Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом

АИП — аутоиммунный панкреатит

БМ — болезнь Микулича

ГКС — глюкокортикостероиды

ИЛ — интерлейкин

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфоузлы

МеФ — медиастинальный фибросклероз

МКР — межквартильный размах

МОФС — многоочаговый фибросклероз

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЖ — поджелудочная железа

ПТГ — псевдотумор глазниц

РПФ — ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда)

РТМ — ритуксимаб

РФ — ревматоидный фактор

СРБ — С-реактивный белок

ТФР-β — трансформирующий β-фактор роста

IgG4 — иммуноглобулин G 4-го подкласса

IgG4-СЗ — заболевание, cвязанное с IgG4

В последнее десятилетие выделена новая нозологическая единица — заболевание, cвязанное с иммуноглобулином G 4-го подкласса — IgG4 (IgG4-СЗ). В него включена группа заболеваний, имеющая два сходных признака. Первый — серологический: повышение в сыворотке крови концентрации IgG4. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из плазмоцитов, секретирующих IgG4, эозинофилов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [1]. IgG4-СЗ характеризуется разнообразием клинических проявлений, число которых постоянно пополняется. Встречаются как формы с одной локализацией поражения, так и мультиорганные проявления.

Начиная с 60-х годов ХХ века стали появляться сообщения, в которых выдвигались гипотезы о возможной взаимосвязи группы фиброзирующих заболеваний, таких как склерозирующий панкреатит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный фиброз (РПФ; болезнь Ормонда), медиастинальный фибросклероз (МеФ) [2]. Случаи вовлечения нескольких органов традиционно назывались многоочаговым фибросклерозом (МОФС), относившимся к группе склеродермоподобных заболеваний. В 1995 г. К. Yoshida и соавт. предложили концепцию аутоиммунного панкреатита (АИП) как заболевания, вызывающего сужение протока поджелудочной железы (ПЖ), «сосискообразное» увеличение ПЖ и гистологически характеризующегося фиброзом и плазмоцитарной инфильтрацией, хорошо отвечающее на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [3]. Позднее, в 2001 г. установлена ассоциация АИП с повышением уровня в сыворотке крови IgG4, описана типичная гистологическая картина плазмоцитарной инфильтрации клетками, секретирующими IgG4, с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита [4,5]. В течение последующих нескольких лет была выявлена связь IgG4 с такими заболеваниями, как МеФ, РПФ, хронический склерозирующий сиалоаденит (опухоль Кюттнера), идиопатический воспалительный псевдотумор глазниц (ПТГ) и др. (рис. 1) [6—10].

Рекомендации по диагностике IgG4-СЗ

Высокая вероятность наличия IgG4—СЗ:

1. Симметричное увеличение слезных, околоушных или поднижнечелюстных желез

2. АИП

3. Воспалительный псевдотумор разных локализаций

4. РПФ

Лабораторные признаки:

1. Концентрация IgG4 в сыворотке >1,35 г/л

2. В биоптате индекс клетки IgG4+/клетки IgG+ >40%

Вероятное IgG4-СЗ

1. Одностороннее увеличение хотя бы одной слезной, околоушной или поднижнечелюстной железы

2. ПТГ

3. Простатит

4. Гипертрофический пахименингит

5. Интерстициальный пневмонит

6. Тиреоидит/гипотиреоз

7. Гипофизит

8. Воспалительная аневризма

В 1892 г. J. von Mikulicz-Radecki описал пациента с массивным симметричным увеличением слезных и всех групп слюнных желез вследствие инфильтрации мононуклеарными клетками без развития «сухого» синдрома [13]. В дальнейшем это состояние было названо болезнью Микулича (БМ). Долгое время БМ считалась одной из форм болезни Шегрена, но, начиная с 60-х годов ХХ века, многие исследования показали четкие клинико-морфологические различия данных заболеваний. Обнаружено, что при БМ практически отсутствуют антинуклеарные антитела, не формируется паренхиматозный сиалоаденит, гистологически наблюдается формирование MALT-ткани без лимфоэпителиальных поражений и, соответственно, без развития «сухого» синдрома [14—16]. В 2004 г. M. Yamamoto и соавт. впервые описали ассоциацию БМ с повышением уровней IgG4 в сыворотке и тканях, что привело к включению БМ в состав IgG4-СЗ, несмотря на то что развитие фиброзных изменений нехарактерно для данной патологии [17].

Этиология IgG4-СЗ на данный момент неясна. Среди потенциальных аутоантигенов рассматриваются карбоангидраза II, лактоферрин, плазминогенсвязывающий белок, трипсиноген, панкреатический секреторный ингибитор трипсиногена [18]. Однако эти данные относятся в основном к АИП. Пока не известно, участвует ли молекула IgG4 непосредственно в патогенезе заболеваний или является лишь маркером процесса.

Последние исследования показали, что при IgG4-СЗ преобладает Th2-иммунный ответ. После Т-клеточной стимуляции мононуклеарные клетки больных IgG4-СЗ синтезируют цитокины Th2-спектра — интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 [19]. Кроме того, в нескольких исследованиях при IgG4-СЗ выявлено значительное увеличение числа Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FoxP3+ и синтезируемых ими цитокинов ИЛ-10 и трансформирующий β-фактор роста (ТФР-β), как с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), так и иммуногистохимически [20]. ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 участвуют в миграции и активации эозинофилов и переключении синтеза между IgG4 и IgE. У многих пациентов с IgG4-СЗ отмечается предрасположенность к аллергии, примерно у 20% регистрируются аллергические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) [21]. Это предполагает участие хронических аллергических реакций в патогенезе, однако конкретный аллерген не установлен. Примерная схема патогенеза IgG4-СЗ представлена на рис. 2.

Гистологическая картина характеризуется поликлональной инфильтрацией, состоящей из Т- и В-лимфоцитов, плазмоцитов и эозинофилов. Отличительная особенность IgG4-СЗ заключается в высоком содержании зрелых плазматических клеток, экспрессирующих IgG4. Часто формируются зародышевые центры из В-лимфоцитов, особенно в слюнных и слезных железах, в большом количестве содержащие плазматические клетки, секретирующие IgG4.

Важной характеристикой является наличие миофибробластов и так называемого муароподобного фиброза, состоящего из коротких, извитых волокон коллагена IV типа. Подобный тип фиброплазии наблюдается при некоторых опухолях (фиброзная гистиоцитома, нейрофиброма, дерматофибросаркома и т.д.). Необходимо отметить, что соотношения выраженности фиброза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата сильно варьирует и зависит, очевидно, от формы и стадии заболевания.

Характерна эозинофилия, причем зачастую очень выраженная, в то время как обнаружение большого числа нейтрофилов должно вызывать сомнение в диагнозе. Практически при всех формах IgG4-СЗ обнаруживается облитерирующий флебит [22, 23].

Подходы к терапии IgG4-СЗ недостаточно разработаны. Не проведено ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования. В настоящее время препаратами выбора лечения IgG4-СЗ являются ГКС. Т. Kamisawa и соавт. [24] проведено многоцентровое ретроспективное исследование по оценке эффективности ГКС при лечении больных АИП. Показана эффективность поддерживающих доз ГКС (2,5—10 мг/сут), которые обеспечивали сохранение эффекта в 98% случаев по сравнению с 74% при применении одного курса без последующих поддерживающих доз. В настоящее время применяется следующая схема приема ГКС: внутрь начальная доза преднизолона из расчета 0,6 мг/кг/сут в течение 2—4 нед, затем снижение дозы в течение 3 мес до поддерживающей 5 мг/сут, которую пациент получает в течение 3 лет. Иммуносупрессивная терапия применяется у больных, резистентных к ГКС. Данные литературы основываются на единичных описаниях случаев. В основном используются метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, 6-меркаптопурин.

Перспективным методом лечения представляется анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (РТМ). Несмотря на то что IgG4-клетки в инфильтрате являются зрелыми плазмоцитами и не экспрессируют CD20, эффект РТМ может быть обусловлен нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в IgG4-плазматические клетки. K тому же имеются данные об ассоциации IgG4-СЗ с развитием лимфом, наиболее часто — экстранодальных В-клеточных лимфом MALT-типа [25—27]. Этот факт делает терапию РТМ еще более патогенетически оправданной. В литературе описано несколько случаев применения РТМ при IgG4-СЗ. В.И. Васильев и соавт. в 2010 г. впервые описали успешное применение РТМ у пациентки с БМ [28]. A. Khosroshahi и соавт. [29] описана терапия РТМ у 4 больных с IgG4-СЗ с многоочаговым характером поражения, резистентным к применению ГКС и цитостатиков. У всех больных получен выраженный положительный эффект в виде снижения уровня IgG4 до нормы (уровень IgG остальных подклассов не снижался) и в ряде случаев полного исчезновения клинических симптомов в течение 1 мес. Описан также один случай успешного применения ингибитора протеосом бортезомиба, используемого в основном для лечения множественной миеломы и AL-амилоидоза, у больного с фиброзом легких и ПТГ [30].

В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом IgG4-СЗ. Признаками, позволяющими предполагать у пациента IgG4-СЗ, были увеличение слюнных и/или слезных желез, периорбитальный отек, лимфаденопатия (периферическая, внутригрудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в легких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объемных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной томографии — КТ и магнитно-резонансной томографии — МРТ, дебют с желтухи, блок почки или тромбоза, увеличение размеров ПЖ. Среди лабораторных проявлений обращали внимание на гипергаммаглобулинемию, увеличение СОЭ, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ). Большинство пациентов из этой группы предварительно обследовались в лечебных учреждениях онкогематологического профиля с подозрением на лимфомы и солидные опухоли. Как правило, результаты диагностических биопсий свидетельствовали об отсутствии опухолевого субстрата, выраженных фиброзно-воспалительных изменений. Ряд таких больных были направлены в НИИ ревматологии РАМН. В протокол обследования входили определение уровня ревматоидного фактора (РФ), СРБ, антинуклеарного фактора hep2, антител к Ro(SSA) и La(SSB), криоглобулинов, компонентов С3- и С4-комплемента, IgG, IgG4, IgA, IgM. Из методов визуализации применялись МРТ головы, брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, КТ органов грудной клетки. При необходимости производили инцизионные биопсии околоушных, поднижнечелюстных и слезных желез. Гистологические исследования выполняли на базе патологоанатомического отделения Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России. На всех препаратах осуществляли иммунофенотипирование иммунопероксидазным методом с применением антисывороток к CD20, CD138, κ, γ, IgG, IgG4 (клон HP6025, Zymed). Все пациенты подвергались стоматологическому (сиалометрия, сиалография) и офтальмологическому (тест Ширмера, тест с флюоресцеином, УЗИ глазниц) обследованию.

Выявлены 30 пациентов с достоверным диагнозом IgG4-СЗ, подтвержденным клинически, иммунологически и морфологически. Среди них 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст которых составил 44 года (межквартильный размах — МКР от 22 до 71 года). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 мес (МКР от 2 до 220 мес). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в НИИ ревматологии РАМН не совпадал с окончательным. У 12 (40%) изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжкинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. Из 30 больных 9 (30%) получали предшествующую терапию ГКС на протяжении от 10 до 50 мес, из них одна пациентка также принимала длительно циклоспорин (после пересадки почки), 2 больных получали полихимиотерапию по поводу предполагаемых лимфом (режимы COP и CHOP). Именно у пациентов, получавших предшествующую терапию ГКС и цитостатиками, выявлены наименьшие уровни IgG4 сыворотки, даже при наличии выраженной клинической симптоматики.

Диагнозы, установленные пациентам с IgG4-СЗ, представлены на рис. 3.

Проведено сравнение уровня IgG4 в сыворотке у 28 больных с IgG4-СЗ (медиана 2,6 г/л, МКР от 1,22 до 4,65 г/л), 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез (медиана 0,32 г/л, МКР от 0,11 до 0,44 г/л) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58 г/л, МКР от 0,29 до 0,81 г/л; в норме уровень IgG4 сыворотки составляет <1,35 г/л). При обработке данных выявлено статистически значимое повышение концентрации IgG4 в группе IgG4-СЗ по сравнению с двумя другими группами (критерий Краскела—Уоллиса; сравнение 3 независимых групп, р<0,001; U-критерий Манна—Уитни, р<0,001) (рис. 5).

Диагноз IgG4-СЗ установлен по данным биопсии тканей глазницы (n=15), поднижнечелюстной (n=4) и околоушной (n=1) слюнных желез, забрюшинного пространства (n=6), средостения (n=2), ЛУ (n=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату IgG4-СЗ. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспрессируют IgG4. Индекс IgG4/IgG варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности (см. рис. 6 на цв. вклейке).

Все больные получали ГКС внутрь в дозе 4 мг/сут и один из 2 режимов цитотоксической терапии. В первом случае вводили циклофосфамид 750 мг/м² + метилпреднизолон 500 мг внутривенно капельно 1 раз в 14 дней в течение 3 мес с последующим переходом на внутримышечное применение циклофосфамида 200 мг/нед. Во втором случае помимо циклофосфамида больным проводили курс 4 инфузий РТМ в дозе 375 мг/м² с интервалом 7 дней. Характеристика 7 пациентов, получавших РТМ, представлена в таблице.

Проблема IgG4-СЗ является новой и актуальной в современной науке. Она дает новый взгляд на целую группу давно известных заболеваний и открывает перспективы к пониманию их патогенеза, поиску новых подходов к терапии. На данный момент нет доказательств того, что IgG4-СЗ является аутоиммунным, равно как и неясна роль самой молекулы IgG4 в механизме развития заболевания. Очевидно, что это мультисистемный процесс, в основе которого лежат нарушения функционирования иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов 2-го типа, Т-регуляторных клеток, макрофагов), а возможно, и реакции гиперчувствительности. Пока не понятно, насколько группа IgG4-СЗ однородна. Так, при БМ отмечаются самые высокие уровни IgG4 в сыворотке, гистологическая картина отличается отсутствием фиброза и формированием фолликулоподобных структур. По нашим данным, единственный наиболее универсальный признак у больных с IgG4-СЗ — высокое содержание в тканях IgG4+ плазмоцитов. К тому же не существует официально утвержденных диагностических критериев IgG4-СЗ как отдельной патологии, равно как и рекомендаций по поводу терапии. Описанные группы пациентов недостаточно длительно прослежены, что затрудняет понимание прогноза заболевания, выявление частоты и предикторов обострения после отмены терапии. В 2011 г. начато первое проспективное исследование по лечению IgG4-СЗ.

IgG4-СЗ считается редким; по мнению японских исследователей его распространенность составляет 0,28—1,08 на 100 000 населения. К сожалению, больные из данной группы очень часто неправильно расцениваются как онкогематологические [28]. Исключительно актуальна проблема своевременной диагностики этой патологии, так как фаза воспаления переходит в развитие необратимого фиброза и нарушения функции пораженных органов, зачастую бессимптомно. Таким образом, у пациентов этой группы существует небольшое «окно возможностей» для успешной терапии при условии правильной и ранней постановки диагноза. По данным нашего исследования, средний период до постановки диагноза составил почти 2 года, а некоторые пациенты болели больше 15 лет. В итоге чем больше длительность заболевания, тем хуже пациенты отвечали на терапию, наиболее адекватный эффект наблюдался при остром течении и длительности заболевания не более 6 мес.

В изучении проблемы IgG4-СЗ необходим мультидисциплинарный подход, диагностическая настороженность врачей самых разных специальностей в отношении данной патологии. Это позволит повысить частоту выявления пациентов, осуществлять более раннюю диагностику, совершенствовать подходы к терапии.