ДИ — доверительный интервал

ИФА — иммунофлюоресцентный анализ

ИФН — интерферон

ИЭ — индекс эффективности

КЭ — коэффициент эффективности

ОР — относительный риск

ОРВЗ — острые респираторные вирусные заболевания

ОРВИ — острые респираторные вирусные инфекции

ПЦР — полимеразная цепная реакция

«Легче предупредить заболевание, чем его лечить» — этот известный постулат как нельзя актуален для гриппа и острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), которые, являясь самыми массовыми инфекционными заболеваниями человека, до сих пор наносят ощутимый социально-экономический ущерб государствам с любым уровнем экономического развития. Прежде всего это относится к гриппу, при котором риск развития осложнений и летального исхода наиболее высок. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в период эпидемии регистрируется 3—5 млн случаев тяжелого течения болезни и 250—500 тыс. случаев смерти. Эти цифры значительно увеличиваются во время пандемий [1]. В период с апреля 2009 г. по август 2010 г. во всем мире зарегистрировано 18 500 смертельных случаев в результате пандемии гриппа A(H1N1)pdm09, подтвержденных результатами лабораторных анализов. Однако, как показало исследование, проведенное F. Dawood и соавт. [2], смертность в результате респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с пандемией гриппа A(H1N1)pdm09, в 15 раз превысила официальные данные.

Тяжелые осложнения могут вызывать и другие возбудители острых респираторных вирусных заболеваний (ОРВЗ), которых насчитывается более 200 видов. Наиболее распространенные из них — вирусы парагриппа, аденовирусы, риновирусы, респираторно-синцитиальные вирусы и др., составляют до 80% в структуре ОРВЗ [3, 4]. Спектр возбудителей респираторных заболеваний постоянно расширяется за счет идентификации новых патогенов. Так, в последние годы доказана этиологическая роль в развитии ОРВЗ метапневмовирусов и бокавирусов [4—7].

В большинстве случаев поражаются верхние дыхательные пути, однако патологический процесс может распространяться и на нижние отделы дыхательных путей, особенно у детей младшего возраста, а также при определенных эпидемиологических условиях. Риск развития осложнений и неблагоприятных исходов гриппа и ОРВЗ зависит от многих причин и многократно повышен у детей младше 5 лет и взрослых старше 65 лет, при наличии очагов хронической инфекции, сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваний, хронических заболеваний органов дыхания, иммунодефицитов различной этиологии [8—13]. Именно для этих групп населения защита от инфицирования наиболее актуальна.

Существует несколько видов профилактики респираторных инфекций: специфическая (противогриппозные вакцины), неспецифическая нелекарственная (противоэпидемические мероприятия), неспецифическая лекарственная (этиотропные средства, химиопрепараты, препараты интерферона и его индукторы).

Несмотря на успехи, достигнутые в разработке противогриппозных вакцин, обладающих высокой иммуногенностью и способных снизить заболеваемость гриппом среди как вакцинированных, так и не привитых, с отсутствием тяжелых осложнений у привитых [14], существует ряд обстоятельств, существенно влияющих на эффективность данного вида профилактики ОРВИ. К ним относятся:

— возможность несоответствия антигенных свойств вакцин современным эпидемическим штаммам вируса гриппа;

— невозможность обеспечения оптимальных сроков вакцинации и охвата населения прививками;

— невозможность решать проблему заболеваемости ОРВИ негриппозной этиологии с помощью противогриппозных вакцин.

К неутешительным выводам пришла группа исследователей, проводивших метаанализ исследований по оценке эффективности и действенности вакцин против гриппа, разрешенных к применению в США [15]. Показано, что противогриппозные вакцины способны обеспечить средний уровень профилактики вирусологически подтвержденного гриппа, однако в некоторые сезоны защита от вируса значительно снижена либо полностью отсутствует. Сведения об уровне профилактики гриппа у взрослых в возрасте 65 лет и старше отсутствуют.

Для постэкспозиционной профилактики гриппа могут использоваться этиотропные препараты, относящиеся к блокаторам ионного канала белка М2 (амантадин и ремантадин) и ингибиторам нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) [16—19], однако наличие побочных эффектов, узкий спектр действия и быстрое развитие резистентности значительно ограничивает их применение для профилактики ОРВИ [8, 20, 21].

С учетом роли естественного иммунитета в защите от респираторных вирусов представляется перспективным использование препаратов, влияющих на систему интерферона — ИФН (препараты ИФН и его индукторы).

В России препараты ИФН и иммуномодуляторы широко используются для лечения и профилактики гриппа и ОРВИ [19, 22—24], однако доказательств их безопасности и эффективности пока недостаточно.

Несмотря на существующие возможности профилактики, респираторные инфекции продолжают оставаться плохо контролируемыми заболеваниями, а задача создания эффективных и безопасных средств защиты — актуальной.

С октября 2010 г. по апрель 2011 г., т.е. в период подъема заболеваемости проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата ингавирин, капсулы 90 мг (ОАО «Валента Фарм», Россия), для экстренной внутриочаговой профилактики гриппа и ОРВИ у взрослых с участием 400 пациентов.

Активный компонент препарата ингавирин является низкомолекулярным соединением, аналогом природного пептидоамина, выделенного из нервной ткани морского моллюска Aplysia californica (синтезирован в Московской государственной академии тонкой химической промышленности им. М.В. Ломоносова). Препарат разрешен к применению с 2008 г.

В проведенных доклинических исследованиях показаны его эффективность в отношении штаммов вируса гриппа А (A/H1N1, A(H1N)pdm09, A/H3N2, A/H5N1), гриппа В, аденовирусной инфекции, парагриппа и других ОРВИ [25—31], а также терапевтическая эффективность у госпитализированных больных гриппом и ОРВЗ [32—34]. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано профилактическое действие ингавирина в отношении гриппа А, в том числе как средства для экстренной профилактики гриппозной инфекции [35].

Целью настоящего исследования явилось изучение профилактической эффективности отечественного противовирусного препарата ингавирина в эпидемиологических очагах в период подъема заболеваемости.

Исследование проводилось в 2 исследовательских центрах. В первом центре в исследование включены 100 человек, во втором — 300. В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 18 до 65 лет. По возрастному и половому составу выборки по двум центрам были сопоставимы.

Всего скринингу подверглись 406 человек. После того, как 2 пациента отказались от участия в исследовании и 4 были исключены как не соответствующие критериям включения, остались 400 (227 женщин и 173 мужчин в возрасте от 18 до 59 лет (21,9±3,0 года).

В исследование включили лиц из эпидемических очагов ОРВИ — из общежитий (n=13), студенческих групп (n=28), семей (n=2), находившихся в тесном ежедневном контакте с источником инфекции, диагноз у которых был подтвержден лабораторно с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммунофлюоресцентного анализа (ИФА), не имеющих тяжелых, декомпенсированных или нестабильных соматических заболеваний; не принимавших в течение 3 мес до исследования препаратов ИФН и их индукторов или препаратов, оказывающих иммуномодулирующее действие; не вакцинированных от гриппа в течение года до исследования; давших информированное согласие на участие в исследовании. Не включали в исследование беременных и женщин в период лактации. Промежуток времени от первого контакта с лицом, имеющим симптомы гриппа и ОРВИ, до начала приема исследуемого препарата или плацебо не превышал 2 сут (48 ч).

Структура ОРВИ у источников инфекции представлена на рис. 1.

Рандомизацию больных на 2 группы осуществляли с использованием генератора простых чисел статистического пакета программ SPSS 12.0 (Чикаго, Иллинойс). После рандомизации группы были сопоставимы по половому и возрастному признакам и включали по 200 человек. В 1-й группе пациенты принимали с целью профилактики ингавирин (90 мг внутрь по 1 капсуле 1 раз в сутки в течение 7 дней), во 2-й — плацебо по той же схеме. Длительность исследования составила 37 дней и состояла из 7-дневного периода приема препарата с ежедневным осмотром и 30-дневного периода наблюдения с кратностью контроля состояния пациента каждые 5 дней.

