Исследования активности ферментов семейства УДФ-глюкуронозилтрансфераз

Авторы:

Юлия Владимировна Иванова,

Анастасия Андреевна Иванова,

Владимир Николаевич Максимов

Журнал: Профилактическая медицина. 2026;29(2):115-119.

DOI: 10.17116/profmed202629021115

Прочитано: 442 раза

Резюме

Снижение активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы 1А1 (UGT1А1) является причиной неконъюгированной гипербилирубинемии у пациентов с синдромами Жильбера и Криглера—Найяра II типа, а также причиной нежелательных явлений при приеме лекарственных средств. Основным показателем снижения активности фермента является повышение билирубина в плазме крови, а основной молекулярно-генетической причиной в европейской популяции — вариант rs3064744 в промоторе гена UGT1А1. Однако вопрос непосредственного определения активности фермента при различных состояниях не рассматривается в отечественной литературе.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обобщить данные о молекулярно-генетических, эпигенетических и возрастных факторах, влияющих на активность ферментов семейства UGT.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Проведен поиск отечественных источников в научных электронных библиотеках Cyberleninka и eLibrary, зарубежных источников — в базах данных PubMed и Medline. Для анализа отобраны публикации за последние 10 лет, касающиеся ферментов семейства UGT и их активности. Кроме этого, в обзор включены отдельные ранние источники, поскольку они содержат важные данные.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Проанализированы и обобщены данные о возрастных, молекулярно-генетических и эпигенетических факторах, влияющих на экспрессию генов и активность ферментов семейства UGT, участвующих в метаболизме эндогенных и экзогенных веществ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Определены не только генетические, но и эпигенетические причины вариабельной экспрессии UGT как в различных тканях организма, так и у разных пациентов. Расширение знаний об UGT дает возможность прогнозировать и снизить риск неблагоприятных побочных реакций у пациентов, принимающих препараты, метаболизируемые этими ферментами.

Ключевые слова

неконъюгированная гипербилирубинемия
ген UGT1А1
фермент UGT1А1
регуляция экспрессии

