А.В. Петухов, Д.Ю. Комелягин, О.З. Топольницкий, С.В. Яматина

Детская городская клиническая больница святого Владимира; Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова; НИИ хирургии детского возраста РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Введение. Лимфатическая мальформация (ЛМ) — это порок развития лимфатических сосудов, имеющий различные формы проявления. Порок развития лимфатических сосудов и вен является комбинированным и носит название лимфовенозной мальформации (ЛВМ). В области головы и шеи встречается кистозный тип мальформаций.

Ранее к доброкачественным образованиям из лимфатических сосудов применялся термин «лимфангиома», а к лимфовенозным мальформациям — термин «лимфгемангиома». В настоящее время с помощью иммуногистохимических методов исключены маркеры опухолей в данных образованиях и рекомендовано их называть мальформациями или ангиодисплазиями (P. North, 2010).

Вышеуказанные нозологические единицы представлены в одной из современных классификаций пороков развития сосудов, а именно классификации Международного общества по изучению сосудистых мальформаций (ISSVA, 2014 г.). В данное международное сообщество входят специалисты из всех стран мира, активно занимающиеся изучением сосудистых опухолей и ангиодисплазий.

Основными методами лечения лимфатических мальформаций у детей в области головы и шеи являются следующие: хирургический, склерозирующая терапия и комбинированный (А.П. Малинин, 1974; В.В. Приходченко, 1986).

На возможность вызывать сморщивание и уменьшение лимфангиом химическими агентами указывали Trendelenburg (1872), Wegner (1877), М. Покровский (1898), В.А. Оппель (1899). С этой целью они рекомендовали проводить инъекции настойки йода и полуторахлористого железа в патологические ткани. Активно метод склерозирующей терапии лимфангиом стал применяться значительно позже, начиная с 30-х годов прошлого столетия (А.П. Малинин, 1974). Его внедрению в практику, вероятно, способствовали успехи склерозирующей терапии гемангиом этиловым спиртом (Н.П. Ковальский, 1928; Schwalbe, 1872). В последующем этиловый спирт был заменен раствором хинин-уретана, отличающимся меньшей болезненностью при введении в ткани (Е.Ю. Махлин, 1933; М.И. Неволин-Лопатин, 1962, 1964). Первое сообщение об излечении ребенка 3 лет с кавернозной лимфангиомой инъекциями 96% этилового спирта в отечественной литературе появилось в 1933 г. (Е.К. Молодая).

По мере накопления опыта лечения больных склерозирующей терапией отечественными учеными были выявлены следующие недостатки данного метода лечения: введение в патологические ткани 70 и 96% растворов спирта вызывало выраженный болевой синдром; существовал высокий риск передозировки склерозирующего раствора; раствор хинин-уретана оказался не-удобен для применения из-за быстрой дезактивации раствора, наличия индивидуальной непереносимости к хинину, частого отсутствия необходимых ингредиентов. Также к недостаткам относились длительность лечения и необходимость многократных инъекций склерозирующих растворов для получения полного фиброзирования образования (А.П. Малинин, 1974).

По данным современной отечественной и зарубежной литературы, в настоящее время наиболее часто применяют следующие препараты: доксициклин, блеомицин, пицибанил, этоксисклерол. Доксициклин — это полусинтетический тетрациклин с бактериостатическим типом действия, синтезированный в 1965 г. компанией «Pfizer» (США), применяющийся в торакальной хирургии при склерозирующей терапии (плевродез при злокачественных выпотах, лечение послеоперационных лимфоцеле) (S. Wiegand, 2011). Известно, что доксициклин вызывает асептический воспалительный процесс, приводящий к фиброзу кист лимфатической и лимфовенозной мальформаций, а также является ингибитором ангиогенеза (ингибирование матриксных металлопротеиназ, подавление сосудистого эндотелиального фактора роста) (A. Hurewitz, 1993). Блеомицин — это антибактериальный противоопухолевый препарат из группы гликопептидных антибиотиков, является смесью фракций А2, В2, выделенных из штамма Streptomyces verticillus (в виде гидрохлорида или сульфата). Он начал применяться как склерозирующий препарат для обработки кистозных гигром (лимфангиом) в 1976—1977 гг. в Японии (J. Yura, 1977). Пицибанил (OK-432) — это иммуномодулятор микробного происхождения, полученный из лиофилизированной культивированной смеси Streptococcus pyogenes (низковирулентный штамм Su III типа, группа A) человеческого происхождения с пенициллатом калия. Данный препарат на территории России не зарегистрирован, несмотря на это, он используется в отечественной детской хирургической практике (Н.Н. Колесова, 2014; А.В. Петрушин, 2014). Этоксисклерол — это склерозирующий препарат, действующим веществом которого является полидоканол. В лечении используются 0,5—3% растворы, которые применяют для склерозирования варикозно-расширенных вен, телеангиэктазий, геморроидальных узлов. Препарат вводят интра- или паравазально. Он повреждает эндотелий сосудов, вызывая денатурацию белков, стимулирует быстрое образование тромба и его организацию в течение 7 дней, снижает возбудимость нервных окончаний и проводимость болевого импульса, обеспечивая безболезненность склерозирующей терапии.

S. Wiegand (2011) провела анализ публикаций по склерозирующей терапии и указала на следующие данные: при крупнокистозной форме мальформаций препарат ОК-432 был эффективен у 96% пациентов в исследовании C. Giguere (2002), а по данным J. Yoo (2009), хороший результат при лечении 55 больных был получен в 76% случаев; P. Burrows (2008), пролечив 41 пациента с лимфатической мальформацией головы и шеи доксициклином, получил хороший результат в 83% случаев; Z. Qin (1998) пролечил 200 пациентов с лимфангиомами препаратом блеомицин и получил хороший результат в 86% случаев.

Несмотря на полученные хорошие результаты лечения, разнообразие применяемых препаратов косвенно говорит об отсутствии идеального препарата. При этом анализ результатов проводился с использованием разных критериев, что приводило к отличающимся численным данным.

По изученным источникам литературы, отсутствие стандартов лечения является причиной разработки новых методик лечения.

Цель исследования — разработать алгоритм склерозирующей терапии для лечения детей с лимфатическими и лимфовенозными мальформациями головы и шеи с применением современных препаратов.

Материал и методы. С 2011 по 2017 г. в отделении челюстно-лицевой хирургии ДГКБ святого Владимира (Москва) проведено лечение 42 детей с лимфатическими и лимфовенозными мальформациями в области головы и шеи методом пункционной склерозирующей терапии. Из них 15 (35,7%) девочек, 27 (64,3%) мальчиков. ЛМ были у 31 (73,8%), ЛВМ — у 11 (26,2%) больных. По возрастным группам пациенты делились следующим образом: с рождения до 1 года включительно было 12 детей, с 1 года до 3 лет — 12 пациентов, с 3 до 7 лет — 13, с 7 до 11 лет — 4, с 12 до 17 лет — 1 ребенок. Общее число детей до 3 лет 24 (57,1%).

Крупнокистозная форма была выявлена у 22 (52,4%) пациентов, смешанная — у 19 (45,2%) больных, мелкокистозная — у 1 (2,4%) ребенка.

Ограниченная форма мальформации, когда патологические ткани занимают не более 2 областей, встретилась у 20 (47,6%) больных. Патологические ткани локализовались в следующих областях: орбитальная — 1 (5%), щечная — 4 (20%); околоушно-жевательная — 3 (15%); дно полости рта — 2 (10%), шея — 10 (50%).

Обширная форма мальформаций (порочные ткани занимают 3 области и более) выявлена у 22 (52,4%) больных. Наиболее часто ЛМ и ЛВМ определялись в областях дна полости рта с распространением на околоушно-жевательную область и шею.

Крупнокистозная форма ЛМ и ЛВМ встречалась в областях шеи и в щечной области, мелкокистозная мальформация располагалась в области языка, подбородка, верхней губы. При локализации патологических тканей в пространствах дна полости рта, орбите, околоушно-жевательной области чаще всего определялась смешанная форма мальформации.

Операции проводились по жизненным, функциональным и косметическим показаниям.

Пациенты готовились к плановой операции по общим правилам, для чего собирались данные по общему и биохимическому анализам крови, общему анализу мочи, ЭКГ.

В алгоритм обследования детей с ЛМ и ЛВМ были включены следующие обследования: ультразвуковое исследование (Toshiba Aplio MX), МРТ (Toshiba Atlas 1,5T), фиброларингоскопия (Olympus Exera II CLV 180), магнитно-резонансная томография (Toshiba Atlas 1,5T). Компьютерная томография (Toshiba Aquilion 16) проводилась при обширных образованиях с подозрением на поражение костей черепа и деформацию последних.

При проведении диагностики образований наибольшую трудность вызывало установление до операции диагноза ЛВМ. В ходе операции данный диагноз ставился после пункции кисты и получения лимфы с кровью. Однако в дальнейшем, при накоплении опыта проведения МРТ, предварительный диагноз лимфовенозная мальформация ставился по данным обследования, проведенного в режиме Т2-взвешенного изображения, когда получали 2 разных сигнала от жидкостей, находящихся в одной кисте и четко разделенных друг от друга. Один сигнал характеризовал наличие в кисте жидкого содержимого (лимфы), а другой — более насыщенной или густой жидкости (крови). Диагноз Л.М. ставился при получении из образования лимфы.

В качестве склерозирующих препаратов применялись доксициклин и блеомицин в виде водных растворов (2% доксициклина, 0,15% блеомицина). Количество препарата рассчитывалось на вес ребенка. Расчетная дозировка бралась из инструкций по применению данных препаратов по прямому назначению: доксициклин — 4 мг/кг/сут; блеомицин — 1 мк/кг/сут. Однако чаще всего объем вводимого склерозирующего раствора соответствовал объему эвакуируемого из кисты содержимого (лимфы или крови с лимфой). В связи с этим количество препарата превышало расчетную дозировку на вес ребенка. Это было возможно в связи с отсутствием сообщения полости кист с окружающими тканями и магистральными сосудами, а также в связи с последующим удалением раствора из просвета образования, что не позволяло склерозирующему препарату поступить в кровеносное русло.

Противопоказаниями для применения доксициклина являлись: гиперчувствительность, порфирия, тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения; для блеомицина: гиперчувствительность, выраженная дыхательная недостаточность (фиброз легких, хроническая интерстициальная пневмония, острые легочные инфекции), тяжелая хроническая почечная недостаточность, атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи—Бар). Противопоказаний к применению данных препаратов у пролеченных детей выявлено не было.

Склерозирующая терапия проводилась пункционным методом с ультразвуковой навигацией в условиях общей анестезии. Вид анестезии, комбинированный ингаляционный наркоз с интубацией трахеи или использованием ларингеальной маски зависел от локализации и объема патологических тканей. Интубация трахеи проводилась, во-первых, при наличии риска развития отека тканей дна полости рта, глотки и гортани, во-вторых, при локализации патологических тканей в полости рта для удобства проведения операции.

Пункция, аспирация содержимого полостей мальформации и введение в полость склерозирующего препарата проводились с использованием внутривенных катетеров 14G (2,1×45 мм) или 16G (1,8×45 мм), которые фиксировались к кожному покрову узловыми швами. Большой диаметр рабочей части позволил уменьшить риск закупорки входного отверстия катетера взвесью, образующейся в кисте после обработки склерозирующим раствором, а также снизил возможность перекрытия входа в катетер септой многокамерной формы мальформации.

Интраоперационно применялась ультразвуковая навигация портативным сканером GE Venue 50 (широкополосный линейный датчик с диапазоном частот 4,0—13,0 МГц). Ультразвуковой контроль, во-первых, позволил пунктировать кисту с первой попытки, во-вторых, обеспечил визуализацию этапов операции (пункция кисты, эвакуация содержимого, введение препарата), в-третьих, помог определить возможное сообщение кист между собой. В связи с наиболее частой локализацией крупнокистозной формы мальформации в областях шеи данное пособие исключило возможность повреждения магистральных сосудов шеи и введения склерозанта внутрь сосуда. Оптимальный размер кисты для пункции образования под ультразвуковым контролем составлял не менее 1 см.

Эвакуируемое содержимое полостей направлялось на цитологическое исследование. В эвакуируемой лимфе выявлены лимфоциты, единичные макрофаги на фоне слущенного эпителия, единичные клетки красной крови. При ЛВМ в пунктате на кровянистом фоне были определены лимфоидные элементы в большом количестве, моноцитарные структуры, клетки красной крови в большом количестве.

Объем склерозирующего раствора, вводимого в полость кисты, соответствовал объему лимфы (ЛМ) или лимфы с примесью крови (ЛВМ), удаленной из образования. Экспозиция препарата составляла 60 мин.

Сразу после операции (в течение 5 сут) проводилась оценка возможной токсической и аллергической реакции, местных воспалительных симптомов, выраженности болевого синдрома.

Введенный в образование раствор пассивно эвакуировался из полости мальформации в специальную емкость в течение 3—5 сут через установленный катетер. Последний удалялся из полости мальформации при отсутствии отделяемого из образования. Обычно это происходило на 3—5-е сутки. В послеоперационном периоде использовались давящие повязки. На 1-е, 3-и сутки после операции проводились контрольные ультразвуковые исследования. Пациент выписывался на 5-е сутки после операции. Клинический и ультразвуковой осмотры проводились через 1, 3, 6, 12 мес после операции и далее каждые 6 мес при отсутствии жалоб. Через 6 мес после операции проводилась контрольная магнитно-резонансная томография. Далее данное исследование проводилось 1 раз в год.

Результаты. Анализ результатов лечения и осложнений у детей с ЛМ и ЛВМ головы и шеи проводился по ряду параметров. Оценивались, во-первых, токсические и аллергические реакции, местные воспалительные симптомы, выраженность болевого синдрома, во-вторых, уменьшение объема образования. Наибольшая длительность наблюдения больных составила 6 лет.

Стоит отметить, что в результате проведенной работы не выявлена зависимость результатов лечения от вида мальформации (ЛМ, ЛВМ).

Одному ребенку с обширной лимфовенозной мальформацией дна полости рта, шеи, языка была проведена склерозирующая терапия крупных кист по жизненным показаниям. В результате лечения общий объем патологических тканей уменьшился незначительно. Послеоперационный период осложнился развитием некроза подкожно-жировой клетчатки и кожи, прилежащих к кистам образования. Однако угрозы жизни удалось избежать. От дальнейшего хирургического удаления патологических тканей отказались родители.

В послеоперационном периоде после применения раствора доксициклина отмечались выраженный болевой синдром у 25 (81%) больных, диспепсические расстройства (тошнота, рвота) у 5 (16%) детей. Болевой синдром купировался применением анальгетиков или нестероидных противовоспалительных препаратов в возрастных дозировках. У всех пациентов тошнота и однократная рвота купировались самостоятельно в течение суток. В ряде случаев в месте введения данного склерозирующего раствора через сутки после операции определялась выраженная инфильтрация мягких тканей.

У пациентов, которым применялся раствор блеомицина, болевого синдрома не было, однако диспепсические расстройства и лихорадка (субфебрильная, фебрильная) присутствовали у большинства больных (9 детей, 82%). Данные симптомы купировались самостоятельно или на фоне инфузионной терапии, приема жаропонижающих средств.

Аллергических реакций на введенные препараты выявлено не было ни у одного пациента.

Предварительные результаты лечения оценивались после однократного введения склерозирующего раствора не ранее чем через 3 мес после операции. Критерием оценки результатов лечения было уменьшение объема образования. Оценка проводилась на основании клинических данных и результатов ультразвукового исследования.

Отличный результат определялся при уменьшении объема образования более чем на 90%, хороший результат — от 50 до 90%, удовлетворительный — от 30 до 50%, неудовлетворительный — менее 30%.

Через 3 мес после применения доксициклина при лимфатической и лимфовенозной мальформации были получены следующие результаты: отличный — 15 (48,4%) детей, хороший — 9 (29%) больных, удовлетворительный — 2 (6,5%) пациента и неудовлетворительный — 5 (16,1%) детей. При крупнокистозной, ограниченной форме ЛМ и ЛВМ отличный результат был получен более чем в 85% случаев. При мелкокистозной форме мальформации результат лечения был неудовлетворительным.

После применения 11 больным раствора блеомицина отличный результат был получен у 1 (9,0%) ребенка, хороший — у 3 (27,3%), удовлетворительный — у 3 (27,3%), неудовлетворительный — у 4 (36,4%) пациентов. С крупнокистозной формой мальформации отличный результат лечения был получен только у 1 (14,3%) больного.

Таким образом, отличный и хороший результаты после применения доксициклина были получены в 77,4%, а при использовании раствора блеомицина — в 36,4% случаев.

При сохранении образования через 3 мес после лечения, но уменьшении его объема проводилось наблюдение до 6 мес после операции. Через 6 мес после операции проводилась контрольная магнитно-резонансная томография, по результатам которой при наличии крупных кист (более 1 см в диаметре) выставлялись показания к повторной операции. Повторные операции проводились также при наличии функциональных и косметических показаний.

После однократного применения доксициклина повторная склерозирующая терапия из 11 детей с хорошими и удовлетворительными результатами была проведена только 2 пациентам в связи с наличием функциональных и косметических показаний. Повторная операция после применения блеомицина проведена 4 больным с улучшением клинического результата лечения.

Детям с обширной смешанной формой ЛМ и ЛВМ с неудовлетворительным результатом склерозирующей терапии (7 (16,6%) детей) было выполнено удаление патологических тканей с последующим достижением хорошего результата лечения.

При наблюдении в динамике (с 2011 по 2017 г.) за больными с отличными и хорошими результатами после проведенной склерозирующей терапии растворами доксициклина и блеомицина показаний к повторной операции не было выявлено ни у одного больного.

Вывод. Склерозирующая терапия растворами доксициклина и блеомицина показана пациентам с крупнокистозной формой лимфатической или лимфовенозной мальформации при наличии функциональных и косметических показаний. При данном типе мальформации был получен в большинстве случаев отличный результат. Наилучший эффект от лечения достигается у детей с ограниченной крупнокистозной формой лимфатической или лимфовенозной мальформации.

При жизнеугрожающих состояниях данный вид лечения не показан из-за длительного ожидания результата лечения. Также склерозирующая терапия не показана при мелкокистозной форме мальформации.

При смешанной форме ЛМ и ЛВМ, когда крупнокистозный компонент преобладает над мелкокистозным компонентом, показано проведение склерозирующей терапии с возможным получением хорошего клинического результата.

Удовлетворительный и неудовлетворительные результаты лечения были связаны с наличием у пациентов смешанной формы лимфатической мальформации, при которой значительно выражена строма образования и основной объем представлен мелкими кистами. Также причинами неудовлетворительного результата являлись мелкокистозная форма лимфатической мальформации и возможное вовлечение в патологический процесс околоушной слюнной железы. Данной группе больных склерозирующая терапия показана как этапное хирургическое лечение с целью уменьшения объема образования перед хирургическим удалением последнего, что в дальнейшем способствовало сокращению времени операции и травматизации тканей, или после операции при появлении новых крупных кист.

Доксициклин значительно более эффективен, чем блеомицин, в пункционной склерозирующей терапии детей с лимфатическими и лимфовенозными мальформациями в области головы и шеи.

В большинстве случаев (28 (66,7%) пациентов) для получения отличного или хорошего клинического результата после склерозирующей терапии было достаточно 1—2 операци.