При развитии у контактного лица ОРВЗ осуществляли верификацию с использованием методов ПЦР, ИФА и в случае неосложненного течения проводили симптоматическую терапию (местные сосудосуживающие и антигистаминные препараты, аскорбиновая кислота, рутин). Если заболевание развивалось на фоне приема препарата, лечение не прерывали, а пациент получал полный профилактический курс. За пациентом наблюдали первые 3 дня ежедневно, затем на 5-е (±1) и 10-е (±2) сутки.

Для оценки эффективности профилактики ОРВИ использовали следующие показатели:

— индекс эффективности (ИЭ) — отношение заболеваемости в группе плацебо (в %) к заболеваемости в группе ингавирина (в %). Заболеваемость — отношение числа новых случаев заболевания среди контактных лиц к числу контактных лиц, подвергающихся риску возникновения заболевания на начало периода наблюдения в группе, умноженное на 100%;

— коэффициент эффективности (КЭ) — показатель защищенности препаратом (в %) по формуле:

Заболеваемость в группе плацебо – заболеваемость в группе ингавирина × 100%

Заболеваемость в группе плацебо

— относительный риск (ОР) развития ОРВЗ определяли как отношение риска развития заболевания в группе ингавирина к риску развития заболевания в группе плацебо.

Кроме того, при развитии заболевания отмечали сроки появления клинических признаков болезни и их характер, выраженность и продолжительность. Интенсивность симптомов оценивалась пациентом и исследователем по 4-балльной шкале:

0 баллов — отсутствие симптома; 1 — минимальная выраженность симптома; 2 — умеренная выраженность симптома; 3 — максимальная выраженность симптома.

Для оценки фармакоэкономических результатов профилактического приема ингавирина, в сопоставлении с другими препаратами для профилактики ОРВИ в таблетированной форме проведено маркетинговое исследование цен в аптеках Саратова на препараты амиксин, арбидол, анаферон, ремантадин, ингавирин; кроме того, учитывали курсовые дозы этих средств и их фармакоэкономическую оценку по данным других исследований [36—39].

Анализ осуществляли по соотношению стоимости профилактического курса к условному показателю эффективности препарата, который определялся как отношение ИЭ препарата сравнения (арбидол и др.) к ИЭ изучаемого препарата — ингавирина [40].

Статистическую обработку данных выполняли с использованием программного пакета SPSS 12.0 (Чикаго, Иллинойс). Расчет объема выборки осуществляли с помощью компьютерной программы Win Pepi 11. Проверку статистических гипотез по результатам настоящего исследования проводили при априорном уровне значимости (α-ошибке), равном 0,05. Поправку на множественные сравнения не делали.

В течение всего периода наблюдения в группе ингавирина заболели 15 (7,5%) из 200 человек, в то время как в группе плацебо — 32 (16%) из 200. При этом в период с 1-го по 7-й день в 1-й группе число заболевших составило 10 (5%), а во 2-й — 27 (13,5%; р=0,003). В более поздние сроки (с 8-го по 37-й день) число заболевших было меньше и значимо не различалось в 1-й и 2-й группах — 5 (2,6%) и 5 (2,9) соответственно.

Таким образом, и в 1-й, и во 2-й группах 78,7% контактных лиц заболели в первые 7 дней исследования (рис. 2, табл. 1).

Коэффициент эффективности (КЭ), или показатель защищенности препаратом, был наибольшим (63%) в период с 1-го по 7-й день наблюдения. В последующие дни исследования риск развития заболевания в группах значимо не различался (табл. 2).

Таким образом, ингавирин за весь период наблюдения статистически значимо снизил риск развития ОРВЗ по сравнению с плацебо (ОР=0,47 при 95% ДИ от 0,22 до 0,81; р=0,01), ИЭ=2,13 (при 95% ДИ от 1,19 до 3,82; р=0,01), КЭ=53%.

Не заболевшие контактные лица закончили исследование по протоколу. У остальных (15 человек в группе ингавирина и 32 в группе плацебо) провели сравнительный анализ клинических проявлений болезни.

Лабораторное исследование выявило преобладание в структуре ОРВИ заболеваний негриппозной этиологии (табл. 3).

Во всех группах заболевание протекало в среднетяжелой форме, без осложнений. Температура тела не превышала 38 °С. Динамическое наблюдение показало, что продолжительность лихорадочного периода (температура тела, измеренная в подмышечной впадине ≥37,5 °С) у пациентов 1-й группы была ограничена первыми сутками заболевания, в то время как у пациентов 2-й группы его продолжительность составила 2 сут (рис. 3).

Основные симптомы ОРВЗ (головная боль, ринит и фарингит) купировались у больных, получавших ингавирин, быстрее, чем в группе плацебо: на 2-е сутки головная боль у них встречалась в 2 раза реже (р=0,038), а на 5-е сутки ринит и фарингит в 2,3 и 2,2 раза реже (р=0,022 и р=0,012 соответственно) (табл. 4).

Выраженность ринита к 3-му дню и кашля к 4-му дню болезни в группе ингавирина составила 1,55±0,69 и 1,0±0,00 балла соответственно и была значимо меньше, чем в группе плацебо, в те же сроки (2,12±0,77 и 1,30±0,47 балла; р=0,04 и р=0,01 соответственно).

На протяжении всего периода наблюдений неблагоприятных явлений, связанных с приемом препарата ингавирин, не зарегистрировано.

Сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности препаратов для химиопрофилактики гриппа и других ОРВИ показал (табл. 5),

Результаты проведенного исследования доказали, что ингавирин является эффективным средством внутриочаговой профилактики ОРВИ в период подъема заболеваемости. Об этом свидетельствует снижение заболеваемости среди контактных лиц на 63% и уменьшение риска развития ОРВЗ в 2,7 раза (ИЭ=2,7; ОР=0,37) при ежедневном приеме ингавирина в течение 7 дней. Заболеваемость ОРВИ в последующие 30 дней наблюдения в группах была сопоставимой. Возможно, столь высокая защищенность контактных лиц на фоне приема ингавирина обусловлена механизмом действия препарата. Проведенные экспериментальные исследования показали, что ингавирин через нейтрализацию фактора патогенности вируса гриппа NS1, активацию синтеза белков — ингибиторов системы врожденного иммунитета — MxA белка и протеинкиназы R влияет на антивирусный статус клетки. При этом ингавирин в отличие от ИФН или их индукторов, не вводит клетки в антивирусный статус, пока не произошло инфицирование [41].

При развитии заболевания у контактных лиц, принимавших ингавирин с профилактической целью, оно протекало значительно легче, чем у тех, кто принимал плацебо. Об этом свидетельствуют меньшая продолжительность (на 1 сут) периода лихорадки и головной боли, а также значимо меньшая выраженность и продолжительность катаральных проявлений по сравнению с лицами, не принимавшими ингавирин.

Таким образом, ингавирин соответствует всем требованиям, предъявляемым к современным препаратам неспецифической профилактики ОРВИ в период подъема заболеваемости. Он оказывает выраженное защитное действие и характеризуется широким спектром активности, имеет низкую токсичность и высокую безопасность (отсутствие побочных и нежелательных явлений), удобен в применении, при этом риск развития резистентности вирусов к препарату (с учетом новых данных о механизме действия) минимален.

Результаты проведенного исследования, выявленные преимущества ингавирина, в том числе фармакоэкономические, позволяют рекомендовать широкое использование препарата ингавирин для профилактики респираторных вирусных заболеваний у взрослых.