Разработка материалов, которые позволили бы исключить необходимость использования аутогенной кости для замещения костных дефектов, признана одной из актуальнейших проблем теоретических и клинических исследований в травматологии и ортопедии, а также в челюстно-лицевой хирургии [1, 7].

Прежде чем продолжить, мы сочли полезным вкратце остановиться на чрезвычайно важном для темы нашего обзора понятии биосовместимости. Термины «биологическая индивидуальность организмов» и «биосовместимость» были введены французским ученым, нобелевским лауреатом по физиологии и медицине Алексисом Каррелем (Alexis Carrel) в начале XX столетия. Он писал, что «животный организм защищается от чужеродных тканей (и инородных тел) при помощи той же самой реакции, которая служит ему для борьбы с инфекцией». А. Каррель описал основные признаки реакции отторжения: отек, гиперемию, воспаление и некроз [46]. Эти фундаментальные признаки и сегодня остаются основой для оценки биосовместимости имплантата, с одной стороны, и организма-реципиента — с другой [46].

Для оценки степени биосовместимости позже была предложена градация ее уровней, которые корреспондируют с характером и выраженностью реакций тканевых структур в области интерфейса [31]. Объективность таких оценок достигается на основе принципов доказательной медицины [56].

Биотолерантные материалы. Кость контактирует с этими материалами без выраженных конфликтных реакций. Обычно в области контакта формируется фиброзная капсула; примером таких материалов могут служить полиакрилаты либо сульфат кальция (гипс) [18, 31, 41].

Биоинертные материалы. Контакт между материалом и костью может быть прямым, без образования фиброзной прослойки; однако новообразования нового костного вещества не наблюдается. Примером служит остеоинтеграция титановых дентальных имплантатов [11].

Биоактивные материалы. В области контакта с остеопластическим материалом обычно наблюдается исчезновение видимой границы (границы остеокоалесценции). Между материалом и костью происходит активный обмен веществами, материал, метаболизируясь, постепенно подвергается резорбции и замещается по мере резорбции вновь образованным костным веществом. Примеры таких материалов — карбонат кальция, некоторые фосфаты кальция или биостекло [9, 29, 31, 34].

Остеоиндуктивные материалы. Эти материалы активно вступают в обменные процессы в области интерфейса остеопластический материал — кость. В процессе метаболических взаимодействий с костью остеопластические материалы этого типа постепенно резорбируются, вызывая в то же время интенсивное образование нового костного вещества [1—3, 29, 30, 33]. G. Hotz и G. Herr указывали как на одно из перспективных направлений разработки синтетических материалов с остеоиндуктивным эффектом на использование кальцийфосфатной керамики, содержащей костный морфогенетический белок [33].

Октакальцийфосфатная керамика. Особый интерес в плане создания синтетических заменителей кости представляют кальцийфосфатные керамики. Известна их способность вступать в метаболические процессы в области контакта с костью реципиентной зоны и подвергаться замещению новообразованным костным веществом. Благодаря ионному обмену, награнице материал—кость появляется слой аморфного вещества, состоящего из октакальцийфосфата (ОКФ), представляющего собой фазу перехода в гидроксиапатит (ГА). Он крайне нестабилен и вследствие этого обладаетвысокой степенью ионной активности[1—3, 12—15, 38, 39, 61, 65].

В тканевой среде ОКФ более растворим и менее стабилен, чем Г.А. Это объясняется тем, что в его структуре гидратированные слои перемежаются с апатитными [1—3, 62].

Гидролиз ОКФ в ГА — процесс эндотермический и потому спонтанный и необратимый. ОКФ является центром кристаллизации минеральной фракции кости и эмали [1, 63, 64]. Гидролиз ОКФ сопровождается присоединением к его молекуле ионов Ca²⁺ из раствора и переходом части фосфат-ионов в раствор [14, 15].

Преобразование ОКФ в ГА — один из факторов, стимулирующих дифференциацию клеток остеобластической линии [1—3, 38].

Остеоиндуктивные свойства ОКФ нашли подтверждение в ряде публикаций [29, 36, 39, 42, 66]. Согласно экспериментальным данным, синтетический ОКФ обладает способностью вызывать эктопический остеогенез в мышечной [8] и подкожных тканях [65].

Установлено, что вслед за резорбцией ОКФ происходит его замещение новой костью [42, 43, 62—64].

Благодаря высокому адсорбционному потенциалу ОКФ является перспективным материалом для осуществления целенаправленного транспорта биологически активных субстанций в области терапевтических воздействий.

Так, показано, что ОКФ с адсорбированными стромальными клетками костного мозга человека достоверно повышает экспрессию (p<0,01) маркеров остеогенеза по сравнению с контролем (чистый ОКФ) [74]. Аналогичные данные получены другими авторами [42].

В.С. Комлев и соавт. получили на принтере пористый ОКФ в формате 3D. Критический дефект диаметром 10 мм был воспроизведен на черепе кролика. Согласно этим размерам был изготовлен блок в формате 3D. Через 6 мес эксперимента размер блока уменьшился в 2,5 раза. Авторы наблюдали активное участие в формировании новообразованной кости ОКФ [37, 38].

Известно, что обычным последствием потери зубов является атрофия альвеолярного гребня, что сильно затрудняет ортопедическую помощь пациентам, в том числе — постановку зубных имплантатов. Исследование, о котором пойдет речь, было посвящено как раз проблемам профилактики атрофии альвелярного отростка, развивающейся в результате потери зубов. Объектом исследования явился процесс заживления постэкстракционных зубных лунок при их заполнении различными материалами: биоактивным стеклом и лиофилизированным аллогенным трансплантатом. Заживление лунок оценивали через 6 и 8 мес. В контроле лунки оставляли под кровяным сгустком. Результаты исследования показали, что новообразовавшаяся костная ткань обнаруживалась в лунках у 59,5% пациентов из группы с биостеклом, у 34,7% — с лиофилизированным аллотрансплантатом и у 32,4% — из группы контроля. Таким образом, наиболее эффективным материалом оказалось биостекло (керамика) [23].

Кораллы и материалы на их основе использовались главным образом для пластики костных дефектов лицевого скелета, в частности скуло-орбитальной области, а также челюстных костей [28]. Высокая пористость и в разной степени выраженная способность к биодеградации обусловливают привлекательность этих материалов для применения в хирургии в качестве остеопластического материала [10]. В частности, показано, что с увеличением пористости кораллов интенсифицируется процесс прорастания клеточных элементов в материал и более активно происходит новообразование костного вещества, замещающего деградирующий материал [48, 51, 53, 71].

Благодаря высокой пористости материал способен адсорбировать на поверхности белковые субстраты и клеточные элементы, в том числе стволовые клетки. Так, в одной из работ в целях создания с помощью ткане-инженерного метода трансплантата, имеющего форму головки нижней челюсти человека (НЧ), использовали натуральные кораллы с размерами пор от 150 до 220 мкм и порозностью 36 μm. Мультиплицированные в культуре кроличьи мезенхимальные стволовые клетки из костного мозга были индуцированы рекомбинантным морфогенетическим белком 2 (rhBMP2) для усиления их остеобластического фенотипа. Затем остеобласты, выделенные из костного мозга, были засеяны в природный коралл при концентрации 2·10⁸/мл и инкубированы invitro в течение 3 дней перед имплантацией. Комплексы из клеток и частиц коралла были имплантированы под кожу спины безволосым мышам. Инкубация invivo продолжалась 2 мес. Имплантация одного лишь коралла использовалась в качестве контроля. Исследование показало, что вновь полученные тканевые образцы представляли собой кость, имеющую форму головки НС человека [24].

Следует отметить, что карбонат апатит, входящий в состав материалов на основе кораллов, наряду с пористостью, является фактором, обусловливающим высокую аффинность этих материалов к реципиентным тканевым структурам и, в частности, к костным [51, 60, 72].

Другой тип ксеногенных материалов получают обычно из бычьей кости, он носит название Bio-Oss. Материал получают путем высокотемпературной обработки (свыше 1000 °C) ксеногенной кости, чем достигается ее депротеинизация. Указанная процедура исключает возможность иммунологического конфликта, поскольку элиминируется белковая (антигенная) составляющая материала; при этом происходит его стерилизация, и, что важно, в конечном счете он практически полностью сохраняет структурную организацию биоапатита [35, 55].

Материалу присуща высокая остеокондуктивность. Показано, что Bio-Oss (в частности, производства «Geistlich Pharma», ФРГ), обладает высокой остеокондуктивностью и, по данным ряда клинико-морфологических исследований, может сохраняться в области имплантации до 8 лет [52, 58, 59, 68].

Таким образом, наиболее эффективными материалами во многих случаях оказываются синтетические заменители кости. Интенсивное развитие этого направления исследований потребовало решения большого числа частных задач.

В нашей стране также проводилась активная разработка новых остеопластических материалов. Наиболее интересным из них можно признать БАК-1000. Имеется информация об использовании гранулированного БАК-1000 для заполнения полостей при цистэктомии, выполненной по поводу верхушечных кист, в том числе — обширных. В сроки до 12 мес наблюдали рассасывание до 80% материала и его замещение костной тканью [5].

Бак-1000 в виде блоков нашел применение в травматологии позвоночника. В одной из работ сравнивали его стабилизирующую эффективность в передних отделах позвоночника со стабилизирующей активностью ГА, и она оказалась на 30% выше [4].

Стала расхожей фраза: аутокость — «золотой стандарт» трансплантационного материала. Аутокость обладает высокой остеостимулирующей активностью, содержит факторы, определяющие это ее свойство. Она иммунологически «своя» и потому не вызывает конфликтных реакций местно и со стороны организма в целом и т. д. и т. п. Но вместе с тем ее использование сопряжено с дополнительной травмой в момент забора, ее применение сильно лимитировано объемами необходимого костного трансплантата для замещения обширных костных дефектов. И, наконец, нередко возникают ситуации, затрудняющие формирование трансплантатов сложной конфигурации, когда они по техническим причинам не могут быть изготовлены из костного материала, который можно получить из подвздошной кости или ребра (обычный источник аутотрансплантатов). Результатом наличия указанных проблем являются не столь уж редкие случаи осложнений в виде переломов донорской кости либо воспалительных реакций и длительно не поддающихся купированию болей [19, 26, 49].

Все вышесказанное послужило основанием для проведения интенсивных исследований, направленных на создание синтетических заменителей костных трансплантатов [25].

Для решения этой задачи некоторые исследователи при создании новых видов материалов используют методы, основанные на биомиметических принципах [54].

В настоящее время к числу наиболее перспективных синтетических остеопластических материалов относят биокерамики.

Термином «биокерамика» обозначают биосовместимые керамические материалы, использующиеся в медицинской практике [1]. Биокерамики — это соединения, промежуточные по своим свойствам между металлическими и неметаллическими материалами. Биокерамики имеют ряд преимуществ перед другими материалами — это высокая точка плавления, при необходимости — высокие прочность, плотность и химическая стабильность [31].

К настоящему времени разработано немало материалов этого типа, варьирущих по многим параметрам: биомеханическим (прочностным), порозности, адгезионности, биологической активности (остеокондуктивность, остеоиндуктивность) [31].

По химической природе чаще всего они представляют собой оксиды, нитриды и карбиды. Например, обычные керамические материалы содержат оксид алюминия (AL₂0₃) и, кроме того, — клеевые компоненты (фарфор) наряду с цементом и стеклом [16, 17, 26, 31]. Важное место среди керамик медицинского назначения занимают биостекла [25].

Уникальное свойство биоактивной керамики — ее способность связываться с костью. Заметим: эффективное применение гипса, являющегося разновидностью керамики, известно с XIX столетия (Парижский пластырь) [41, 67].

Современным биокерамикам присущи: биосовместимость, великолепные трибологические свойства; высокая химическая стабильность (выше, чем у металлов); к тому же многие из них обладают высокой остеокондуктивностью и остеоиндуктивностью [1—3, 31].

Кальцийфосфатные керамики характеризуются широкой вариабельностью молярных отношений Ca/P, от 0,5 до 2,0, и могут существовать в различных конформациях [16].

Наиболее известная керамика — ГА, который составляет от 30 до 70% биоапатитов костной ткани и зубов [50].

Общим для процессов биоминерализации в живых системах является генетически обусловленное «узнавание» молекулами (макромолекулами) органического матрикса (в частности, коллагена) мест нуклеации биоапатов. Важную роль в организации этих взаимодействий у животных и человека играет биомеханика, так как функция костных органов сопровождается формированием силовых эпюр, влияющих на процессы нуклеации биоапатитов [47].

Химическая структура биологического ГА очень сложна; для ее исследования в ряде случаев требуются специфические методические приемы, применение имитационных экспериментальных моделейinvitro[75]. Это связано с тем, что биологический ГА входит в состав костного вещества и твердых тканей зубов как неоднородное соединение. Обычное для него состояние дефицита по Са восполняется ионами карбоната. В результате образовавшееся комплексное соединение содержит те или иные количества карбонат-апатита [9, 51, 66].

Использование карбонат-апатита в клиническом материаловедении и клинической практике оказалось весьма плодотворным, поскольку его введение в состав керамик повышает остеоиндуктивную активность этих материалов [51, 66].

Следует также напомнить, что и сам коралл (или некоторые его виды) обладает чрезвычайно высокой остеогенетической активностью. Так, применение гранулята из коралла в экспериментах на мини-свиньях продемонстрировало интенсивное новообразование костного вещества вокруг гранул материала и в конечном счете — образование костного конгломерата на месте имплантации частиц коралла. Авторы наблюдали резорбцию имплантированного материала в сроки 52 нед по мере замещения костной тканью [51].

В настоящее время карбонатсодержащие апатиты используются в тканевой инженерии; в частности, появились работы, свидетельствующие об усилении на поверхности скаффолдов роста биоапатитов, а также об активации функции остеобластических элементов под влиянием нанокристаллических ГА-покрытий, содержащих ионы карбонат-апатита [72].

Из фосфатов кальция, имеющих важное значение для физиологических процессов, протекающих в твердых тканях человека и животных, следует указать на нижеследующие: аморфный кальцийфосфат (АКФ), дикальцийфосфатдигидрат (ДКФД), дикальцийфосфат (ДКФ), ОКФ, трикальцийфосфат (ТКФ), кальцийпирофосфат (КПФ) и, наконец, ГА [20, 21].

Чистый ГА кальция представляет собой стехиометрическую композицию (Са)₁₀ (PO₄)₆(OH)₂, при молярном отношении Ca/P менее 1,67. Это — основной неорганический компонент твердых тканей, кости и зубов [66].

В свете сказанного становится понятным, почему столь большое внимание уделялось в материаловедении и клинической медицине изучению этих соединений, почему столь разнообразными и многочисленными были и остаются методы их воспроизведения в экспериментальных исследованиях и в масштабах производства [12—15, 46, 60].

Биокерамики характеризуются разной растворимостью invitro и invivo, причем чем выше молярное отношение Ca/P, тем ниже растворимость материала в воде [20, 21]. Однако степень растворимости биокерамики зависит не только от отношения Ca/P, но и от ряда других факторов, в частности химического состава, кристаллической структуры, а также степени пористости материала [1—3, 5, 32, 70].

На молекулярном уровне биокерамики в области интерфейса, где осуществляется их контакт с тканевой жидкостью и тканевым субстратом, подвергаются воздействиям, которые приводят к резорбции материалов с освобождением ионов Ca²⁺ и PO₄^3–. Благодаря повышению в области интерфейса концентрации ионов Ca²⁺ pH возрастает, что стимулирует активность щелочной фосфатазы в располагающихся в этой области остеобластических клетках. Вновь дифференцирующиеся остеобласты также синтезируют щелочную фосфатазу, коллаген I типа, неколлагеновые белки и т. д. Вследствие этого рН в области интерфейса постепенно восстанавливается, и одновременно происходит нуклеация кристаллов ГА на поверхности коллагеновых фибрилл [21, 22].

Биокерамики характеризуются разной плотностью. Повышение пористости приводит к снижению прочности материала, однако наличие пор обусловливает возможность прорастания клеточных элементов в материал, увеличивает площадь контакта материала с тканевыми элементами, что усиливает взаимодействие материала и тканевых структур реципиента. При этом становится более интенсивной циркуляция тканевой жидкости по каналикулярным системам, в результате чего усиливается скорость деградации материала [40, 45, 64, 70].

Было показано, что применение кальцийфосфатных керамик, в том числе — в сочетании с добавлением аутогенного костного материала (костная стружка), способствует первичной стабилизации имплантатов и повышению плотности костной ткани в области имплантации [40].

Биокерамики могут иметь определенные ограничения в применении, связанные с их несовершенством по механическим показателям, в частности с более низким модулем упругости, чем у других металлических и полимерных материалов. В связи с этим высокопористые биокерамики не рекомендуется использовать там, где могут возникать большие нагрузки.

В то же время их можно успешно применять в качестве наполнителей и покрытий металлических устройств, в частности имплантатов, и материалов, обладающих высокими механическими (прочностными в том числе) характеристиками [17, 41]. Эти покрытия способствуют первичной стабилизации имплантатов и, стимулируя аппозиционное образование костного вещества на поверхности имплантатов, обусловливают быструю и оптимальную по надежности фиксацию устройств [29, 57].

В высшей степени интересными представляются разработки, использующие комбинацию из кальцийфосфатного носителя и мезенхимальных стволовых клеток. Полученные данные засвидетельствовали высокую эффективность таких комплексов [44, 74].

В последнее время в материаловедении наметилось новое направление — создание материалов на основе наноразмерных частиц — порядка менее 100 нм. Результаты таких работ свидетельствуют о перспективности этого направления [72].

Большой интерес вызывает относительно недавно открытая способность ряда материалов к структурному самовосстановлению (selhealing) под воздействием высоких температур. Это направление считается перспективным, хотя многие вопросы до сих пор остаются нерешенными, особенно когда дело касается биокерамик, остеокондуктивные и остеоиндуктивные свойства которых должны сохраняться [6, 27].

В исследовании, проведенном с помощью иммуногистохимических и количественных методов на тканевом материале от пациентов со злокачественными опухолями челюстно-лицевой области, было показано, что синтетический нанокристаллический ГА эффективно стимулирует репаративный остеогенез [26].

В последние десятилетия биокерамики находят все более широкое применение в качестве основы для сложных по пространственной структуре (3D) конструкций, которые в сочетании с комплексом методов тканевой инженерии позволяют решать многие актуальные проблемы разработки синтетических материалов для эффективного замещения костных дефектов [37, 38].

Поражения костей челюстно-лицевой области, развитие патологических процессов в этой области влекут за собой нарушение алиментарной функции и одновременно сопровождаются возникновением эстетических проблем.

Разработка остеопластических материалов велась в разных направлениях, начавшись с применения аутокостных трансплантатов; впоследствии начался поиск таких заменителей костного материала, которые не обладали бы токсичностью и позволяли бы, например, предупредить развитие осложнений, возникающих после потери зубов, каковым обычно является атрофия альвеолярного гребня. Достаточно долгое время с этой целью использовали сульфат кальция (гипс). Затем на смену ему пришли фосфаты кальция. Сегодня наряду с биокерамиками, которые обладают остеокондуктивными свойствами, появились синтетические материалы, вызывающие образование новой кости, т. е. обладающие остеоиндуктивными свойствами. Они способны метаболизироваться в процессе взаимодействия с костной тканью реципиентной зоны и, резорбируясь, одновременно вызывают (индуцируют) образование костного вещества де ново, замещаются им.

Основные проблемы разработок этого направления состоят в поиске путей оптимизации эффектов, вызываемых применением синтетических остеопластических материалов, и в технологизации процесса их воспроизведения.