Известно, что действие стресс-реализующих гормонов (кортизола, АКТГ) на иммунную систему осуществляется через «истинные» глюкокортикоидные рецепторы II типа (ГКР-II), которые опосредуют воздействие кортизола (Савченко З.И., Евстифеева О.В., 2006). Вместе с тем остается открытым вопрос о триггерных механизмах этих влияний, в частности, о продолжительности периода транзиторного иммунодефицита и его выраженности с учетом характера патологического процесса, вида и объема оперативного вмешательства, что представляется особенно актуальным при амбулаторных операциях или операциях при абсцессах и флегмонах челюстно-лицевой области в условиях стационара. Почти не изучено также и влияние антибактериальных препаратов с иммунотропным действием на рассматриваемые процессы.
Цель исследования — оптимизация антибактериального лечения одонтогенных флегмон в послеоперационном периоде на основе изучения триггерных иммуногормональных механизмов патогенеза.
Материал и методы. Проведено обследование и лечение 34 пациентов (26 мужчин и 8 женщин в возрасте от 31 до 59 лет), поступивших в стационар как в экстренном, так и в плановом порядке с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области различной локализации в период с сентября 2010 г. по октябрь 2014 г. В контрольной подгруппе А (15 пациентов) проводили комплексное лечение в соответствии с требованиями, обусловленными нозологической формой заболевания (амоксициллин 1 г 3 раза в сутки, внутримышечно). В основной подгруппе В (19 пациентов) также проводили лечение по показаниям, однако с целью антибактериального препарата применяли химиопрепарат группы фторхинолонов (высокодозированный левофлоксацин Хайлефлокс-750 по 750 мг/сут), оказывающий влияние на иммунную систему и кортизолзависимые показатели стресс-регулирующей системы.
Всем пациентам проводили иммунофенотипирование лейкоцитов с моноклональными CD-антителами (по 32 параметрам), включая определение кортизолсвязывающих рецепторов и уровня кортизола сыворотки крови (Савченко З.И., 2009; Царев В.Н. и соавт., 2011). При статистической обработке результатов использовали критерии Стьюдента и Манна—Уитни.
Результаты. Для оценки течения раневого процесса у больных с одонтогенными флегмонами проводили анализ субъективных ощущений больных (жалобы, общее самочувствие), показателей заживления, таких как сроки и динамика рассасывания воспалительного инфильтрата, сроки гноетечения и появления видимых островков грануляционной ткани, а также сроки регенерации тканей до полной эпителизации раны.
Объективным клиническим показателем, характеризующим динамику воспалительной реакции, является показатель изменения площади воспалительного инфильтрата. В подгруппе А размеры воспалительного инфильтрата в течении первых суток лечения либо не изменялись, либо уменьшались незначительно. Впоследствии наблюдали существенное уменьшение инфильтрации. Инфильтрат уменьшался практически до 30% от своей первоначальной площади в течение 2—3 сут, а затем остаточная инфильтрация исчезала постепенно в течении 10,7±1,2 сут. Период выраженного уменьшения инфильтрата соответствовал первой фазе раневого процесса — фазе экссудации, а период последующего постепенного рассасывания остаточной инфильтрации соответствовал фазе регенерации.
Другими важными объективными показателями, характеризующими динамику течения раневого процесса, являются показатели сроков гноетечения, появления видимых островков грануляций в ране, а также сроки эпителизации. Данные показатели характеризуют продолжительность фаз раневого процесса: прекращение гноетечения и появление островков грануляций характеризуют период перехода от фазы экссудации в фазу регенерации. Наиболее длительной первая фаза раневого процесса была у больных с наибольшим объемом поражения: при распространении воспалительного процесса на два и более клетчаточных пространства. У этих больных наибольшими были и общие сроки заживления, а также сроки нетрудоспособности.
При переходе раневого процесса из фазы экссудации в фазу регенерации показано наложение ранних вторичных швов в случае отсутствия противопоказаний. Однако у больных с гипоергическим типом течения воспалительной реакции не всегда оправдано наложение швов, особенно при значительном распространении воспалительного инфильтрата, медленном и вялом очищении раневой полости от экссудата и раневого детрита, вялом гранулировании и так далее. В этих случаях ушивание раны даже при условии адекватного дренирования может поспособствовать созданию условий для вторичной активизации раневой инфекции и повторному обострению. Учитывая данные обстоятельства мы сочли целесообразным у некоторых пациентов не накладывать ранние вторичные швы, а вести раны «открытым способом» под повязкой.
Таким образом лечили 6 пациентов из подгруппы А и 4 пациентов из подгруппы В. В основном это пациенты с наиболее обширными по площади поражениями. У данных пациентов, помимо показателей сроков гноетечения и образования видимых островков грануляций, оценивали показатель эпителизации раны.
Остальным пациентам накладывали ранние вторичные швы (при отсутствии противопоказаний) в сроки в среднем на 8,4±1,6 сут. Следует отметить, что во всех случаях швы оказывались состоятельными, а их снятие выполняли через 8—9 сут после наложения.
При сравнении динамики значений основных клинических показателей у пациентов А и В подгрупп исследования следует отметить, что хотя клинические различия были незначительными, однако у больных в подгруппе В, получавших левофлоксацин, выявлены достоверные более благоприятные сдвиги по ряду показателей. Так, временные интервалы изменения таких показателей, как уменьшение болевого синдрома, нормализация общего самочувствия, уменьшение интоксикации практически не различались в обеих подгруппах. Однако в динамике объективных клинических показателей имелись достоверные различия.
Так, у пациентов подгруппы В отмечена та же тенденция динамики данного показателя, что и в подгруппе А, однако в среднем скорость рассасывания была больше, начиная уже с третьих суток. Это характеризует более выраженный суммарный положительный эффект комплексной терапии у больных подгруппы В.
Аналогичная тенденция выявлена и для показателей сроков гноетечения и гранулирования. В подгруппе А она составляла 6,4±0,5 сут, в то время как в подгруппе В — 4,1±0,9 (р<0,05). Отмечено, что структура взаимоотношений фаз раневого процесса не менялась, однако продолжительность фаз сокращалась, что в целом приводило к сокращению сроков заживления. Так, сокращение сроков гноетечения на 2—3 дня не означало прекращения экссудации. Экссудация переходила в серозно-гнойную, а затем в серозную фазу, что характеризовало более эффективное очищение раны.
Сроки образования островков грануляций в послеоперационной ране в подгруппе А в среднем составляли 6,7±0,4 сут, а в подгруппе В — 4,9±0,3 сут (р<0,05). Средние сроки эпителизации раны определены как 14,7±2,1 и 10,3±1,9 сут для подгрупп А и В соответственно. Разница была статистически достоверной (р<0,05).
Более быстрое очищение и регенерация раны у пациентов подгруппы В, по-видимому, обусловлены как непосредственным антибактериальным действием левофлоксацина в дозе 750 мг/сут, так и опосредованным действием, связанным с его влиянием через стресс-регулирующие механизмы на течение раневого процесса. Это давало возможность накладывать ранние вторичные швы на 2—3 дня раньше, чем в подгруппе А, а следовательно сократить сроки заживления, госпитализации и общие сроки лечения. Осложнений как общего, так и местного характера у больных в подгруппе В мы не наблюдали.
По данным лабораторного обследования пациентов, исходное содержание стресс-реализующих гормонов — АКТГ и кортизола превышало норму в 1,2 и в 1,5 раза соответственно (р<0,05). Параметры стресс-лимитирующей системы, напротив, были резко снижены: содержание кортизолсвязывающего глобулина (КСГ) было 475,0±30,0 нмоль/л (при относительной норме 525,0±60,0 нмоль/л). Индекс К/КСГ был повышен до 1,05±0,1 при норме 0,67±0,07 (р<0,01). Данная картина объясняет негативные тенденции в иммунном статусе пациентов данной группы сравнения с позиций альтеративного действия стресс-гормонов на иммунную систему. В подгруппе А после операции на фоне применения амоксициллина на 3-и сутки наблюдали дальнейшее увеличение содержания стресс-реализующих гормонов — АКТГ до 75,5±6,7 нг/л (р>0,05) и кортизола до 615,0±30,0 нмоль/л (р>0,05). Активность стресс-лимитирующей системы также снижалась, что, очевидно, усугубляло негативное воздействие на иммунную систему. Содержание КСГ составляло 410,0±40,0 нмоль/л (р>0,05), экспрессия ГКР-III — 0,45±0,04 (р<0,01). Индекс К/КСГ увеличился до 1,4±0,06 (р<0,01), что указывает на усиление активности стресс-реализующей системы, оказывающей альтеративный эффект на уровне клеток и тканей организма. Показатели ГКР-III/ГКР-II также снизились до 0,4±0,02 (р>0,05), что указывает на возможную блокаду стресс-лимитирующих рецепторов иммунокомпетентных клеток.
В то же время в случае применения левофлоксацина в подгруппе В на 3-и сутки наблюдали частичную, а на 5-е — практически полную нормализацию показателей, чего не наблюдали в подгруппе А. Следовательно, применение высокодозированного левофлоксацина способствовало увеличению активности стресс-лимитирующей системы на организменном и клеточном уровнях соответственно в 1,1 и в 1,5 раза.
Вывод. При анализе полученных клинических и, особенно, лабораторных результатов в подгруппах А и B, т.е. при применении традиционной схемы применения антибактериальных препаратов (амоксициллин 1 млн ЕД 2 раза в сутки, внутримышечно) и фторхинолонов (высокодозированный левофлоксацин Хайлефлокс-750 по 750 мг/сут), выявлены существенные различия. Анализируя результаты клинико-лабораторных исследований у больных с одонтогенными флегмонами, протекающими с формированием гипоергического типа течения воспалительной реакции, можно заключить, что клинически заболевание характеризуется вялым, затяжным течениеv. Результаты фенотипирования лейкоцитов позволили сделать заключение о формировании воспалительной реакции по гипоергическому типу, которая купируется при использовании высокодозированного (750 мг/сутки) антибактериального препарата левофлоксацина. Получены предварительные данные о наличии у левофлоксацина влияния на стресс-регулирующие триггерные механизмы патогенеза, опосредованные через кортизолзависимые рецепторы.