ТЛАЭ в настоящее время не существует. В 89—95% случаев при обоих типах выявляется экспрессия CD3, CD7, CD103 и TIA-1. CD2 экспрессирован в 50% случаев при обоих типах, экспрессии CD5 и CD4, как правило, не выявляется. Экспрессия CD8 и CD56 чаще выявляется при II типе ТЛАЭ [5]. CD30 встречается в большинстве случаев при I и II типах ТЛАЭ, но экспрессирован лишь на части опухолевых клеток. Реаранжировки TCRβ и TCRγ встречаются в обоих случаях (табл. 1) [19].

Клинические проявления заболевания не зависят от типа лимфомы и представлены слабостью, появлением болевого синдрома в брюшной полости, анорексией, иногда клинической картиной перитонита вследствие перфорации кишки. Размер опухоли не зависит от предшествующего анамнеза ГЦ. В 90% случаев вовлечена тонкая кишка, в 16% случаев — толстая кишка, в 1/3 случаев — мезентерильные, парааортальные и подвздошные лимфатические узлы, в 5% —желудок. Поражение костного мозга выявляется редко [18]. Хирургическое вмешательство выполняется у 90% пациентов, так как в большинстве случаев причиной обращения к врачу является интенсивный болевой синдром в брюшной полости, имитирующий картину перфорации полового органа или непроходимость кишечника [8].

Определение стадии ТЛАЭ осуществляется так же, как и при других лимфопролиферативных заболеваниях. В связи с высоким пролиферативным индексом опухолевых клеток целесообразно выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) до начала лечения и после завершения терапии. Ни одна из общепринятых прогностических систем, включая прогностический индекс для периферических Т-клеточных лимфом, не позволяет разделить пациентов на группы по прогнозу [18, 20, 21]. Оба типа ТЛАЭ прогностически неблагоприятны — применение CHOP-подобных схем терапии позволяет достигнуть только 9—22% 5-летнюю общую выживаемость, медиана «бессобытийной» продолжительности жизни составляет около 7 мес [8, 9, 22—25]. Интенсификация терапии с использованием высоких доз метотрексата и аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток (ауто-ТСКК) продемонстрировала высокую эффективность — 5-летняя общая выживаемость достигла 60% [8]. Таким образом, анализ данных литературы позволяет сделать вывод о том, что наиболее важными прогностическими факторами являются соматический статус и возраст больного — факторы, позволяющие проводить высокодозную полихимиотерапию (ВД-ПХТ) [26].

Хирургическое лечение неэффективно, выполнение операции возможно при высоком риске обструкции, кровотечения или перфорации, но в то же время являются причиной задержки начала адекватной полихимиотерапии (ПХТ), особенно в случаях развития послеоперационных инфекционных осложнений.

Из-за низкой распространенности заболевания не существует крупных клинических исследований, посвященных терапии ТЛАЭ. Например, в китайском многоцентровом исследовании выявлены только 38 больных с ТЛАЭ II типа за 19 лет наблюдения [27]. В северном регионе Англии и Шотландии с 1994 по 1998 г. зарегистрированы 54 больных, а с 1998 по 2010 г. для проведения высокодозной терапии IVE-MTX отобраны 26 пациентов, 14 из которых была выполнена ауто-ТСКК. В настоящее время это самое крупное исследование по оценке эффективности какого-либо определенного вида ВД-ПХТ (табл. 2, 3) [8].

Клинический случай. В мае 2011 г. в Гематологический научный центр МЗ РФ обратился больной 58 лет с диагнозом периферическая Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией. Диагноз был установлен на основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптата опухоли тонкой кишки в патолого-анатомическом отделении РОНЦ им. Н.Н. Блохина и в университетской клинике Хадасса (Иерусалим, Израиль).

Дебют заболевания в ноябре 2010 г. с появления анемии до 103 г/л и увеличения СОЭ до 49 мм/ч без дальнейшего установления причины. В феврале 2011 г. экстренная госпитализация в хирургическое отделение по месту жительства в связи с развитием клинической картины перитонита. При ревизии брюшной полости выявлено новообразование тонкой кишки, которое было удалено вместе с увеличенными внутрибрюшными лимфатическими узлами. Длина удаленного участка тонкой кишки составила 15—20 см. При поступлении гемоглобин 43 г/л, отмечено снижение массы тела на 8 кг в течение 1,5 мес.

При гистологическом исследовании биоптата опухоли выявлен инфильтрат стенки тонкой кишки, представленный клетками малого, среднего и крупного размеров с полиморфными ядрами. Предположена Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией. Выявлены антитела CD3, CD4, CD5, CD7, CD10, CD20, CD23, CD30, BCL2, TCR, granzyme B, Ki-67, cyclinD1. Клетки опухолевого инфильтрата экспрессировали CD3, CD8 (реакции мономорфные, интенсивные), CD30, TCR, Ki-67 экспрессировали 50—60% опухолевых клеток (см. рис. 1, 2 на цв. вклейке).

Выявление антител к глиадину IgG до 138 ед/мл (в норме до 25 ед/мл) и IgA до 320 ед/мл (в норме до 30 ед/мл), повышенного до 1280 титра антител к ретикулину и эндомизию (норма не более 40) подтвердили диагноз ГЦ. Со слов пациента, никаких симптомов, характерных для ГЦ и субъективной непереносимости содержащей глютен пищи, не испытывал.

В конце мая 2011 г., т.е. через 6 мес после появления первых признаков заболевания и через 3 мес после хирургического вмешательства, больной обратился в ГНЦ МЗ РФ. Непосредственно перед началом терапии определялся следующий объем поражения: неравномерное утолщение стенок отдельных петель тонкой кишки до 4—5 мм (с умеренным хаотичным кровотоком), абдоминальная и забрюшинная клетчатка, единичные поясничные и множество мезентериальных лимфатических узлов от 10 до 18 мм.

По данным ПЭТ выявлены участки избыточной фиксации радиофармпрепарата в области большой кривизны желудка и вдоль петель тонкой кишки. Вовлечение костного мозга (гистологические исследования, определение клональности с использованием полимеразной цепной реакции по генам γ-цепи Т-клеточного рецептора), центральной нервной системы и толстой кишки не выявлено.

Соматический статус больного соответствовал ECOG 0. Хронических заболеваний, вирусных гепатитов В, С и ВИЧ-инфекции не было. Клинический анализ крови: гипохромная анемия до 90 г/л, увеличение СОЭ до 45 мм/ч и гипертромбоцитоз до 518·10⁹/л. Активность лактатдегидрогеназы и концентрация С-реактивного белка в норме.

Анализ данных литературы продемонстрировал целесообразность применения терапии с использованием высоких доз метотрексата, цитарабина и ауто-ТСКК. В связи с удовлетворительным соматическим статусом нами выбрана следующая тактика терапии: проведение 6 блоков А и С по протоколу mNHL-BFM-90 (табл. 4)

После 2 курсов на основании данных ультразвукового исследования и компьютерной томографии с внутривенным контрастированием органов брюшной полости констатирована полная ремиссия.

В связи с сохранением длительной лейкопении 3-й степени в течение 3 нед после второго курса дозу метотрексата и цитарабина в 3-м и 4-м курсах уменьшили на 30%. После 4-го курса по схеме «Блок С» при восстановлении количества лейкоцитов собрано 3,1·10⁶/кг клеток CD34+.

Пятый курс «Блок А» проведен в полных дозах, но из-за эпизода увеличения концентрации креатинина в сыворотке крови до 198 мкмоль/л в 6-м курсе дозу метотрексата снизили на 50%.

Длительность миелотоксического агранулоцитоза после каждого курса составляла от 3 до 7 сут, зависимость от трансфузий компонентов крови: 4—8 доз концентрата тромбоцитов, 1 доза эритроцитной массы. Тяжелых инфекционных осложнений не было.

После 6 курсов ВД-ПХТ проведена ауто-ТСКК, режим кондиционирования по схеме BEAM, без существенных осложнений. Через 1 мес после завершения терапии выполнена ПЭТ, при которой подтверждена полная ремиссия.

На момент написания статьи срок наблюдения составил 15 мес, у больного сохраняется полная ремиссия заболевания.

ТЛАЭ — редкое заболевание с крайне неблагоприятным прогнозом.

Неконтролируемая потеря массы тела, боли в животе, диарея, снижение концентрации альбумина, развитие анемии, увеличение активности лактатдегидрогеназы, лихорадка и повышенное потоотделение должны насторожить врача, курирующего пациентов с ГЦ в анамнезе. Однако не менее 50% случаев данного типа лимфомы может возникать и без ГЦ.

При выявлении лимфопролиферативного заболевания ЖКТ необходимо исключение ТЛАЭ. В настоящее время не существует четких критериев дифференциальной диагностики 2 типов ТЛАЭ, за исключением гистологической картины. Вне зависимости от типа лимфомы основным методом лечения остается использование ВД-ПХТ и ауто-ТСКК. Основной сложностью применения данного метода лечения являются тяжелый соматический статус большинства пациентов и медиана возраста около 60 лет.

Данный клинический случай доказывает эффективность ВД-ПХТ у больных с ТЛАЭ. Однако такой подход сопряжен с риском развития тяжелых, угрожающих жизни осложнений и возможен только в многопрофильных специализированных учреждениях.