Мелентьев А.Б.

Челябинское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, Челябинск, Россия, 454076

Катаев С.С.

Пермское краевое бюро судебно-медицинской экспертизы

Метаболизм дизайнерских наркотиков. Производные пиперазина

Журнал: Судебно-медицинская экспертиза. 2015;58(4): 49‑55

Просмотров : 729

Загрузок : 28

Как цитировать

Мелентьев А.Б., Катаев С.С. Метаболизм дизайнерских наркотиков. Производные пиперазина. Судебно-медицинская экспертиза. 2015;58(4):49‑55.
Melent'ev AB, Kataev SS. Metabolism of  designer drugs. Piperazine derivatives. Sudebno-Meditsinskaya Ekspertisa. 2015;58(4):49‑55. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/sudmed201558349-55

Авторы:

Мелентьев А.Б.

Челябинское областное бюро судебно-медицинской экспертизы, Челябинск, Россия, 454076

Все авторы (2)

Дизайнерские наркотики — психоактивные вещества, разрабатываемые путем модификации структуры известных наркотиков для усиления их наркотического действия или обхода действующего законодательства. Как правило, это синтетические заменители какого-либо натурального вещества, полностью или частично воспроизводящие наркотические свойства последнего, либо близкие, но не идентичные по строению вещества, обладающие сходной фармакологической активностью.

Производные пиперазина — класс дизайнерских наркотиков, проявляющих психоактивные свойства, которые влияют на функции центральной нервной системы. Соединения этого ряда стимулируют высвобождение и подавляют обратный захват дофамина, серотонина и норадреналина [1]. Некоторые из них действуют как d-амфетамин, сочетание других производных пиперазина оказывает на организм действие, сходное с действием 3,4-метилендиоксиметамфетамина (МДМА) [1—3]. Впервые злоупотребление производными пиперазина отмечено в США в 1996 г. В начале XXI века пиперазины были широко распространены в Европе в качестве заменителя МДМА [4]. В Западной Европе и США меры контроля за психоактивными производными пиперазина установлены в 2008 г. Производные пиперазина в РФ были популярными и легальными (до июля 2006 г.) заменителями МДМА. Отдельные пиперазины были включены в списки наркотических веществ в 2006 г. [5], а в 2011 г., когда ввели понятие «производные» [6], под контроль попали и другие соединения этой группы.

По структуре используемые в нелегальном обороте производные пиперазина можно объединить в две группы: бензил- и фенилзамещенные. Из встречающихся в нелегальном обороте пиперазинов к 1-й группе относятся бензилпиперазин (BZP), метилбензилпиперазин (MBZP), дибензилпиперазин (DBZP) и метилендиоксибензилпиперазин (MDBZP), ко 2-й — 4-метоксифенилпиперазин (MeOPP), 3-хлорфенилпиперазин (mCPP), 3-трифторметилфенилпиперазин (TFMPP) и 4-фторфенилпиперазин (pFPP).

Некоторые из перечисленных производных пиперазина выступают в качестве прекурсоров или промежуточных продуктов при синтезе фармацевтически активных соединений, в том числе ципрофлаксина, хинолоновых антибиотиков, некоторых транквилизаторов [7]. Ряд производных пиперазина — это метаболиты некоторых лекарственных препаратов (подробнее см. далее, в подразделах, посвященных отдельным представителям этого семейства).

Пиперазины обычно принимают внутрь в виде таблеток или капсул. При продолжительном употреблении часто возникает желание ускорить действие препарата, что обычно достигается посредством курения, вдыхания, реже — инъекций. Для смягчения побочных эффектов пиперазины часто принимают с алкоголем или другими психоактивными средствами [8]. В связи с этим лица, принимающие замещенные пиперазины, более склонны к употреблению нескольких психоактивных средств одновременно, в большинстве случаев сочетая прием пиперазинов с алкоголем, каннабисом и синтетическими каннабиноидами [9, 10]. Некоторые производные пиперазина, например MDBZP, являются мягкими стимуляторами и не вызывают эйфории и психоделических эффектов. Попытки усилить эффект за счет увеличения дозы вызывают головокружение, тошноту, рвоту и судороги, т. е. имеются все побочные эффекты, вызываемые пиперазинами, но без каких-либо эффектов сильных стимуляторов [11]. Эти производные не получили широкого распространения; другие, такие как BZP, mCPP и TFMPP, широко использовались во многих странах мира в основном как легальные заменители подконтрольных наркотических веществ  — МДМА и амфетамина. В литературе [3, 8, 12] описаны многочисленные случаи интоксикации веществами данной группы. Для надежного обнаружения фактов употребления наркотических веществ группы пиперазина необходимы данные об их биотрансформации в организме человека и физико-химических свойствах основных метаболитов. Сведения о метаболизме производных пиперазина в литературе немногочисленны. В доступных базах данных практически отсутствуют сведения о физико-химических свойствах их основных метаболитов, которые необходимы для выбора методики подготовки проб и анализа, а также для интерпретации полученных результатов.

