А — скорость позднего диастолического потока

АД — артериальное давление

ДД — диастолическая дисфункция

ЗСЛЖ — задняя стенка левого желудочка

КА — коронарные артерии

КГ — коронарография

КДД — конечное диастолическое давление

КРС — кардиоренальный синдром

ЛЖ — левый желудочек

ЛП — левое предсердие

МЖП — межжелудочковая перегородка

НС — нефротический синдром

ПНА — правая нисходящая артерия

ПУ — протеинурия

РКС — ренокардиальный синдром

СН — сердечная недостаточность

ТДМ — тканевая допплерометрия

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

ТМК — трасмитральный кровоток

ФВ — фракция выброса

ХБП — хроническая болезнь почек

ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХСН — хроническая сердечная недостаточность

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭхоКГ — эхокардиография

E — скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ

NT-proBNР — N-концевой мозговой натрийуретический пропептид

γ-ГТ — γ-глутамилтранспептидаза

С современных позиций амилоидоз — групповое понятие, которое объединяет заболевания, характеризующиеся внеклеточным отложением специфического нерастворимого фибриллярного гликопротеида амилоида. Специфичность амилоида заключается в способности к двойному преломлению светового пучка, благодаря чему некоторые красители могут изменять цвет при микроскопии в поляризованном свете. Наиболее специфичным красителем считают конго-красный, который при фиксации в амилоиде в поляризованном свете приобретает способность к яблочно-зеленому свечению.

Образование амилоида обусловлено действием многих факторов. Возрастные изменения метаболизма, функциональная активность клеток макрофагально-фагоцитарной системы, физико-химические свойства интерстициальной ткани имеют вспомогательное значение, необходимое для реализации амилоидогенных свойств главного фактора: белка—предшественника амилоида. Амилоидогенные свойства такого белка связывают с физико-химической нестабильностью в молекулах белка-предшественника, склонностью к агрегации с образованием фибрилл амилоида в интерстициальной ткани. В основе физико-химической нестабильности белка-предшественника лежат наследственные или приобретенные изменения в аминокислотной последовательности, которые ведут к конформационным изменениям, характеризующимся образованием многочисленных гидрофобных участков с бета-складчатой структурой. Наличие этой структуры определяет специфические тинкториальные особенности амилоида, используемые в диагностике амилоидоза. В настоящее время выявлено около 30 амилоидогенных белков-предшественников, различающихся по механизму продукции и метаболизма. По числу амилоидогенных белков-предшественников выделяют формы амилоидоза (см. таблицу).

При преимущественно локальной продукции белка-предшественника развиваются локальные формы амилоидоза различных органов. Если метаболизм белка-предшественника включает его циркуляцию в крови, то отложение амилоида происходит в разных органах и развиваются системные формы амилоидоза; наиболее частые из них АА, AL и ATTR. При этом практически всегда отмечают различной степени тяжести поражение почек и сердца.

Поражение почек — ведущий клинический признак АА- и AL-амилоидоза. При АА-амилоидозе почки бывают вовлечены в патологический процесс практически у всех больных, при типе AL частота развития нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при некоторых типах АTTR-амилоидоза.

Макроскопически почки при амилоидозе увеличены. Примерно в 10% случаев обнаруживают сморщенные почки с неровной поверхностью вследствие очаговой атрофии коркового вещества, связанной предположительно с ишемическими изменениями в результате артериолосклероза и/или отложения амилоида в почечных сосудах.

Амилоид при АА- и AL-амилоидозе локализуется преимущественно в клубочках, однако у 10% больных AL-амилоидозом и у многих больных ATTR-амилоидозом отмечают только экстрагломерулярные депозиты амилоида. На ранней стадии амилоидной нефропатии амилоид обнаруживают в мезангии в области полюса клубочка, но по мере прогрессирования болезни депозиты амилоида распространяются на весь капиллярный пучок. В далеко зашедших случаях возможно полное замещение клубочков амилоидом. Механизм развития протеинурии и ее выраженность тесно связаны, как и при других формах поражения почек, с поражением подоцитов. При контакте подоцитов с субэпителиальными отложениями амилоида происходит распластывание их подоцитов с возможной отслойкой от базальной мембраны и повышение ее проницаемости. Именно степень морфофункциональных изменений подоцитарного аппарата клубочка прямо коррелирует с величиной протеинурии, что приводит к очаговому обнажению базальной мембраны клубочков. Подоцитам отводят ключевую роль и в процессах репарации клубочков при амилоидозе. В репаративной фазе при условии удаления или минимизации источника белков-предшественников, длящейся несколько лет, подоциты постепенно восстанавливаются и начинают синтезировать вещество базальной мембраны, образуя новый мембранный слой, что сопровождается восстановлением свойств щелевидной диафрагмы, уменьшением протеинурии и улучшением функций почек.

С точки зрения кардиоренальных взаимосвязей при амилоидозе важно отметить, что амилоид может откладываться также в стенках сосудов и других структурах почек — базальной мембране канальцев, интерстициальной ткани, в результате чего почка становится более чувствительной к гемодинамическим нарушениям, вызванным амилоидозом сердца и ортостатической артериальной гипотонией, которая характерна, в частности для системного AL-амилоидоза.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изолированной протеинурией, но затем неуклонно прогрессирует с последовательной сменой стадий: протеинурической, нефротической и хроническая почечная недостаточность (ХПН). В качестве иллюстрации предлагаем схему анамнеза больного с вторичным АА-амилоидозом, осложнившим псориатическую артропатию многолетнего течения (рис. 1).

Амилоидоз сердца относят к инфильтративным кардиомиопатиям, выявляют у большинства больных AL-, у многих больных АTTR-амилоидозом и более редко — АА-амилоидозом, преимущественно на стадии ХПН, пролонгируемой благодаря современным методам заместительной терапии. Амилоид обнаруживают в межмышечной ткани в виде волокон или узловых структур. Иногда сердце при амилоидной кардиомиопатии достигает очень больших размеров: О.М. Виноградова описала сердце массой 800 г у больного первичным амилоидозом [1].

У 80% больных обнаруживают увеличение толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и задней стенки (ЗС) левого желудочка (ЛЖ), несколько реже (у 40—80% больных) выявляют утолщение стенок обоих желудочков, на поздних этапах — тотальное утолщение стенок миокарда по типу концентрической гипертрофии. Однако гипертрофия при амилоидозе не является истинной, так как объем миокарда увеличивается за счет амилоидных депозитов, а не вследствие гипертрофии кардиомиоцитов, которые подвергаются дегенеративным изменениям. Доказательством псевдогипертрофии миокарда служит снижение амплитуды желудочковых комплексов в стандартных отведениях ЭКГ, несмотря на увеличение толщины стенок миокарда по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Инфильтративный характер кардиомиопатии при амилоидозе может быть доказан также при применении контрастирования гадолинием во время магнитно-резонансной томографии сердца, при которой выявляют снижение интенсивности сигнала от миокарда и позднее усиление сигнала в субэндокардиальной области [2]. Для амилоидоза миокарда характерно также значительное усиление ультразвуковой волны при ЭхоКГ.

Поражение сердца при амилоидозе на ранних стадиях может протекать бессимптомно, лишь при ЭхоКГ может выявляться утолщение стенки ЛЖ [3]. При прогрессировании заболевания увеличение жесткости миокарда приводит к нарушению диастолической функции, при этом сократимость миокарда длительное время может оставаться нормальной. Диастолическая дисфункция (ДД) вначале проявляется нарушением изоволюмического расслабления миокарда с уменьшением скорости раннего диастолического наполнения ЛЖ (E) и большей зависимостью наполнения желудочков от фазы сокращения предсердий с увеличением скорости позднего диастолического потока (А). Снижение отношения Е/А служит ранним признаком вовлечения сердца в патологический процесс (I тип ДД; рис. 3).

Показано, что уровень NT-proBNP наряду с уровнями тропонинов T или I является независимым показателем выживаемости больных AL-амилоидозом. M. Rosenzweig и H. Landau [11] разработали классификацию тяжести амилоидоза сердца, основанную на величине концентрации этих кардиомаркеров, согласно которой пациенты делятся на 3 группы с продолжительностью жизни 26, 11 и 3,5 мес.

На поздних этапах эволюции амилоидоза сердца отмечают присоединение систолической дисфункции. Однако в целом снижение фракции выброса (ФВ) выявляется менее чем у 50% пациентов с клиническими признаками СН [12]. По нашим данным, значимое снижение фракции выброса отмечалось лишь у больных AL-амилоидозом с тяжелой СН с выраженным застоем в большом круге кровообращения (рис. 5).

Нарушения ритма и проводимости при AL-амилоидозе многообразны: мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, синдром преждевременного возбуждения желудочков, различные блокады и синдром слабости синусного узла [13, 14]. Важным фактором нарушений ритма и проводимости является расширение предсердий [12—14].

Более чем у 50% больных обнаруживают инфарктоподобные изменения на ЭКГ, морфологической основой которых служат обширные поля амилоидных депозитов, имитирующих рубцовые изменения. Однако при амилоидозе коронарных артерий (КА) могут развиваться истинная стенокардия и инфаркт миокарда, который обнаруживают на аутопсии в 6% случаев [15, 16]. Определение кардиоспецифичных тропонинов в комплексе с клинической картиной болезни и ЭКГ дают возможность с большой уверенностью распознать даже небольшое ишемическое повреждение миокарда.

Почти у 50% больных при ЭхоКГ наблюдают перикардиальный выпот, который чаще встречается на поздних стадиях заболевания.

Таким образом, амилоидоз сердца характеризуется тяжелыми нарушениями в структуре миокарда с развитием труднокорригируемой рестрикции миокарда при относительно сохранных показателях сократимости на ранних этапах. Развивающаяся СН является важнейшим фактором дальнейшего прогрессирования системного амилоидоза, в том числе прогрессирования амилоидной нефропатии через гемодинамические механизмы. В то же время поражение почек является важным фактором дестабилизации системной гемодинамики, в первую очередь вследствие неадекватного контроля объема циркулирующей крови, ухудшая работу сердца.

Мы наблюдали одновременное прогрессирование СН и хронической болезни почек (ХБП) у больных AL-амилоидозом (рис. 6).

Кроме того, при системном амилоидозе существует еще один фактор, который серьезно вмешивается в кардиоренальные взаимосвязи — ортостатическая артериальная гипотония. При переходе больного в вертикальное положение артериальное давление (АД) может снижаться до критического уровня (лежа 120/60 мм рт.ст., стоя 60/30 мм рт.ст.), при этом указанием на возможность выявления артериальной (ортостатической) гипотонии служат симптомы ортостатической липотимии (ощущение дурноты, потемнения в глазах при перемене положения тела). Мы диагностировали ортостатическую артериальную гипотонию у 33% больных AL-амилоидозом, из них у ¹/₃ она сопровождалась обморочными состояниями вплоть до развития острого нарушения мозгового кровообращения.

Современная согласительная классификация кардиоренального синдрома (КРС) основана на выделении, с одной стороны, острого и хронического КРС, а с другой, акцентирует внимание на доминировании кардиального или ренального факторов при нем.

Классификация КРС

I — острый КРС

II — острый ренокардиальный синдром (РКС)

III — хронический КРС

IV — хронический РКС

V — вторичный КРС

Выделение особого типа КРС допускают при наличии внешних факторов по отношению к системе СН—ХБП. Анализ особенностей течения системного амилоидоза показывает, что принятая классификация КРС не всегда применима для описания взаимосвязей между амилоидным поражением сердца и почек. В большинстве случаев трудно решить, какой из пораженных органов определяет тяжесть состояния больных, так как острая декомпенсация органного поражения, как правило, развивается на фоне имеющегося хронического поражения и обычно сочетается на развернутой стадиях болезни с ортостатической гипотонией, которая выступает в качестве внешнего (но очень важного с патофизиологической точки зрения) фактора по отношению к кардиоренальным взаимосвязям.

Приводим клиническое наблюдение больного с наследственным ATTR-амилоидозом, у которого финальная стадия болезни развивалась в рамках типичного КРС. При этом отсутствие исходного поражения почек, казалось бы, дает возможность для четкого диагноза острого КРС, однако в реальности действие сразу нескольких патофизиологических звеньев органного поражения у больного не позволяет провести четкое определение кардиоренальных взаимосвязей в рамках принятой классификации.

Больной С., 66 лет, инженер (рис. 7).

В целом генез изменений в печени оставался неясным. Затруднена была также трактовка единичных очагов кальцинации в обоих легких диаметром 3—7 мм, выявленных при компьютерной томографии. В связи с внутрипеченочным холестазом назначены препараты урсодезоксихолевой кислоты. Одышку и отеки ног рассматривали как проявления СН. В ноябре 2008 г. больной был обследован во Всероссийском кардиологическом научном центре, при ЭхоКГ выявлены дилатация ЛП до 4,6 см, увеличение ТМЖП и ЗСЛЖ. Сократительная функция ЛЖ оставалась удовлетворительной, а диастолическая была нарушена. Преимущественное увеличение ТМЖП в средней трети позволило первоначально обсуждать у пациента с нормальными уровнями АД диагноз гипертрофической кардиомиопатии без обструкции выходного тракта ЛЖ. При мультиспиральной компьютерной томографии КА выявлено наличие в них выраженного кальциноза, который рассматривали как результат атеросклероза. Такие же признаки выявлены в аорте, брахиоцефальных артериях, сужение чревного ствола составило 90%. При суточном мониторировании ЭКГ эпизодов депрессии сегмента ST не зарегистрировано, выявлены наджелудочковые и немногочисленные желудочковые экстрасистолы, редкие пробежки желудочковой тахикардии. Синусовый ритм характеризовался тенденцией к брадикардии до 48—50 ударов в минуту, обнаружены атриовентрикулярная блокада 1-й степени, неполная блокада правой ножки пучка Гиса. В стандартных отведениях обращала внимание низкая амплитуда комплексов QRS от 1,5 до 5 мм. При выполнении тредмил-теста отмечались наджелудочковые и единичные желудочковые экстрасистолы, в отведениях V₄—V₆ обнаружена незначительная депрессия сегмента ST. Из-за резкого усиления одышки, сердцебиений и повышения АД тредмил-тест был прерван. При КГ выявлены значительные стенозы передней нисходящей и интермедиарной КА, в огибающей КА обнаружены неровности контуров без значительных сужений.

Несмотря на отсутствие стенокардии, выявление распространенного атеросклероза позволило рекомендовать проведение эндоваскулярного лечения КА и чревного ствола. Проводилось лечение β-блокаторами, калийсберегающими диуретиками, статинами и дезагрегантами. Отеки голеней уменьшились. В феврале 2009 г. госпитализирован в РНЦХ им. Б.В. Петровского, выполнены баллонная дилатация и стентирование ПНА. Послеоперационный период протекал без осложнений. В этот период наметилась тенденция к ухудшению сократительной способности миокарда, ФВ снизилась с 60 до 44%, выявлены рестриктивные нарушения диастолической функции, впервые обнаружены гипокинезия, местами акинезия перегородки, боковой стенки, базального сегментов. К концу 2009 г. сформировалось диффузное снижение сократимости миокарда. К этому времени отмечено значительное нарастание одышки, ФВ устойчиво держалась в пределах 44—46%. С декабря 2009 г. фиксировалась постоянная форма фибрилляции предсердий. В феврале 2010 г. повторно госпитализирован в кардиоцентр, при ЭхоКГ по-прежнему выявлялось диффузное утолщение стенок миокарда с выраженной асимметрией в области базальной и средней трети МЖП, сохранялась дилатация ЛП. Более выраженной стала дилатация правого предсердия, присоединилась дилатация правого желудочка, появилась легочная гипертония, давление в легочной артерии составило 40 мм рт.ст. против 27 мм рт.ст. в ноябре 2008 г. Прогрессирующие диффузные изменения в миокарде позволили предположить инфильтративное поражение миокарда; 2 марта 2010 г. выполнена биопсия миокарда правого желудочка без осложнений.

В миокарде на фоне резкой гипертрофии кардиомиоцитов выявлены выраженные склеротические изменения интерстициальной ткани с формированием очагов округлой формы без четких границ. При окраске конго-красным и поляризационной микроскопии по ходу коллагеновых волокон и в стенках сосудов отмечаются депозиты амилоида. При типировании с щелочным гуанидином окраска конго-красным сохраняется через 2 ч, что позволило исключить реактивный АА-амилоидоз.

Для дальнейшего обследования пациент был направлен в клинику им. Е.М. Тареева, назначена терапия периндоприлом, коррекцию СН проводили диувером, с целью контроля мерцательной аритмии назначен соталол.

С целью исключения AL-амилоидоза был проведен иммуноэлектрофорез сыворотки и суточной мочи с иммунофиксацией и количественным определением в крови свободных легких цепей иммуноглобулинов. Исследование позволило отвергнуть наличие моноклональной гаммапатии и, следовательно, AL-амилоидоз. В течение 2009—2010 г. присоединились симптомы поражения нервной системы — снижение чувствительности в ногах, мышечная слабость. Отмечено снижение АД до 100/60 мм рт.ст., появились эпизоды ортостатической липотимии с эпизодическим развитием предобморочных состояний. В связи с сочетанием амилоидоза сердца и характерных для амилоидоза симптомов поражения нервной системы стали обсуждать диагноз наследственного ATTR-амилоидоза. Методом полимеразной цепной реакции с последующим секвенированием ДНК и верификацией найденных нуклеотидных замен методом мини-секвенирования обнаружена нуклеотидная замена аденина на гуанин в 37-м положении 3-го экзона гена транстиретина, что соответствует замене треонина на аланин в 60-м положении аминокислотной цепи транстиретина. Позднее такая же мутация была обнаружена у одного из 2 здоровых сыновей больного. Таким образом, был подтвержден наследственный транстиретиновый (ATTR) амилоидоз с преимущественным поражением сердца и нервной системы.

В ноябре 2010 г. больному была выполнена ТДМ миокарда в нескольких режимах. При импульсно-волновой ТДМ максимальная систолическая скорость движения миокарда в продольном сечении составила 4 см/с (в норме должна более 7 см/с; как правило, является более чувствительным параметром систолической дисфункции и предшествует снижению ФВ). Это свидетельствовало о тенденции к выраженному снижению систолической функции и указывало на неблагоприятный прогноз. ФВ ЛЖ, рассчитанная на основе максимальной систолической скорости движения миокарда, оказалась значительно ниже показателя, полученного стандартным методом расчета, и составила 34%. Отмечалось двукратное снижение ударного и минутного объемов кровотока. Среди причин снижения систолической функции ЛЖ можно было предполагать роль коронарной васкулопатии, однако значительное снижение сократимости произошло уже после стентирования суженных КА (в течение 2009 г.), когда локальные нарушения сократимости стали диффузными, при этом отмечалось концентрическое несимметричное утолщение преимущественно среднебазальных сегментов миокарда. Сопутствующий низкий вольтаж желудочковых комплексов ЭКГ свидетельствовал о псевдогипертрофии миокарда, при этом показатель плотности миокарда в 2 раза превышал норму, что характерно для амилоидоза сердца, подтвержденного при морфологическом исследовании миокарда. Эти изменения сопровождались значительным ухудшением диастолической функции по рестриктивному типу. Конечное диастолическое давление (КДД) в ЛП у составило 7,9 мм рт.ст., что указывало на удовлетворительные показатели внутрипредсердной гемодинамики. Возможно, по этой причине, несмотря на сохраняющуюся выраженную дилатацию ЛП, назначение соталола вызвало устойчивое исчезновение фибрилляции предсердий. В то же время следует отметить, что расчет КДД в ЛП этим способом может быть некорректным в условиях сниженной систолической функции и минимальной митральной регургитации, обнаруженных у больного.

Исследование методом ТДМ пластических свойств ЛЖ (удлинение, укорочение, утолщение или истончение миокарда, а также скорость такой деформации) — прямых и, что очень важно, ранних показателей снижения растяжимости, показало, что значение диастолической скорости деформации среднеперегородочного сегмента миокарда было в 7 раз ниже нормы. При этом отсутствовал типичный для диастолы двухфазный профиль кривой скорости деформации. Это указывало на то, что среднеперегородочный сегмент миокарда оставался практически неподвижным в период всей диастолы, свидетельствуя о тяжелой рестрикции миокарда вследствие абсолютной жесткости миокарда.

В декабре 2010 г. пациент был консультирован трансплантологом для оценки возможности проведения трансплантации печени. Современное лечение ATTR-амилоидоза предполагает хирургическую элиминацию патологического гена транстиретина, функционирующего только в печени. Однако в связи с тяжелым поражением сердца и наличием ортостатической гипотонии риск резкого ухудшения центральной гемодинамики представлялся крайне высоким, от проведения трансплантации печени решено воздержаться.

В дальнейшем, несмотря на тяжелые структурно-функциональные нарушения в миокарде, пациент сохранял удовлетворительную физическую активность — пользовался общественным транспортом и самостоятельно совершал значительные перемещения в условиях мегаполиса. В феврале 2011 г. у больного стала нарастать слабость, АД колебалось в пределах 90—100/50—60 мм рт.ст. С 27 февраля развилась анурия, к 3 марта отеки достигали уровня анасарки, повысился уровень креатинина в сыворотке крови. Были начаты сеансы ультрафильтрации, интенсивность которых была ограничена из-за явлений тяжелой ортостатической гипотонии. Пациент умер 10 марта при явлениях нарастающего отека легких и артериальной гипотонии, осложнившихся полиорганной недостаточностью.

В патогенезе острого повреждения почек у больного не вызывает сомнений значение декомпенсации тяжелой ХСН и ортостатической гипотонии с включением преренальных механизмов. Это позволяет обсуждать у больного одновременно хронический КРС и V тип КРС, вторичного по отношению к ортостатической гипотонии в рамках системного амилоидоза. В то же время декомпенсация болезни, начавшаяся с острой почечной недостаточности, которая осложнилась левожелудочковой недостаточностью с отеком легких, и приведшая к смерти, позволяет диагностировать острый РКС. Типичность такого развития финальной стадии прогрессирующего системного амилоидоза затрудняет применение традиционной классификации кардиоренальных взаимосвязей при системном амилоидозе с поражением сердца и почек. В условиях системного поражения нередко невозможно точно установить ведущий механизм кардиоренальных взаимосвязей — КРС или РКС. Кроме того, данная классификация содержит внутренние противоречия, так как построена на различных принципах: противопоставлении КРС и РКС в зависимости от первичного поражения, острого и хронического характера течения и выделении отдельно вторичного КРС. По нашему мнению, у больных системным амилоидозом с поражением сердца и почек реальный клинический смысл при определении кардиоренальных взаимосвязей имеет лишь сопоставление острого и хронического вариантов поражения.