Якушев В.А.

Кафедра общей и клинической фармакологии и кафедра фармацевтической и токсикологической химии Российского университета дружбы народов

Морозова М.А.

Лаборатория психофармакологии Научного центра психического здоровья РАМН, Москва

Елизарова Т.Е.

ООО "КоАЛ Фарманализ", Москва

Фитилев С.Б.

Кафедра общей и клинической фармакологии и кафедра фармацевтической и токсикологической химии Российского университета дружбы народов

Плетенева Т.В.

Кафедра общей и клинической фармакологии и кафедра фармацевтической и токсикологической химии Российского университета дружбы народов

Пути защиты от фальсификатов лекарств. Сообщение 1. Оценка качества субстанции и таблеток метопролола сукцината разных производителей по показателям "подлинность" и "содержание действующего вещества"

Авторы:

Якушев В.А., Морозова М.А., Елизарова Т.Е., Фитилев С.Б., Плетенева Т.В.

Подробнее об авторах

Прочитано: 348 раз


Как цитировать:

Якушев В.А., Морозова М.А., Елизарова Т.Е., Фитилев С.Б., Плетенева Т.В. Пути защиты от фальсификатов лекарств. Сообщение 1. Оценка качества субстанции и таблеток метопролола сукцината разных производителей по показателям "подлинность" и "содержание действующего вещества". Судебно-медицинская экспертиза. 2012;55(4):48‑51.
Iakushev VA, Morozova MA, Elizarova TE, Fitilev SB, Pleteneva TV. The methods for the protection against counterfeit medications. Part 1. The estimation of the quality of metoprolol succinate substance and tablets from different manufacturers in terms of "identity" and "active ingredient content". Forensic Medical Expertise. 2012;55(4):48‑51. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Прог­нос­ти­чес­кое мо­де­ли­ро­ва­ние ско­рос­ти прог­рес­си­ро­ва­ния гла­уком­ной оп­ти­чес­кой ней­ро­па­тии у па­ци­ен­тов с впер­вые вы­яв­лен­ной пер­вич­ной от­кры­то­уголь­ной гла­уко­мой в на­чаль­ной ста­дии. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2025;(2):22-29

В последние годы в судебно-химической практике возросло число отравлений лекарственными средствами, в том числе фальсификатами лекарств. Это затрудняет производство судебно-химических исследований, так как наряду с действующим веществом в организме человека могут быть обнаружены его метаболиты и компоненты недоброкачественных лекарственных средств.

Метопролол ((±)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол, брутто-формула C15H25NO3) — селективный антагонист β1-адренорецепторов. В крупных рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях была доказана высокая эффективность метопролола в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений и снижении смертности больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца [1]. Эффективность при хронической сердечной недостаточности и его антиатерогенная активность доказаны только для лекарственной формы метопролола сукцината с контролируемым высвобождением вещества (беталок ЗОК «АстраЗенека», Швеция). Однако кроме оригинального препарата на мировом фармацевтическом рынке присутствуют дженерики метопролола сукцината. В связи с рекомендациями отечественных и зарубежных руководств лечения и высокой частотой назначения оценка качества дженериковых и оригинальных препаратов метопролола сукцината приобретает особую актуальность [1, 2]. Такие показатели качества, как «подлинность» и «содержание действующего вещества», — основные при выявлении фальсифицированной, недоброкачественной продукции и определении источника поступления препарата на фармацевтический рынок [3, 4].

В современном фармацевтическом анализе все большую популярность приобретают инструментальные экспресс-методы контроля качества лекарственных средств. Среди них особое место занимает метод ближней ИК-спектроскопии (БИК-спектроскопия). Общие фармакопейные статьи, посвященные этому методу, включены практически во все фармакопеи экономически развитых стран [5, 6].

Обладая такими преимуществами, как экспрессность и высокая воспроизводимость результатов анализа, БИК-метод позволяет использовать достижения статистической обработки результатов, в частности многофакторный анализ. Такое сочетание определяет его уникальность, в том числе для подтверждения подлинности и определения содержания действующего вещества в лекарственной форме [7, 8].

Цель работы — изучение возможности применения метода БИК-спектроскопии для контроля качества субстанции и таблеток метопролола сукцината разных производителей.

Материал и методы

Были исследованы две серии субстанции метопролола сукцината («Польфарма», Польша), девять серий таблеток беталок ЗОК 100 мг («АстраЗенека», Швеция) и 10 серий таблеток метозок 25, 50, 100, 200 мг («Акрихин», Россия). Субстанция метопролола сукцината вместе с сертификатом анализа получена от производителя. Таблетки беталок ЗОК, согласно сертификату качества, соответствовали стандартам USP. Качество таблеток метозок подтверждено производителем в соответствии с фармакопейной статьей предприятия.

Исследования проводили на БИК-спектрометре ANTARIS II (Thermo Scientific, США). Спектры диффузного отражения получены с использованием интегрирующей сферы; разрешение 4 см–1, количество сканирований 16, область измерения от 4000 до 10 000 см–1.

Субстанцию после измельчения в агатовой ступке наносили однородным слоем толщиной 4—6 мм на плоское основание кюветы (h=16 мм, d=11 мм) с плотно прилегающей крышкой. Кювету помещали на интегрирующую сферу и снимали спектры не менее трех раз, перемешивая образец перед каждым измерением. Таблетку препарата помещали на окно интегрирующей сферы, фиксировали ее и снимали спектры диффузного отражения с обеих сторон образца. С целью получения более достоверного результата для каждой серии получали по девять БИК-спектров. Оптимальные условия записи спектров подбирали с учетом соотношения сигнал—шум и минимального времени записи одного спектра. На одно измерение требовалось в среднем около 20 с. Периодически проводилось автоматическое измерение фонового спектра воздуха.

Обработку результатов осуществляли хемометрическими методами с помощью программы TQ Analyst. Оценку спектральных различий между препаратами разных производителей, сериями метопролола сукцината одного производителя, а также между таблетками с разным содержанием действующего вещества проводили методом дискриминантного анализа по 10 главным компонентам. В процессе калибровки для каждой сравниваемой группы/класса программное обеспечение TQ Analyst позволяло вычислить усредненный спектр, который вычитался из отдельных спектров. По величине отклонений на каждой частоте диапазона создавался спектр дисперсии. Графически величины значения дисперсии в виде спектральных расстояний в единицах Маhalonobis'а использовали для ранжирования исследуемых классов. При этом, чем ближе значение расстояния к нулю, тем выше спектральное соответствие [9, 10].

Результат хемометрической обработки БИК-спектров методом дискриминантного анализа представляется в виде двухмерного графика парных расстояний между отдельными сериями препаратов в координатах Mahalonobis'а. Каждая точка на полученной плоскости соответствует отдельному спектру определенной серии препарата.

Результаты и обсуждение

На первичных БИК-спектрах таблеток метозок в различных дозировках присутствуют полосы разной интенсивности в области смешанных колебаний (от 4000 до 5000 см–1), первых (от 4800 до 6250 см–1) и вторых (от 6250 до 9000 см–1) обертонов. Представляла интерес область 7150—7180 см–1, в которой наблюдали две полосы поглощения, одна из которых отличалась выраженной интенсивностью (рис. 1).

Рисунок 1. БИК-спектры таблеток метозок 100 мг (1), беталок ЗОК 100 мг (2) и субстанции метопролола сукцината (3).
По данным литературы [11—13], природа этих полос связана с присутствием в оболочке таблетки талька (Mg3Si4O10(OH)2) и отражает колебания функциональной группы Si–ОН. После удаления оболочки таблеток метозок, а также в спектрах субстанции метопролола сукцината и таблеток беталок ЗОК, в которых не использован тальк, полосы в рассматриваемой области не обнаружены. Таким образом, проведенные исследования позволили предложить показатель для определения различий субстанции метопролола и таблеток двух производителей.

Для оценки содержания действующего вещества метопролола сукцината в готовых лекарственных формах был применен метод дискриминантного анализа. При статистической обработке спектров четыре группы препаратов разной дозировки — 25, 50, 100 и 200 мг — достоверно заняли различные области в интервале 29 ед. Маhalonobis’а по осям Х и Y (рис. 2).

Рисунок 2. Статистическое разделение серий таблеток метозок с различной дозировкой в единицах Маhalonobis'а. Слева направо: 100, 25, 200, 50 мг метопролола сукцината.
Это позволяет использовать полученную базу данных для оценки содержания действующего вещества.

С помощью метода Stepwise Multiple Linear Regression (SMLR) в программном обеспечении TQ Analyst была создана калибровочная модель по спектрам образцов всех дозировок таблеток метозок, в которой концентрация является функцией поглощения при разных частотах (рис. 3).

Рисунок 3. Калибровочная модель для таблеток метозок (25, 50, 100, 200 мг) действующего вещества (n=30).
Вычисление значений концентрации производилось в процессе калибровки на основе спектральных данных. Точность модели характеризуется высоким коэффициентом корреляции, который составил 0,99.

Таким образом, обнаруженные на БИК-спектрах таблеток метопролола сукцината (препарат метозок) полосы поглощения, обусловленные наличием вспомогательного вещества талька, позволили отличить препараты разных производителей.

На примере препарата метозок методами дискриминантного анализа и линейной регрессии показана возможность контроля содержания действующего вещества в готовых лекарственных формах.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.