ПРС — полипозный риносинусит

IL — интерлейкин

Ig — иммуноглобулин

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ХРС — хронический риносинусит

CRSsNP — ХРС без полипов

CRSwNP — ХРС с полипами

ILC — лимфоидные клетки врожденного иммунитета

T-reg — регуляторные Т-клетки

IFN-γ — гамма-интерферон

КТ ОНП — компьютерная томография околоносовых пазух

Термин «хронический риносинусит» (ХРС) употребляется для обозначения целой группы патологических состояний, возникающих по разным причинам и отличающихся многообразием последовательности механизма развития воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух. В зависимости от присутствия или отсутствия полипов ХРС подразделяется на 2 группы: ХРС без полипов (CRSsNP) и ХРС с полипами (CRSwNP). Современные схемы лечения риносинусита базируются на основе этой фенотипической классификации, причем 38—51% пациентов остаются рефрактерными к стандартной терапии [1]. Оперативное лечение при CRSwNP зачастую не приводит к полному регрессу клинических симптомов, включая снижение обоняния, и не гарантирует отсутствия рецидива [2].

Несмотря на огромные успехи, достигнутые в последние десятилетия в разных областях медицины, причины развития полипозного риносинусита (ПРС) до сих пор не установлены. Гетерогенность проявлений CRSwNP может быть объяснена различными молекулярными и клеточными путями, которые приводят к воспалению слизистой оболочки с дальнейшим ее ремоделированием. В настоящий момент при обсуждении лечебно-диагностического алгоритма при ряде заболеваний все чаще используют термины «фенотип» и «эндотип» [3]. Фенотип — клинические проявления патологического процесса, эндотип — патогенетический механизм, лежащий в основе патологического процесса. В рамках рассматриваемой проблемы эндотипирование по сравнению с фенотипированием обеспечивает более комплексный подход к обозначению различных вариантов ПРС, поскольку акцентирует внимание на патофизиологических изменениях. Последние в свою очередь оказывают влияние на развитие тех или иных симптомов заболевания [4], что в дальнейшем определяет терапевтические возможности для подбора персонализированного лечения.

В составе полипозной ткани встречаются T-лимфоциты, В-лимфоциты (плазмобласты, плазматические клетки и клетки памяти), эпителиоциты, гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), другие миелоидные клетки (моноциты, макрофаги), резидентные клетки (тучные и дендритные) и лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC). Клетки реализуют свой провоспалительный потенциал посредством продукции факторов воспаления и межклеточной кооперации, соотношение которых у разных пациентов значительно варьируется, а функции и конкретная роль в патогенезе развития CRSwNP до конца не выяснены [5]. В процессе развития патологического процесса «наивные» Т-лимфоциты дифференцируются в несколько субпопуляций. На сегодня описаны Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 и регуляторные Т-клетки [6]. Субпопуляции Т-лимфоцитов определяют в зависимости от продуцируемого ими набора цитокинов и экспрессируемых транскрипционных факторов. В частности, Th1 синтезируют γ-интерферон (IFN-γ) и экспрессируют транскрипционный фактор T-bet; Th2 выделяют интерлейкин (IL)-4, IL-5 и IL-13 и транскрипционный фактор GATA-3; Th9 продуцируют IL-10, а также IL-9 — ключевую молекулу, влияющую на дифференцировку Th17 и регуляторные Т-клетки (T-reg); Th17 вырабатывают IL-17, IL-22 и транскрипционный фактор ROR (retinoid-related orphan receptor). Что же касается субпопуляции Th22, то ее характерной особенностью наряду с продукцией IL-22 является как наличие транскрипционного фактора AHR (aryl hydrocarbon receptor) и определенных рецепторов хемокинов (CCR10, CCR6, CCR4), так и отсутствие способности к синтезу IL-17 и IFN-γ [7]. Для регуляторных Т-лимфоцитов специфическими признаками служат экспрессия транскрипционного фактора FOXP3 и синтез трансформирующего фактора роста β (TGF-β) и IL-10, при помощи которых они модулируют воспалительный процесс, подавляя эффекторные клетки [8—10]. Перечисленные выше субпопуляции Т-лимфоцитов представляют интерес для разработки терапии, направленной на усиление или подавление деятельности конкретной клеточной линии и секретируемых клетками молекул в целях снижения интенсивности прогрессирования ПРС. Распространенная ранее классификация CRSwNP по поляризации иммунного ответа в сторону Th1- или Th2-лимфоцитов в настоящее время утратила свое практическое значение [5]. При тщательном изучении этой классификации было выявлено множество комбинаций клеточного состава полипозной ткани, в том числе смешанного характера, когда одновременно в составе одного полипа существуют Th1 и Th2, Th17 и другие лимфоциты, что указывает на разнонаправленность течения иммунного ответа. Кроме этого, при эозинофильном воспалении Th2-типа обнаруживают биологические маркеры нейтрофилов в виде миелопероксидазы и IL-8 [11]. На основании выявленных фактов был сделан вывод: простая классификация по поляризации иммунного ответа не способна объяснить все существующие варианты течения патологического процесса и соответственно оказать помощь в определении тактики подбора терапии.

В соответствии с международными согласительными документами и клиническими рекомендациями к лечению ПРС следует исходно подходить с терапевтических позиций. Топическая кортикостероидная терапия, как и системная, имеет высший уровень доказательности и клинических рекомендаций [12]. В зависимости от степени распространенности патологического процесса и ряда иных причин тактика лечения может быть только консервативной, только хирургической или комбинированной (хирургическое лечение + консервативная терапия) [13]. Тем не менее, по данным A. DeConde и соавт. (2016 г.), рецидив полипозного процесса отмечается в 60—70% случаев в течение 18 мес после проведенной операции в объеме функциональной эндоскопической синус-хирургии околоносовых пазух [14]. В настоящее время ведется поиск принципиально новых методов таргетной терапии, обладающей целенаправленным воздействием на конкретный биологический субстрат (определенные рецепторы или другие клеточные мишени, конкретные цитокины и т. д.). В отличие от традиционной таргетная терапия, ввиду своей высокой специфичности, позволяет более точно модулировать воспалительный процесс в каждом конкретном случае [15]. В современных условиях по всему миру проводится большое количество клинических испытаний различных видов таргетной терапии, направленной на борьбу с разными заболеваниями, в том числе и ПРС. Основной сложностью при подборе таргетных препаратов является определение у конкретного пациента ключевого биомаркера на молекулярном уровне, блокировка которого приведет к регрессу патологического процесса. Для этих целей и разрабатываются различные схемы диагностических тестов. С их помощью определяют конкретные эндотипы ПРС, а затем подбирают соответствующие лекарственные средства [16].

В зависимости от преобладания иммунных клеток в полипозной ткани выделяют преимущественно эозинофильное или нейтрофильное воспаление [17]. При этом тканевая эозинофилия, чаще всего характеризующаяся Th2-поляризацией иммунного ответа, не является показателем наличия у пациента гиперчувствительности к каким-либо аллергенам. Аллергический ринит встречается при эозинофильном CRSwNP лишь в 44,3% случаев [18]. Эозинофилы обладают цитотоксическими свойствами, участвуют одновременно в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета, экспрессируют более 30 цитокинов и хемокинов [18]. Интенсивность выделения основного белка эозинофилов (major basic protein, MBP) коррелирует с повреждением эпителия слизистой оболочки [19]. Эозинофильной инфильтрации полипозной ткани также способствует синтезируемый тучными клетками через IgE-опосредованный сигнал и фибробластами в ответ на IL-4 и IL-13 белок периостин [20]. Последний представляет собой протеин внеклеточного матрикса, способствующий ремоделированию ткани при хроническом воспалительном процессе [21]. Повышение уровня периостина сыворотки коррелирует со степенью тяжести пациентов с эозинофильным ПРС, поскольку белок является достаточно чувствительным биомаркером неблагоприятного прогноза течения заболевания [22]. Активированные эозинофилы образуют так называемые внеклеточные ДНК-ловушки эозинофилов (eosinophil extracellular traps, EETs) путем выбрасывания во внеклеточное пространство сетеподобных структур, состоящих из образованных в результате перекисного окисления липидов остатков ядерной ДНК в комплексе с эозинофильным секретом вязкой консистенции. При этом белки гранул эозинофилов остаются внутри [23]. Благодаря клейкой поверхности ДНК-ловушки способны захватывать интактные гранулы эозинофилов, связывать и убивать такие микроорганизмы, как S. aureus, S. epidermidis и E. coli, осуществляя, таким образом, барьерную функцию [24]. При CRSwNP внеклеточные ловушки эозинофилов существуют в субэпителиальном слое слизистой оболочки, преимущественно на участках с дефектами эпителия, для защиты от инфекции. В образовании этих ловушек участвует до 60% эозинофилов. Присутствие IL-5, периостина и колоний S. aureus индуцирует этот процесс. Под воздействием тимического стромального лимфопоэтина (TSLP) золотистый стафилококк захватывается и уничтожается эозинофильными внеклеточными ловушками (EETs) [25]. Роль гранул белков эозинофилов в образовании этих ловушек до настоящего момента не определена, поэтому требует дальнейшего изучения.

Сегодня ведется поиск методов сдерживания прогрессирования эозинофильного воспаления. По сравнению с нейтрофильным эозинофильный полипозный процесс лучше поддается лечению кортикостероидами, однако этот метод позволяет лишь на некоторое время предотвратить развитие рецидива [26]. Перспективным при эозинофильном CRSwNP может быть воздействие на трансмембранный рецептор Siglec-8, который экспрессируется на поверхности эозинофилов, базофилов и тучных клеток и относится к иммуноглобулиноподобным лектинам, связывающим сиаловые кислоты. Связывание этого рецептора c синтетическим лигандом вызывает активацию митоген-активированных протеинкиназ в эозинофилах, праймированных цитокинами, что приводит к их апоптозу [27]. В тучных клетках воздействие на Siglec-8 ингибирует их дегрануляцию и выделение гистамина и простагландина D2, блокируя FcεRI-рецептор [28]. Следует отметить, что в ближайшем будущем планируются клинические испытания для изучения фармакологического воздействия на этот рецептор при ПРС. В качестве контроля интенсивности эозинофильного воспаления при полипозном процессе применяют также таргетную анти-IL-5-терапию [29]. Ряд исследователей отмечают ведущую роль IL-5 в патофизиологии CRSwNP, экспрессия рецепторов к которому у человека представлена только на эозинофилах и базофилах [30]. Установлено, что IL-5 стимулирует пролиферацию, созревание и миграцию эозинофилов из крови в слизистую оболочку околоносовых пазух, ингибирует их апоптоз, праймирует и стимулирует их антителонезависимую дегрануляцию [31]. В 2016 г. P. Tomassen и соавт. предложили распределить всех пациентов с хроническим риносинуситом на группы с IL-5-положительным или IL-5-отрицательным профилем, которые в свою очередь подразделялись на ряд кластеров по уровню IgE к энтеротоксинам S. aureus, нейтрофильного маркера миелопероксидазы, цитокинов Th17 и Th22, IL-6, IL-8, IL-17, IL-22 и эозинофильного катионного протеина. Всего были выделены 10 подгрупп разных эндотипов пациентов, при этом прослеживались регионарные особенности в зависимости от места проживания обследуемых [32]. Практическое применение идеи зарубежных ученых весьма затруднено в связи с предложенной ими довольно громоздкой и сложной классификацией. Данная концепция требует дальнейших исследований с дополнительным детальным анализом каждого кластера.

В настоящий момент проводятся клинические испытания применения гуманизированных моноклональных антител к свободному IL-5 сыворотки при CRSwNP препаратами реслизумаб (Reslizumab) и меполизумаб (Mepolizumab), уже продемонстрировавшими позитивную динамику. Так, терапия реслизумабом и меполизумабом способствует уменьшению объема полипозной ткани, эозинофилии крови и концентрации эозинофильного катионного протеина в назальной слизи. У некоторых пациентов наблюдается устойчивый эффект прекращения роста полипов в течение года [29]. Положительный результат был получен независимо от уровня IL-5 в назальной слизи, поэтому ведется поиск предиктора для назначения анти-IL-5-терапии [16]. Новое моноклональное антитело к α-субъединице рецептора IL-5 на эозинофилах и базофилах — бенрализумаб (Benralizumab) проходит клинические испытания при эозинофильной бронхиальной астме. Препарат, связываясь с рецептором, конкурентно ингибирует эффект IL-5 и одновременно индуцирует апоптоз эозинофилов и базофилов. У пациентов наблюдается снижение количества эозинофилов в слизистой дыхательных путей, мокроте, периферической крови [33]. Полученные результаты позволяют предполагать, что бенрализумаб может оказаться эффективным и при определенных эндотипах ПРС. Однако прежде необходимо провести клинические исследования. Ключевыми цитокинами Th2-ответа являются также IL-4 и IL-13, имеющие взаимоусиливающий эффект. Они способствуют дифференцировке Th2-лимфоцитов из «наивных» Th0-лимфоцитов, активируют синтез местных иммуноглобулинов, преимущественно класса E, В-лимфоцитами. Эти 2 цитокина имеют общую альфа-цепь рецептора IL-4. К тому же IL-13 имеет собственную специфичную рецепторную субъединицу, после связывания с которой он вступает во взаимодействие с альфа-цепью IL-4, отвечающей за проведение сигнала [34]. В настоящее время при CRSwNP также проводятся клинические испытания дупилумаба (Dupilumab), представляющего собой моноклональное человеческое антитело к альфа-цепи рецептора IL-4 и оказывающего ингибирующее действие на передачу сигналов IL-4 и IL-13. Исследователи отмечают положительные результаты в виде значительного снижения распространения полипозных вегетаций, что подтверждается данными КТ ОНП и эндоскопического осмотра, улучшением обоняния, уменьшением выраженности назальной обструкции и ринореи. Кроме того, указывается на снижение концентрации биомаркеров эозинофильного воспаления (общий IgE сыворотки, эотоксин-3) при сохранении эозинофилов крови на прежнем уровне [35]. Следует сказать и о синтезе таких специфических моноклональных антител, как лебрикизумаб (Lebrikizumab) и тралокумаб (Tralokinumab), которые связываются непосредственно только с IL-13, ингибируя его функцию. При лечении пациентов с плохо контролируемой бронхиальной астмой лебрикизумабом наряду с клиническим улучшением регистрировалось снижение уровня сывороточных Th2-хемокинов (CCL13 и CCL17) и, соответственно, уменьшение миграции эозинофилов в слизистую оболочку дыхательных путей. Более эффективным этот препарат оказался для пациентов с высоким уровнем периостина сыворотки крови, нежели с низким [36]. Тралокумаб в настоящее время проходит клинические испытания при бронхиальной астме, где также отмечаются положительные результаты [37]. Однако для получения полной картины перспективности этого препарата для лечения больных бронхиальной астмой необходимы дополнительные исследования [38]. Поскольку периостин представляет собой биомаркер сыворотки крови, в индукции которого активно принимают участие IL-4 и IL-13, в будущем его можно будет потенциально использовать в качестве диагностического предиктора положительного клинического результата при терапии анти-IL-13 моноклональными антителами [39].

В связи с тем что внутри ткани полипа часто идентифицируются фолликулоподобные структуры, обнаруженные там плазмоциты продуцируют поликлональные иммуноглобулины класса Е и IgE к ряду ингаляционных аллергенов и стафилококковым экзотоксинам, участвующим в дегрануляции тучных клеток и эозинофилов и способствующим поддержанию воспаления [40]. При этом общий IgE сыворотки и результаты кожных тестов, как правило, остаются в пределах нормативных показателей. Одновременно в полипозной ткани происходит синтез IgA, роль которого в патогенезе CRSwNP неизвестна. Регуляция процесса антителообразования в полипах осуществляется фактором, активирующим В-лимфоциты семейства фактора некроза опухоли (B-cell activating factor of TNF family, BAFF), и хемокинами CXCL12 и CXCL13 [41].

Кроме того, в ткани некоторых полипов выявлен синтез аутоантител класса IgG к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA), причем также при нормальном уровне иммуноглобулинов крови и отсутствии признаков системного аутоиммунного процесса. Как правило, этот синтез обнаруживается при рецидивирующих, плохо поддающихся лечению CRSwNP, но иногда встречается и у пациентов, ранее не подвергавшихся хирургическому вмешательству. В связи с этим вызывает сомнение утверждение, что хирургическая травма при CRSwNP может спровоцировать образование аутоантител. Более вероятно, что после оперативного удаления воспалительной ткани сохраняются определенные В-клетки памяти, реактивные к тканевым аутоантигенам, которые потенциально могут быть триггерами рецидивирующего воспаления слизистой [42]. Перекрестно стимулировать аутореактивные Т- или В-лимфоциты при CRSwNP способны и инфекционные агенты вирусного или бактериального происхождения, присутствующие на слизистой оболочке верхних дыхательных путей. Суперантигены S. aureus при CRSwNP могут вызывать сдвиг иммунного ответа по Th2-типу или также участвовать в механизме неселективной активации аутореактивных Т-клеток [43]. Затем в полипозной ткани происходит распространение и пролиферация этих аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов с одновременным увеличением количества В-клеток, продуцирующих специфические иммуноглобулины к аэроаллергенам и другим чужеродным антигенам, что также поддерживает персистенцию воспалительного процесса при данном эндотипе заболевания [42]. Для прерывания этого воспалительного каскада при эндотипе CRSwNP с повышенным уровнем локального образования иммуноглобулинов класса Е было логично попробовать анти-IgE-терапию. Для целенаправленного подавления локального синтеза антител проводятся исследования применения омализумаба (Omalizumab), представляющего собой гуманизированные моноклональные антитела, против IgE. Препарат обладает высокой аффинностью к свободному циркулирующему IgE. Указывается, что после 16 нед его использования наблюдается снижение интенсивности распространения полипозной ткани, что подтверждается данными эндоскопии и КТ ОНП, уменьшаются заложенность носа, передняя ринорея и обонятельные расстройства. Препарат вызывает улучшение качества жизни пациентов с CRSwNP независимо от наличия атопии [44]. В более раннем исследовании не было отмечено различия между лечением омализумабом и плацебо [45]. Вероятно, это различие появляется в результатах из-за подбора в основные группы больных с разными эндотипами ПРС. Предиктором положительного ответа на терапию может служить и повышенный уровень белка периостина, который характерен для определенных типов бронхиальной астмы и ПРС [46]. Возможно, анти-IgE-терапии удастся занять свою нишу как методу лечения CRSwNP при эозинофильном процессе с повышенным локальным образованием IgE в полипозной ткани. В настоящий момент новое высокоаффинное анти-IgE-антитело QGE031 (Ligelizumab) проходит клинические испытания и демонстрирует более высокую клиническую эффективность при атопической бронхиальной астме, что сопровождается снижением уровня IgE и FcεRI-рецепторов, по сравнению с омализумабом. При хорошем профиле безопасности препарата в будущем планируется провести его испытания при CRSwNP [47].

Фактор транскрипции GATA-3 контролирует процесс дифференцировки и активации Th2-лимфоцитов и в повышенном количестве экспрессируется ILC 2-го типа (ILC2) у пациентов с атопической экземой, бронхиальной астмой и CRSwNP. Искусственная блокировка GATA-3 при CRSwNP, возможно, приведет к снижению выработки IL-4, IL-5, IL-13 и предотвратит локальную продукцию IgE и эозинофилию ткани [48]. В связи с внутриклеточным расположением этого транскрипционного фактора разрабатывается топическая форма лекарственного препарата, содержащего ДНК-энзим GATA-3. С помощью аэрозольного распылителя средство наносится на слизистую оболочку носа и поглощается ILC2 и Th2-клетками, благодаря чему снижается экспрессия GATA-3. Исследование препарата при атопической бронхиальной астме продемонстрировало значительное сокращение немедленной и поздней фазы аллергического ответа и уровня IL-5. Полученные результаты свидетельствуют о снижении интенсивности иммунного ответа Th2-типа [49]. У препарата также хорошие перспективы лечения CRSwNP.

Таким образом, поскольку существующие стандартные терапевтические подходы к лечению CRSwNP не всегда приводят к долгосрочному контролю снижения рецидивирующего роста полипов, в настоящее время ведется активный поиск наиболее эффективных методов. Изучение патофизиологических механизмов ПРС позволит выяснить фенотипические проявления заболевания в каждом конкретном случае. Ввиду того что один фенотип может проистекать из нескольких патофизиологических механизмов развития (нескольких эндотипов), он соответственно может иметь несколько терапевтических мишеней. Наряду с этим один эндотип может проявляться несколькими фенотипами, а это затрудняет понимание природы патологического процесса и подбор терапевтического арсенала для конкретного пациента.

Использование в перспективе специфических биомаркеров воспалительного процесса в диагностическом исследовании для определения патофизиологических механизмов развития патологического процесса, т. е. эндотипа CRSwNP, обеспечит подбор исключительно персонализированной таргетной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Е.С., В.К.

Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста: Е.C.

Редактирование: В.К., О.К.