Дата поступления: 30.08.2025

Дата принятия в печать: 04.10.2025

Дата публикации: 05.03.2026

Литература / References

Stingl JC, Bartels H, Viviani R, et al. Relevance of UDP-glucuronosyltransferase polymorphisms for drug dosing: A quantitative systematic review. Pharmacology Therapeutics. 2014;141(1):92-116. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.09.002
Vítek L. Bilirubin as a predictor of diseases of civilization. Is it time to establish decision limits for serum bilirubin concentrations? Archives of Biochemistry and Biophysics. 2019;672:108062. https://doi.org/10.1016/j.abb.2019.108062
Hsieh TY, Shiu TY, Huang SM, et al. Molecular pathogenesis of Gilbert’s syndrome: Decreased TATA-binding protein binding affinity of UGT1A1 gene promoter. Pharmacogenetics Genomics. 2007;17(4):229-236. https://doi.org/10.1097/FPC.0b013e328012d0da
Vitek L, Tiribelli C. Bilirubin: The yellow hormone? Journal of Hepatology. 2021;75:1485-1490. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2021.06.010
Bock KW. Roles of human UDP-glucuronosyltransferases in clearance and homeostasis of endogenous substrates, and functional implications. Biochemical Pharmacology. 2015;96(2):77-82. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2015.04.020
Marin JJG, Serrano MA, Monte MJ, et al. Role of Genetic Variations in the Hepatic Handling of Drugs. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(8):2884. https://doi.org/10.3390/ijms21082884
Innocenti F, Schilsky RL, Ramírez J, et al. Dose-finding and pharmacokinetic study to optimize the dosing of irinotecan according to the UGT1A1 genotype of patients with cancer. Journal of Clinical Oncology. 2014;32(22): 2328-2334. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.2307
Miners JO, Rowland A, Novak JJ, et al. Evidence-based strategies for the characterisation of human drug and chemical glucuronidation in vitro and UDP-glucuronosyltransferase reaction phenotyping, Pharmacology and Therapeutics. 2021;218:107689. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107689
Zhou J, Argikar UA, Miners JO. Enzyme Kinetics of Uridine Diphosphate Glucuronosyltransferases (UGTs). Methods in Molecular Biology. 2021;2342: 301-338. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1554-6_12
dbGene. UGT1A1 UDP glucuronosyltransferase family 1 member A1 [Homo sapiens (human)]. Accessed July 17, 2025. https://www.ncbi.Nlm.nih.gov/gene/54658
Пилат Т.Л., Кузьмина Л.П., Коляскина М.М. и др. Роль желудочно-кишечного тракта в процессах интоксикации и детоксикации организма. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 11(183):118-125. https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-183-11-118-125
Liu W, Ramírez J, Gamazon ER, et al. Genetic factors affecting gene transcription and catalytic activity of UDP-glucuronosyltransferases in human liver. Human Molecular Genetic. 2014;23(20):5558-5569. https://doi.org/10.1093/hmg/ddu268
Oda S, Fukami T, Yokoi T, et al. Epigenetic regulation is a crucial factor in the repression of UGT1A1 expression in the human kidney. Drug Metabolism and Disposition. 2013;41(10):1738-1743. https://doi.org/10.1124/dmd.113.051201
Izukawa T, Nakajima M, Fujiwara R, et al. Quantitative analysis of UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A and UGT2B expression levels in human livers. Drug Metabolism and Disposition. 2009;37(8):1759-1768. https://doi.org/10.1124/dmd.109.027227
Raijmakers MT, Jansen PL, Steegers EA, et al. Association of human liver bilirubin UDP-glucuronyltransferase activity with a polymorphism in the promoter region of the UGT1A1 gene. Journal of Hepatology. 2000;33(3): 348-351. https://doi.org/10.1016/s0168-8278(00)80268-8
Bhatt DK, Mehrotra A, Gaedigk A, et al. Age- and Genotype-Dependent Variability in the Protein Abundance and Activity of Six Major Uridine Diphosphate-Glucuronosyltransferases in Human Liver. Clinical Pharmacology and Therapeutics. 2019;105(1):131-141. https://doi.org/10.1002/cpt.1109
Neumann E, Mehboob H, Ramírez J, et al. Age-Dependent Hepatic UDP-Glucuronosyltransferase Gene Expression and Activity in Children. Frontiers in Pharmacology. 2016;16;7:437. https://doi.org/10.3389/fphar.2016.00437
Van Quang H, Vuong NB, Trang BNL, et al. Association of UGT1A1 gene variants, expression levels, and enzyme concentrations with 2,3,7,8-TCDD exposure in individuals exposed to Agent Orange/Dioxin. Scientific Reports. 2024;14(1):3315. https://doi.org/10.1038/s41598-024-54004-0
Максимова В.П., Бугаева П.Е., Жидкова Е.М. и др. Современные подходы к выявлению и изучению эпигенетически активных ксенобиотиков. Успехи молекулярной онкологии. 2019;6(3):8-27. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2019-6-3-8-27
Yasar U, Greenblatt DJ, Guillemette C, et al. Evidence for regulation of UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 protein expression and activity via DNA methylation in healthy human livers. Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2013;65(6):874-883. https://doi.org/10.1111/jphp.12053
Zixiang W, Shujing L, Wenyu K, et al. MicroRNAs and long noncoding RNAs: new regulators in cell fate determination of mesenchymal stem cells. RSC Advances. 2019;9(64):37300-37311. https://doi.org/10.1039/c9ra06563
Dluzen DF, Sun D, Salzberg AC, et al. Regulation of UDP-glucuronosyltransferase 1A1 expression and activity by microRNA 491-3p. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2014;348(3):465-477. https://doi.org/10.1124/jpet.113.210658