Цель исследования — систематизация и обобщение имеющихся данных о биотрансформации основных производных пиперазина; выработка рекомендаций по выбору методик подготовки проб и хроматографическому анализу для надежного обнаружения фактов употребления наркотических веществ данной группы.

Бензилпиперазин (BZP). 1-Бензилпиперазин, CAS № 2759−28−6, C11H16N2; мол. масса 176,2 г/мол. В конце 1990-х годов BZP получил широкое распространение во многих странах мира, особенно в Новой Зеландии, где запрет на него ввели лишь в 2007 г. [13]. Действие BZP на организм сопоставимо с действием амфетамина: он оказывает такое же действие, как другие стимуляторы, повышая частоту сердечных сокращений и систолическое кровяное давление. Обычная доза BZP составляет от 50 до 200 мг. После употребления BZP возможны побочные эффекты, в том числе острый психоз, почечная недостаточность и эпилептические припадки [12]. Зарегистрированы и летальные передозировки BZP [14], хотя интоксикации чаще возникают при совместном приеме нескольких психоактивных веществ. Метаболизм BZP изучали на крысах, идентифицируя метаболиты методом ГХ МС с ионизацией электронным ударом и химической ионизацией, и затем идентифицировали обнаруженные метаболиты в моче человека [15]. Биотрансформация BZP в организме теплокровных животных протекает не очень интенсивно. Он выводится с мочой в основном в неизмененном виде. Схема метаболизма BZP, по данным R. Staack и соавт. [15], приведена на рис. 1. Метаболит 4 является минорным и обнаруживается в моче очень редко, так как один из гидроксилов (в положении 3) в присутствии гидроксила в положении 4 быстро метилируется и соединение превращается в метаболит 5. В табл. 1 приведены физико-химические характеристики основных метаболитов BZP, рассчитанные с помощью программы ACDLABS-6,0. Относительно невысокая липофильность и высокая основность нативного BZP обусловливают его хорошую растворимость в растворах с рН, близким к биожидкостям организма. Это определяет выведение его из организма с мочой в неизменном виде. Большинство гидроксилированных метаболитов BZP выводится с мочой в конъюгированном виде [15]. Из-за высоких действующих доз (50—200 мг) концентрация BZP и его метаболитов в моче также довольно высокая. В связи с этим его идентификация в моче методом ГХ МС при скрининге трудности не представляет. Маркером употребления BZP является нативное соединение, следовательно, идентификация его метаболитов служит подтверждением факта его употребления. Масс-спектры производных основных метаболитов бензилпиперазина имеются в библиотеке масс-спектров MPW-2011.

Таблица 1. Некоторые физико-химические характеристики BZP и его основных метаболитов (на рис. 1)

Рис. 1. Схема биотрансформации бензилпиперазина.

Мета-хлорфенилпиперазин (mCPP). 1-(3-хлорофенил)пиперазин, CAS № 6640−24−0, C10H13ClN2; мол. масса 196,7 г/мол.Появился на рынке дизайнерских наркотиков в середине 2000-х годов как альтернатива запрещенным стимуляторам. Не попадает под международный контроль, так как используется при производстве некоторых лекарственных средств [16]. Является активным метаболитом антидепрессантов тразодона, нефазодона [17], мепипразола и этоперидона [18]. Галлюциногенные, стимулирующие и другие эффекты после приема mCPP похожи на эффекты от приема ЛСД, мескалина или МДМА [19, 20].

Результаты изучения метаболизма и выведения mCPP на крысах приведены в работах [21, 22]. Биотрансформацию изучали, анализируя экстракты мочи методом ГХ МС с ионизацией электронным ударом и химический ионизацией с регистрацией положительных ионов. Схема биотрансформации [22] приведена на рис. 2. Основными метаболитами mCPP являются два гидроксилированных по ароматическому кольцу изомера — 2 и 3, которые выделяются с мочой в основном в конъюгированном виде. Деградация пиперазинового кольца приводит к появлению метаболита 4, имеющего этилендиаминовую группу. Дальнейшая биотрансформация приводит к 3-хлоранилину (5), его гидроксилированым производным (7 и 8); во второй фазе метаболизма при участии N-ацетилтрансферазы анилины ацетилируются (метаболиты 6, 9, 10). Нативный mCPP выделяется с мочой в незначительном количестве. В табл. 2 приведены физико-химические характеристики основных метаболитов mCPP, рассчитанные с помощью программы ACDLABS-6,0.

Таблица 2. Некоторые физико-химические характеристики mCPP и его основных метаболитов (на рис. 2)

Рис. 2. Схема биотрансформации mCPP.

Данные по физико-химическим константам mCPP и его метаболитов объясняют существенную разницу в интенсивности метаболических процессов mCPP и BZP. Существенное увеличение липофильности и уменьшение основности mCPP по сравнению с BZP приводит к значительно более интенсивным метаболическим процессам. mCPP является метаболитом некоторых лекарственных препаратов, поэтому R. Staack и Н. Maurer [22] для дифференциации нелегального употребления mCPP от приема лекарственных веществ предлагают использовать идентификацию нативных веществ (тразодон, нефазодон, мепипразол и этоперидон) или их уникальных метаболитов. Если указанных веществ или их метаболитов, кроме mCPP, в моче не обнаруживается, то подтверждается mCPP. Масс-спектры некоторых производных основных метаболитов mCPP, а также метаболитов тразодона, нефазодона, метаболитом которых является mCPP, имеются в библиотеке масс-спектров MPW-2011.

3-Трифторметил-фенилпиперазин (TFMPP). 1-(3-трифторметил-фенил)-пиперазин, CAS № 15532−75−9, C11H13F3N2; мол. масса 230,2 г/мол. Это один из наиболее распространенных производных пиперазина, часто используется совместно с другими замещенными пиперазинами, BZP или pFPP. Потребители TFMPP сообщают, что производимый эффект не отличается от такового при приеме MDMA или MDME, что подтверждается исследованием на животных [23]. Как и mCPP, TFMPP может вызывать галлюциногенные эффекты, которые наступают при дозе 100—250 мг. В большинстве стран мира (кроме Нидерландов) он включен в списки контролируемых субстанций. Описан метаболизм TFMPP в опытах на крысах [24]. Авторы идентифицировали метаболиты, используя ГХ МС с электронным ударом и ВЭЖХ МС с ионизацией электроспреем. В экспертных образцах потребителей TFMPP обнаружены также метаболиты, гидроксилированные по пиперидиновому кольцу, не идентифицированные у крыс [25]. Схема биотрансформации TFMPP с учетом этих данных приведена на рис. 3.

Рис. 3. Схема биотрансформации TFMPP.

Биотрансформация TFMPP в организме теплокровных животных происходит довольно интенсивно. Основной путь метаболизма — гидроксилирование ароматического кольца молекулы (метаболит 2) (см. рис. 3). Как и у других производных пиперазина, одновременно происходит деградация пиперидинового кольца с образованием этилендиаминовых метаболитов (3 и 4). Дальнейшая биотрансформация приводит к замещенным анилинам (5 и 6), и при участии N-ацетилтрансферазы анилины ацетилируются (метаболиты 7 и 8). Кроме описанных ранее [24] метаболитов, в моче потребителей TFMPP идентифицированы метаболиты, гидроксилированные по пиперидиновому кольцу и этилендиаминовому фрагменту (метаболиты 9 и 10). Нативный TFMPP выделяется с мочой в количестве менее 10%. В табл. 3 приведены расчетные физико-химические характеристики основных метаболитов TFMPP. Как правило, после приема TFMPP идентификация основных его метаболитов в моче после гидролиза при скрининге методом ГХ МС проблем не составляет. Некоторые производные маркеров употребления TFMPP имеются в специализированной токсикологической библиотеке масс-спектров MPW-2011. Метаболит 4, идентифицированный у крыс, а также идентифицированный в моче человека метаболит 10 (см. рис. 3) минорные и не всегда могут быть обнаружены в моче после употребления TFMPP. Не во всех образцах мочи также идентифицируются ацетилированные метаболиты 7 и 8.

Таблица 3. Некоторые физико-химические характеристики TFMPP и его основных метаболитов (на рис. 3)

4-Метокси-фенилпиперазин (MeOPP). 1-(4-метоксифенил) пиперазин, CAS № 38212−30−5, C11H16N2O; мол. масса 192,2 г/моль. Это производное пиперазина со свойствами стимулятора появилось как компонент «Party pills» (клубные таблетки). MeOPP действует как неселективный агонист серотониновых рецепторов; эффект от его приема подобен действию амфетамина, хотя и несколько слабее [26]. Обычная разовая доза составляет 120—200 мг. Метаболизм MeOPP изучен на крысах и микросомах печени человека [27]. Для исследования метаболизма использовали ГХ МС с химической ионизацией и ионизацией электронным ударом, а также ВЭЖХ МС с электроспреем. Схема биотрансформации MeOPP очень похожа на метаболизм mCPP (рис. 4). Основной путь метаболизма MeOPP — O-деметилирование, в результате которого образуется 4-гидрокси-фенилпиперазин (2 на рис. 4), разрыв пиперидинового кольца приводит к метаболиту 3 и далее к метаболитам 4—6 с анилиновой группой, которая у метаболита 5 частично ацетилируется в организме. В моче, кроме основного метаболита 2, который выводится в конъюгированном виде, как правило, идентифицируются нативный MeOPP и метаболиты 5 и 6. Метаболиты 3 и 4 у крыс минорные. В табл. 4 приведены расчетные физи-ко-химические характеристики основных метаболитов MeOPP (ACDLABS-6,0). Значительные действующие дозы препарата (120—200 мг), которые выводятся в основном с мочой, делают идентификацию метаболитов MeOPP в моче методом ГХ МС при скрининге рутинной процедурой, использующей автоматическую идентификацию. Маркером употребления MeOPP является 4-гидрокси-фенилпиперазин, для обнаружения которого в экстрактах требуется гидролиз (энзимный или кислотный). Масс-спектры производных основных метаболитов 4-метоксифенилперазина имеются в библиотеке масс-спектров MPW-2011. MeOPP является метаболитом ряда рецептурных лекарственных средств, в том числе энципразина, милипертина и урапидила. Это необходимо учитывать при интерпретации результатов в случае обнаружения в моче MeOPP и его метаболитов. При положительном результате (выявление MeOPP) следует проводить целенаправленный поиск нативных энципразина, милипертина, урапидила и их уникальных метаболитов для получения корректных результатов исследования.

Таблица 4. Некоторые физико-химические характеристики MeOPP и его основных метаболитов (на рис. 4)

Рис. 4. Схема биотрансформации MeOPP.

Пара-фторфенилпиперазин (pFPP). 1-(4-фторфенил)пиперазин, CAS № 64090−19−3, C10H13FN2; мол. масса 180,2 г/моль. pFPP — производное пиперазина, после приема которого могут проявляться психоделические эффекты и эйфория, поэтому он часто является компонентом «Party pills» (клубные таблетки) [28]. Обычная доза 20—150 мг. Схема метаболизма pFPP в организме человека [25] приведена на рис. 5. Биотрансформация pFPP в организме человека протекает не столь интенсивно, как TFMPP и MeOPP; значительная часть pFPP выделяется с мочой в нативном виде. Основной путь метаболизма — разрушение пиперидинового кольца с образованием этилендиаминовой группы. В дальнейшем этот основной метаболит (2; см. на рис. 5) гидроксилируется по этилендиаминовой группе 3 и распадается до замещенного анили-на 4 с последующим гидроксилированием ароматического кольца (изомеры 5 и 6). В табл. 5 приведены физико-химические характеристики основных метаболитов pFPP, рассчитанные с помощью программы ACDLABS-6,0. В коммерческих библиотеках отсутствуют масс-спектры электронного удара основных метаболитов pFPP; необходимые данные приведены в табл. 6. Основной метаболит (дезэтилен-) и нативное соединение имеют наибольшие интенсивности сигналов МС детектора. Обнаружение других метаболитов служит подтверждением факта его приема. pFPP является метаболитом снотворного средства ниапразина, имевшего распространение в странах Западной Европы в конце XX века. В связи с этим при идентификации pFPP и его метаболитов следует проверить анализируемую биожидкость на наличие ниапразина во избежание неправильной интерпретации результатов анализа.

Таблица 5. Некоторые физико-химические характеристики pFPP и его основных метаболитов (на рис. 5)

Таблица 6. Масс-спектральные характеристики и индексы удерживания некоторых производных основных метаболитов pFPP

Рис. 5. Схема биотрансформации pFPP.

Заключение

Таким образом, высокие действующие дозы производных пиперазина позволяют выявлять факты их приема при скрининге мочи методом ГХ МС и ВЭЖХ МС несмотря на интенсивную биотрансформацию некоторых из них. Имеющиеся сведения по метаболизму наиболее распространенных психоактивных производных пиперазина и наличие в коммерческих библиотеках масс-спектров производных основных метаболитов позволяют с высокой достоверностью идентифицировать маркеры их употребления и подтверждать факт употребления идентификацией одного или нескольких метаболитов. Физико-химические свойства маркеров употребления дизайнерских производных пиперазина показывают, что для их идентификации следует выбирать методики подготовки проб, использующие энзимный или кислотный гидролиз. Экстракцию их из биологических жидкостей следует проводить из щелочной или слабощелочной среды, так как большинство метаболитов, имеющих аналитическое значение, обладают основными свойствами и выводятся в конъюгированном виде.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail