Седышев С.Х.

НИИ ревматологии РАМН

Васильев В.И.

лаборатория интенсивных методов терапии ФГБУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой» РАМН, Москва

Ковригина А.М.

Научно-клиническое отделение гематологической хирургии Гематологического научного центра Минздрава РФ, Москва

Логвиненко О.А.

НИИ ревматологии РАМН

Родионова Е.Б.

Поликлиническое отделение ФГБНУ «Научно исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия

Сафонова Т.Н.

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН, Москва

Гайдук И.В.

Кафедра хирургии полости рта стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Силин А.Ю.

ГБУЗ «Научно-практический клинический центр диагностики и телемедицинских технологий» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия

Комов Д.В.

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Насонов Е.Л.

"Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой"

Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(2): 48-53

Просмотров : 1036

Загрузок : 814

Как цитировать

Седышев С. Х., Васильев В. И., Ковригина А. М., Логвиненко О. А., Родионова Е. Б., Сафонова Т. Н., Гайдук И. В., Силин А. Ю., Комов Д. В., Насонов Е. Л. Заболевание, связанное с IgG4: характеристика группы больных и терапия ритуксимабом. Терапевтический архив. 2013;85(2):48-53.

Авторы:

Седышев С.Х.

НИИ ревматологии РАМН

Все авторы (10)

АИП — аутоиммунный панкреатит

БМ — болезнь Микулича

ГКС — глюкокортикостероиды

ИЛ — интерлейкин

КТ — компьютерная томография

ЛУ — лимфоузлы

МеФ — медиастинальный фибросклероз

МКР — межквартильный размах

МОФС — многоочаговый фибросклероз

МРТ — магнитно-резонансная томография

ПЖ — поджелудочная железа

ПТГ — псевдотумор глазниц

РПФ — ретроперитонеальный фиброз (болезнь Ормонда)

РТМ — ритуксимаб

РФ — ревматоидный фактор

СРБ — С-реактивный белок

ТФР-β — трансформирующий β-фактор роста

IgG4 — иммуноглобулин G 4-го подкласса

IgG4-СЗ — заболевание, cвязанное с IgG4

В последнее десятилетие выделена новая нозологическая единица — заболевание, cвязанное с иммуноглобулином G 4-го подкласса — IgG4 (IgG4-СЗ). В него включена группа заболеваний, имеющая два сходных признака. Первый — серологический: повышение в сыворотке крови концентрации IgG4. Второй — гистологический: формирование в различных органах и тканях инфильтрации из плазмоцитов, секретирующих IgG4, эозинофилов, развитие фибросклероза и облитерирующего флебита [1]. IgG4-СЗ характеризуется разнообразием клинических проявлений, число которых постоянно пополняется. Встречаются как формы с одной локализацией поражения, так и мультиорганные проявления.

Начиная с 60-х годов ХХ века стали появляться сообщения, в которых выдвигались гипотезы о возможной взаимосвязи группы фиброзирующих заболеваний, таких как склерозирующий панкреатит, склерозирующий холангит, ретроперитонеальный фиброз (РПФ; болезнь Ормонда), медиастинальный фибросклероз (МеФ) [2]. Случаи вовлечения нескольких органов традиционно назывались многоочаговым фибросклерозом (МОФС), относившимся к группе склеродермоподобных заболеваний. В 1995 г. К. Yoshida и соавт. предложили концепцию аутоиммунного панкреатита (АИП) как заболевания, вызывающего сужение протока поджелудочной железы (ПЖ), «сосискообразное» увеличение ПЖ и гистологически характеризующегося фиброзом и плазмоцитарной инфильтрацией, хорошо отвечающее на терапию глюкокортикостероидами (ГКС) [3]. Позднее, в 2001 г. установлена ассоциация АИП с повышением уровня в сыворотке крови IgG4, описана типичная гистологическая картина плазмоцитарной инфильтрации клетками, секретирующими IgG4, с развитием фибросклероза и облитерирующего флебита [4,5]. В течение последующих нескольких лет была выявлена связь IgG4 с такими заболеваниями, как МеФ, РПФ, хронический склерозирующий сиалоаденит (опухоль Кюттнера), идиопатический воспалительный псевдотумор глазниц (ПТГ) и др. (рис. 1) [6—10].

Рисунок 1. Заболевания, связанные с IgG4.
В 2003 г. T. Kamisawa и соавт. предложили объединить заболевания, ассоциированные с IgG4, в отдельную нозологическую форму — аутоиммунное заболевание, связанное с IgG4 [11]. В течение последующих лет названия данного синдрома неоднократно менялись, в него включались новые патологии, но в феврале 2010 г. группа изучения IgG4 Министерства здравоохранения Японии разработала окончательное название — заболевание, связанное с IgG4 (IgG4-related disease) и следующие рекомендации по его диагностике [11, 12].

Рекомендации по диагностике IgG4-СЗ

Высокая вероятность наличия IgG4—СЗ:

1. Симметричное увеличение слезных, околоушных или поднижнечелюстных желез

2. АИП

3. Воспалительный псевдотумор разных локализаций

4. РПФ

Лабораторные признаки:

1. Концентрация IgG4 в сыворотке >1,35 г/л

2. В биоптате индекс клетки IgG4+/клетки IgG+ >40%

Вероятное IgG4-СЗ

1. Одностороннее увеличение хотя бы одной слезной, околоушной или поднижнечелюстной железы

2. ПТГ

3. Простатит

4. Гипертрофический пахименингит

5. Интерстициальный пневмонит

6. Тиреоидит/гипотиреоз

7. Гипофизит

8. Воспалительная аневризма

В 1892 г. J. von Mikulicz-Radecki описал пациента с массивным симметричным увеличением слезных и всех групп слюнных желез вследствие инфильтрации мононуклеарными клетками без развития «сухого» синдрома [13]. В дальнейшем это состояние было названо болезнью Микулича (БМ). Долгое время БМ считалась одной из форм болезни Шегрена, но, начиная с 60-х годов ХХ века, многие исследования показали четкие клинико-морфологические различия данных заболеваний. Обнаружено, что при БМ практически отсутствуют антинуклеарные антитела, не формируется паренхиматозный сиалоаденит, гистологически наблюдается формирование MALT-ткани без лимфоэпителиальных поражений и, соответственно, без развития «сухого» синдрома [14—16]. В 2004 г. M. Yamamoto и соавт. впервые описали ассоциацию БМ с повышением уровней IgG4 в сыворотке и тканях, что привело к включению БМ в состав IgG4-СЗ, несмотря на то что развитие фиброзных изменений нехарактерно для данной патологии [17].

Этиология IgG4-СЗ на данный момент неясна. Среди потенциальных аутоантигенов рассматриваются карбоангидраза II, лактоферрин, плазминогенсвязывающий белок, трипсиноген, панкреатический секреторный ингибитор трипсиногена [18]. Однако эти данные относятся в основном к АИП. Пока не известно, участвует ли молекула IgG4 непосредственно в патогенезе заболеваний или является лишь маркером процесса.

Последние исследования показали, что при IgG4-СЗ преобладает Th2-иммунный ответ. После Т-клеточной стимуляции мононуклеарные клетки больных IgG4-СЗ синтезируют цитокины Th2-спектра — интерлейкин (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-10 [19]. Кроме того, в нескольких исследованиях при IgG4-СЗ выявлено значительное увеличение числа Т-регуляторных клеток CD4+CD25+FoxP3+ и синтезируемых ими цитокинов ИЛ-10 и трансформирующий β-фактор роста (ТФР-β), как с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), так и иммуногистохимически [20]. ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 участвуют в миграции и активации эозинофилов и переключении синтеза между IgG4 и IgE. У многих пациентов с IgG4-СЗ отмечается предрасположенность к аллергии, примерно у 20% регистрируются аллергические заболевания (атопический дерматит, бронхиальная астма, лекарственная аллергия) [21]. Это предполагает участие хронических аллергических реакций в патогенезе, однако конкретный аллерген не установлен. Примерная схема патогенеза IgG4-СЗ представлена на рис. 2.

Рисунок 2. Патогенез IgG4-СЗ.

Гистологическая картина характеризуется поликлональной инфильтрацией, состоящей из Т- и В-лимфоцитов, плазмоцитов и эозинофилов. Отличительная особенность IgG4-СЗ заключается в высоком содержании зрелых плазматических клеток, экспрессирующих IgG4. Часто формируются зародышевые центры из В-лимфоцитов, особенно в слюнных и слезных железах, в большом количестве содержащие плазматические клетки, секретирующие IgG4.

Важной характеристикой является наличие миофибробластов и так называемого муароподобного фиброза, состоящего из коротких, извитых волокон коллагена IV типа. Подобный тип фиброплазии наблюдается при некоторых опухолях (фиброзная гистиоцитома, нейрофиброма, дерматофибросаркома и т.д.). Необходимо отметить, что соотношения выраженности фиброза и лимфоплазмоцитарного инфильтрата сильно варьирует и зависит, очевидно, от формы и стадии заболевания.

Характерна эозинофилия, причем зачастую очень выраженная, в то время как обнаружение большого числа нейтрофилов должно вызывать сомнение в диагнозе. Практически при всех формах IgG4-СЗ обнаруживается облитерирующий флебит [22, 23].

Подходы к терапии IgG4-СЗ недостаточно разработаны. Не проведено ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования. В настоящее время препаратами выбора лечения IgG4-СЗ являются ГКС. Т. Kamisawa и соавт. [24] проведено многоцентровое ретроспективное исследование по оценке эффективности ГКС при лечении больных АИП. Показана эффективность поддерживающих доз ГКС (2,5—10 мг/сут), которые обеспечивали сохранение эффекта в 98% случаев по сравнению с 74% при применении одного курса без последующих поддерживающих доз. В настоящее время применяется следующая схема приема ГКС: внутрь начальная доза преднизолона из расчета 0,6 мг/кг/сут в течение 2—4 нед, затем снижение дозы в течение 3 мес до поддерживающей 5 мг/сут, которую пациент получает в течение 3 лет. Иммуносупрессивная терапия применяется у больных, резистентных к ГКС. Данные литературы основываются на единичных описаниях случаев. В основном используются метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил, 6-меркаптопурин.

Перспективным методом лечения представляется анти-В-клеточная терапия ритуксимабом (РТМ). Несмотря на то что IgG4-клетки в инфильтрате являются зрелыми плазмоцитами и не экспрессируют CD20, эффект РТМ может быть обусловлен нарушением дифференцировки В-лимфоцитов в IgG4-плазматические клетки. K тому же имеются данные об ассоциации IgG4-СЗ с развитием лимфом, наиболее часто — экстранодальных В-клеточных лимфом MALT-типа [25—27]. Этот факт делает терапию РТМ еще более патогенетически оправданной. В литературе описано несколько случаев применения РТМ при IgG4-СЗ. В.И. Васильев и соавт. в 2010 г. впервые описали успешное применение РТМ у пациентки с БМ [28]. A. Khosroshahi и соавт. [29] описана терапия РТМ у 4 больных с IgG4-СЗ с многоочаговым характером поражения, резистентным к применению ГКС и цитостатиков. У всех больных получен выраженный положительный эффект в виде снижения уровня IgG4 до нормы (уровень IgG остальных подклассов не снижался) и в ряде случаев полного исчезновения клинических симптомов в течение 1 мес. Описан также один случай успешного применения ингибитора протеосом бортезомиба, используемого в основном для лечения множественной миеломы и AL-амилоидоза, у больного с фиброзом легких и ПТГ [30].

Материалы и методы

В период с 2009 по 2011 г. в НИИ ревматологии РАМН проводился набор группы больных с предполагаемым диагнозом IgG4-СЗ. Признаками, позволяющими предполагать у пациента IgG4-СЗ, были увеличение слюнных и/или слезных желез, периорбитальный отек, лимфаденопатия (периферическая, внутригрудная, брюшной полости и забрюшинного пространства), наличие в легких, средостении, брюшной полости и забрюшинном пространстве инфильтратов или объемных образований, не обладающих инвазивным ростом, активно не накапливающих контрастный препарат при компьютерной томографии — КТ и магнитно-резонансной томографии — МРТ, дебют с желтухи, блок почки или тромбоза, увеличение размеров ПЖ. Среди лабораторных проявлений обращали внимание на гипергаммаглобулинемию, увеличение СОЭ, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ). Большинство пациентов из этой группы предварительно обследовались в лечебных учреждениях онкогематологического профиля с подозрением на лимфомы и солидные опухоли. Как правило, результаты диагностических биопсий свидетельствовали об отсутствии опухолевого субстрата, выраженных фиброзно-воспалительных изменений. Ряд таких больных были направлены в НИИ ревматологии РАМН. В протокол обследования входили определение уровня ревматоидного фактора (РФ), СРБ, антинуклеарного фактора hep2, антител к Ro(SSA) и La(SSB), криоглобулинов, компонентов С3- и С4-комплемента, IgG, IgG4, IgA, IgM. Из методов визуализации применялись МРТ головы, брюшной полости и забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием, КТ органов грудной клетки. При необходимости производили инцизионные биопсии околоушных, поднижнечелюстных и слезных желез. Гистологические исследования выполняли на базе патологоанатомического отделения Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России. На всех препаратах осуществляли иммунофенотипирование иммунопероксидазным методом с применением антисывороток к CD20, CD138, κ, γ, IgG, IgG4 (клон HP6025, Zymed). Все пациенты подвергались стоматологическому (сиалометрия, сиалография) и офтальмологическому (тест Ширмера, тест с флюоресцеином, УЗИ глазниц) обследованию.

Результаты

Выявлены 30 пациентов с достоверным диагнозом IgG4-СЗ, подтвержденным клинически, иммунологически и морфологически. Среди них 16 мужчин и 14 женщин, средний возраст которых составил 44 года (межквартильный размах — МКР от 22 до 71 года). Медиана длительности заболевания от дебюта до момента постановки диагноза составила 21,5 мес (МКР от 2 до 220 мес). У всех больных первоначальный диагноз при направлении в НИИ ревматологии РАМН не совпадал с окончательным. У 12 (40%) изначально предполагались различные варианты неоплазий, у 10 (33,3%) — лимфомы (неходжкинские и болезнь Ходжкина), у 5 (16,7%) — болезнь Шегрена и у 3 (10%) — гранулематоз Вегенера. Из 30 больных 9 (30%) получали предшествующую терапию ГКС на протяжении от 10 до 50 мес, из них одна пациентка также принимала длительно циклоспорин (после пересадки почки), 2 больных получали полихимиотерапию по поводу предполагаемых лимфом (режимы COP и CHOP). Именно у пациентов, получавших предшествующую терапию ГКС и цитостатиками, выявлены наименьшие уровни IgG4 сыворотки, даже при наличии выраженной клинической симптоматики.

Диагнозы, установленные пациентам с IgG4-СЗ, представлены на рис. 3.

Рисунок 3. Диагнозы у пациентов с IgG4-СЗ (n=30).
В случае вовлечения 2 локализаций и более состояние расценивали как МОФС. У 20 (66,7%) больных выявлены локализованные формы. Среди них наибольшее число пациентов было с ПТГ, БМ и РПФ. Частота вовлечения различных локализаций представлена на рис. 4.
Рисунок 4. Локализации поражения у больных с IgG4-СЗ (n=30).
Наиболее распространенным было поражение глазниц (66,7%), слюнных желез (70%) и лимфоузлов — ЛУ (36,7%). Важно отметить, что в глазнице в процесс вовлекались не только слезные железы (90%), но, как правило и парабульбарная клетчатка (55%), глазодвигательные мышцы (35%), верхние и нижние веки (80%). Больные предъявляли жалобы на боли в глазах, ограничение подвижности глазного яблока, периорбитальный отек, диплопию и экзофтальм. Среди слюнных желез поражались в основном большие железы — околоушные и поднижнечелюстные. Несмотря на столь частое вовлечение экзокринных желез, «сухой» синдром у пациентов с IgG4-СЗ развивался относительно редко. Сухость рта по данным сиалометрии отмечена у 10% больных, сухость глаз по данным теста Ширмера и пробы с окраской флюоресцеином — у 30%. При анализе лабораторных показателей наиболее часто отмечали повышение уровня СРБ (46,7%, средний 39,5 мг/л, норма до 5,0 мг/л), СОЭ (60%, средняя 37,6 мм/ч), гипергаммаглобулинемию (30%, средний уровень 29,4%, норма 13—22%). РФ выявлен у 3 (23,3%) больных, среднее содержание составило 51 ед/мл (норма до 15,0 ед/мл). Следует отметить, что РФ выявлялся у всех пациентов с БМ, что не совпадает с данными зарубежных авторов.

Проведено сравнение уровня IgG4 в сыворотке у 28 больных с IgG4-СЗ (медиана 2,6 г/л, МКР от 1,22 до 4,65 г/л), 22 больных с болезнью Шегрена, лимфомами слюнных и слезных желез (медиана 0,32 г/л, МКР от 0,11 до 0,44 г/л) и 10 здоровых доноров (медиана 0,58 г/л, МКР от 0,29 до 0,81 г/л; в норме уровень IgG4 сыворотки составляет <1,35 г/л). При обработке данных выявлено статистически значимое повышение концентрации IgG4 в группе IgG4-СЗ по сравнению с двумя другими группами (критерий Краскела—Уоллиса; сравнение 3 независимых групп, р<0,001; U-критерий Манна—Уитни, р<0,001) (рис. 5).

Рисунок 5. Уровни IgG4 в сыворотке крови у больных IgG4-СЗ (n=28), болезнью Шегрена (n=22) и здоровых доноров (n=10) (p<0,001).
Наиболее высокие уровни IgG4 зафиксированы у больных с БМ. Уровень общего IgG также был повышен у 46,7% больных.

Диагноз IgG4-СЗ установлен по данным биопсии тканей глазницы (n=15), поднижнечелюстной (n=4) и околоушной (n=1) слюнных желез, забрюшинного пространства (n=6), средостения (n=2), ЛУ (n=3). Во всех биоптатах гистологическая картина соответствовала субстрату IgG4-СЗ. Клеточный инфильтрат был поликлонален. Выявлена выраженная популяция зрелых плазматических клеток, значительное число которых экспрессируют IgG4. Индекс IgG4/IgG варьировал от 25 до 50% и составил в среднем 38%. В 83% случаев отмечена картина «муароподобного» фиброза различной степени выраженности (см. рис. 6 на цв. вклейке).

Рисунок 6. Склерозирующий ПТГ: поля фиброза, лимфоплазмоцитарная инфильтрация, большое количество плазматических клеток IgG4+ (стрелки). Данные НИИР РАМН. Иммуногистохимическое исследование, окраска на IgG и клетки, экспрессирующие IgG4.
У больных с БМ наблюдались формирование MALT-ткани с большим количеством плазмоцитов IgG4+ и отсутствие лимфоэпителиальных поражений.

Все больные получали ГКС внутрь в дозе 4 мг/сут и один из 2 режимов цитотоксической терапии. В первом случае вводили циклофосфамид 750 мг/м2 + метилпреднизолон 500 мг внутривенно капельно 1 раз в 14 дней в течение 3 мес с последующим переходом на внутримышечное применение циклофосфамида 200 мг/нед. Во втором случае помимо циклофосфамида больным проводили курс 4 инфузий РТМ в дозе 375 мг/м2 с интервалом 7 дней. Характеристика 7 пациентов, получавших РТМ, представлена в таблице.

У всех больных, получавших терапию, уровень IgG4 в сыворотке крови снизился до нормы в течение 2 мес. В целом у больных, получавших РТМ в сочетании с циклофосфамидом, достигнут лучший терапевтический эффект. Переносимость лечения была удовлетворительной, в одном случае у пациента развился геморрагический цистит.

Обсуждение

Проблема IgG4-СЗ является новой и актуальной в современной науке. Она дает новый взгляд на целую группу давно известных заболеваний и открывает перспективы к пониманию их патогенеза, поиску новых подходов к терапии. На данный момент нет доказательств того, что IgG4-СЗ является аутоиммунным, равно как и неясна роль самой молекулы IgG4 в механизме развития заболевания. Очевидно, что это мультисистемный процесс, в основе которого лежат нарушения функционирования иммунокомпетентных клеток (Т-хелперов 2-го типа, Т-регуляторных клеток, макрофагов), а возможно, и реакции гиперчувствительности. Пока не понятно, насколько группа IgG4-СЗ однородна. Так, при БМ отмечаются самые высокие уровни IgG4 в сыворотке, гистологическая картина отличается отсутствием фиброза и формированием фолликулоподобных структур. По нашим данным, единственный наиболее универсальный признак у больных с IgG4-СЗ — высокое содержание в тканях IgG4+ плазмоцитов. К тому же не существует официально утвержденных диагностических критериев IgG4-СЗ как отдельной патологии, равно как и рекомендаций по поводу терапии. Описанные группы пациентов недостаточно длительно прослежены, что затрудняет понимание прогноза заболевания, выявление частоты и предикторов обострения после отмены терапии. В 2011 г. начато первое проспективное исследование по лечению IgG4-СЗ.

IgG4-СЗ считается редким; по мнению японских исследователей его распространенность составляет 0,28—1,08 на 100 000 населения. К сожалению, больные из данной группы очень часто неправильно расцениваются как онкогематологические [28]. Исключительно актуальна проблема своевременной диагностики этой патологии, так как фаза воспаления переходит в развитие необратимого фиброза и нарушения функции пораженных органов, зачастую бессимптомно. Таким образом, у пациентов этой группы существует небольшое «окно возможностей» для успешной терапии при условии правильной и ранней постановки диагноза. По данным нашего исследования, средний период до постановки диагноза составил почти 2 года, а некоторые пациенты болели больше 15 лет. В итоге чем больше длительность заболевания, тем хуже пациенты отвечали на терапию, наиболее адекватный эффект наблюдался при остром течении и длительности заболевания не более 6 мес.

В изучении проблемы IgG4-СЗ необходим мультидисциплинарный подход, диагностическая настороженность врачей самых разных специальностей в отношении данной патологии. Это позволит повысить частоту выявления пациентов, осуществлять более раннюю диагностику, совершенствовать подходы к терапии.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail