В настоящее время в клинической практике отмечено резкое увеличение числа больных всех возрастных групп с параллельно протекающими или множественными хроническими заболеваниями (полипатиями) [1, 2]. Сахарный диабет (СД) является одним из четырех приоритетных хронических неинфекционных заболеваний, обусловливающих 66% уровень смертности в РФ [3]. СД в большинстве стран представляет собой одну из главных причин преждевременной смертности в связи с повышенным риском развития на его фоне сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являющихся причиной смерти 50—80% больных СД [4]. Одним из коморбидных состояний, отягощающих кардиоваскулярные осложнения при СД, является автономная кардиальная нейропатия (АКН) [5, 6]. АКН — одна из форм периферической диабетической нейропатии, при которой происходит нарушение регуляции сердечной деятельности и тонуса сосудов вследствие повреждения нервных волокон вегетативной нервной системы. АКН развивается в первые 3—5 лет после дебюта СД 2-го типа у 72—93% пациентов [7—9]. При наличии этой патологии у больных СД риск смерти повышается в 3,45 раза [10]. Однако АКН диагностируется лишь у 2,7—3,3% больных с этой патологией ввиду ее неспецифической клиники и недостаточного использования диагностических тестов [11].

Кроме того, СД является важным фактором риска структурных изменений левого желудочка (ЛЖ), что объясняется влиянием ряда гемодинамических, метаболических, наследственных факторов. На сегодняшний день вопрос о роли автономных кардиальных нарушений в прогрессировании структурных изменений ЛЖ остается открытым [9]. Высокая частота ССЗ, сопряженная с нарушением почечных функций, позволила сформулировать концепцию «кардиоренального синдрома» [12]. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ассоциируется с высокой сердечно-сосудистой летальностью вне зависимости от других факторов и сопутствующих заболеваний как в общей популяции, так и у больных с установленным ССЗ и рассматривается в качестве общепопуляционного маркера неблагоприятного прогноза [13]. В связи с этим актуальным является обоснование связи эхокардиографических (ЭхоКГ) признаков ремоделирования ЛЖ, клинических данных о характере сопутствующей патологии и автономных дисрегуляциях синусового узла сердца (СУС) у коморбидных пациентов с СД.

Цель исследования — изучить морфофункциональные показатели геометрии ЛЖ и оценить взаимосвязи между ремоделированием ЛЖ и выраженностью дисрегуляций СУС у пациентов с СД и сопутствующими заболеваниями системы кровообращения и почек.

Материал и методы

Обследовано 587 больных СД, госпитализированных в эндокринологическое отделение Челябинской областной клинической больницы в 2011—2012 гг.

Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; СД, диагностированный в соответствии критериями ВОЗ (1999—2013) [14]; подписание информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: острые и хронические заболевания органов соматической сферы в активной фазе; прием в день обследования лекарственных препаратов; острый период нарушений мозгового и коронарного кровообращения, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия; пароксизмальная желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочков, атриовентрикулярная блокада II степени и выше, полная блокада левой ножки пучка Гиса; оперативные вмешательства в предшествующие 3 мес до начала исследования; тяжелые нарушения функции печени (печеночная недостаточность); хроническая болезнь почек (ХБП) с СКФ<30 мл/мин/1,73 м²; критическая ишемия нижних конечностей, синдром диабетической стопы; бронхиальная астма; хроническая обструктивная болезнь легких; злокачественные новообразования, лечение цитостатиками; психические заболевания, злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами; беременность; отказ пациента от участия в исследовании.

В результате соответствия/несоответствия критериям включения/исключения в группу исследования вошли 310 пациентов (мужчины — 45,8%, женщины — 54,2%) в возрасте 18—70 (40,5 [26,0; 52,0] года): 147 больных СД 1-го типа, 163 пациентов с СД 2-го типа. Длительность СД составила 10,0 [4; 16] года, возраст начала диабета — 46,0 [34; 52] года.

На момент включения в исследование лекарственную терапию СД получали все пациенты: инсулинотерапию — 193 (62,2%) пациента, терапию пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в сочетании с инсулинотерапией — 84 (27%), ПССП без инсулина — 33 (10,6%) пациента.

Всем пациентам выполнялось ЭхоКГ-исследование по стандартной методике на аппаратах VIVID 4 и 7, по данным которого пациенты были разделены на две группы: 146 больных с нормальной геометрией ЛЖ (группа НГ ЛЖ) и 164 пациента с ремоделированием миокарда ЛЖ (группа РМ ЛЖ). В группе РМ ЛЖ концентрическая гипертрофия ЛЖ была у 77 пациентов; концентрическое ремоделирование ЛЖ — у 25; эксцентрическая гипертрофия ЛЖ — у 62 пациентов. В группе НГ ЛЖ у 96 (65,3%) был выявлен СД 1-го типа, у 50 (30,6%) — СД 2-го типа, в группе РМ ЛЖ у 51 (32%) — СД 1-го типа, у 113(68%) — СД 2-го типа. Сравнительная характеристика групп представлена в табл. 1. Оценка индексов и типов ремоделирования проводилась согласно рекомендациям ВНОК, 2012: измеряли толщину межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки (ЗС) ЛЖ в диастолу, конечный диастолический размер (КДР) и конечный систолический размер ЛЖ (КСР), определяли индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ (табл. 2).

Примечание. Здесь и в табл. 2—4 жирным шрифтом выделены значения, согласно которым отвергается гипотеза равенства в группах сравнения с уровнем статистической значимости p<0,05 (О.Ю. Реброва, 2002).

Примечание. ЛП — левое предсердие; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер ЛЖ; КСР ЛЖ — конечный систолический размер ЛЖ; ФВ — фракция выброса; ФС — фракция сокращения; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗС ЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ; ПЖ — правый желудочек; ПП — правое предсердие; ЛА — легочная артерия; СД ПЖ — систолическое давление в правом желудочке; ИММ — индекс массы миокарда ЛЖ; ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки ЛЖ.

Изучали вариабельности ритма сердца (ВСР) методом высокоразрешающей ритмокардиографии (РКГ) на аппарате КАП-РК-01-Микор. Оценивались показатели ВСР: общая вариабельность — SDNN (с), амплитуда дыхательной аритмии — АRA (с), среднеквадратические отклонения гуморально-метаболических — бl (с), симпатических — бm (с), парасимпатических — бs (с) волн и их процентные соотношения (VLF, LF, HF;%), реактивность в пробах Вальсальвы (Vm), Ашнера (Pa), активной ортостатической (Aop) и с физической нагрузкой (PWC120) [15]. В зависимости от выраженности вегетативных дисрегуляций по результатам РКГ-исследования с применением утвержденных Toronto Consensus Panel on Diabetic Neuropathy (2011) критериев среди больных было выделено 216 пациентов без АКН, 94 — с АКН. В группе АКН у 38 (40%) пациентов был СД 1-го типа, у 56 (60%) — СД 2-го типа.

Данные клинического и лабораторного обследования: HbA_1c — 9,4% [7,9; 10,8], индекс массы тела (ИМТ) — 30,2 [26,5; 34,] кг/м², общий холестерин — 5,3 [4,7; 6,2] ммоль/л, СКФ — 83,9 [71,3; 99,5] мл/мин. Все пациенты имели факторы риска неинфекционных заболеваний (ФР НИЗ) и страдали сопутствующими заболеваниями, медиана (Ме) которых на одного пациента составила 8 [6; 10] случаев, min—max — 2—17 случаев. Индекс коморбидности Сharlson колебался от 1 до 6 (3 [1; 5]) баллов. Наиболее часто встречающимися сопутствующими состояниями были: избыточная масса тела и ожирение — у 214 (69%) пациентов, артериальная гипертензия — у 202 (65,1%), дислипидемии — у 180 (58,1%), болезни органов пищеварения — у 135 (43,5%), болезни органов зрения — у 250 (80,6%), щитовидной железы — у 73 (24%), ХБП — у 113 (36,4%), ИБС — у 78 (25,2%). По результатам клинического обследования были сформированы четыре группы в зависимости от состава коморбидности: в 1-ю группу вошли 130 пациентов с ФР НИЗ и сопутствующими заболеваниями, за исключением болезней почек и ИБС; во 2-ю группу — 102 пациента с ХБП на фоне диабетической нефропатии и/или хронического пиелонефрита в латентной фазе; в 3-ю группу — 47 больных ИБС со стабильной стенокардией напряжения I—III ФК, но без болезней почек; в 4-ю — 31 пациент с сочетанием ИБС и ХБП (табл. 3).

Статистическая обработка данных проводилась в программах SPSS 17.0 и Statistica 10 («StatSoft Inc.», CША). Применялись непараметрические методы с использованием критерия Манна-Уитни, сравнение качественных показателей — с применением критерия χ² Пирсона, расчет корреляции по Спирмену. Данные представлены в виде Ме и 25 и 75 процентилей (Ме [Q₂₅; Q₇₅]), критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Группы НГ ЛЖ и РМ ЛЖ имели отличия по многим клинико-лабораторным показателям: пациенты группы РМ ЛЖ были статистически значимо старше, чем в группе НГ ЛЖ (55,0 года против 40,5 года), большую длительность СД (10,0 года против 7,0 года), более поздний возраст первичного выявления СД (46,0 года против 33,0 года), массу тела, соответствующую ожирению I степени (ИМТ=30,2 против нормального ИМТ=26,5 у пациентов группы НГ ЛЖ). Уровни HbA_1c, холестерина, триглцеридов, креатинина достоверно не различались в обеих группах (см. табл. 1). Пациенты с РМ ЛЖ статистически достоверно имели более низкую СКФ, большую частоту и стадию ХБП, более высокий уровень мочевины крови (см. табл. 1). У пациентов с РМ ЛЖ в сравнении с НГ ЛЖ на одного пациента сопутствующих заболеваний и ФР НИЗ было 8 [6; 10] против 4 [3; 7], индекс Charlson — соответственно, 4 [3; 6] против 2 [1; 4] баллов (см. табл. 3).

Структура коморбидности у пациентов представлена в табл. 3. В группе РМ ЛЖ статистически значимо была больше доля пациентов с ИБС (70,2% в группе РМ ЛЖ против 29,8% в группе НГ ЛЖ), подавляющее большинство (90,3%) пациентов с сочетанием 3 наиболее социально значимых патологий (СД, ИБС и ХБП) оказались в группе РМ ЛЖ, в группе НГ ЛЖ сочетание этих заболеваний было лишь у 3 (9,7%) пациентов (p<0,05).

Изучение показателей временного статистического анализа ВСР у пациентов с СД и РМ ЛЖ в сравнении с пациентами с НГ ЛЖ выявило достоверное снижение SDNN до 0,017 c в покое, а также после стимуляции в пробах. Отмечалось достоверное снижение амплитуды ARA в покое до 0,020 с, а также во всех функциональных тестах. Было выявлено значительное статистически достоверное снижение абсолютных показателей бl и бm волн. Обнаружено резкое снижение до единиц миллисекунд абсолютных показателей бs волн с минимум в 0,004 с в PWC120 (табл. 4). Полученные данные свидетельствуют о выраженном снижении ВCР-показателей 3 видов волн в группе РМ ЛЖ в сравнении с пациентами группы НГ ЛЖ (рис. 1).

Примечание. Здесь и в табл. 5: Ph — ВСР в покое; Vm — проба Вальсальвы; pA — проба Ашнера; Aop — ортостатическая проба; PWC120 — проба с физической нагрузкой. SDNN — общая вариабельность сердечного ритма; АRA — амплитуда дыхательной аритмии, бl — среднеквадратическое отклонение гуморально-метаболических волн; бm — среднеквадратическое отклонение симпатических волн; бs —среднеквадратическое отклонение парасимпатических волн.

Спектральный анализ показал еще более выраженное перераспределение долей регулирующих факторов в пользу гуморально-метаболического влияния (VLF%) в группе РМ ЛЖ (до 56,3 [39,5; 69,8]) по сравнению с НГ ЛЖ, где доля VLF% составила 49,8 [31,4; 64,7] (р<0,05) c максимальным уменьшением доли симпатического влияния (LF%) в СУС при РМ ЛЖ до 15,1 [8,5; 23,9] против 20,5 [13,1; 29,6] у пациентов с нормальной геометрией (p<0,05) (рис. 2). Подобные изменения в соотношении показателей симпато-парасимпатических и гуморально-метаболических регулирующих факторов сохранялись во всех пробах, несмотря на разную направленность и интенсивность стимулов, т.е. формировался патологический паттерн реагирования в постстимульных периодах проб. При сравнении РКГ-показателей реактивности в пробах Vm, Pa, Aop, PWC120 в группе РМ ЛЖ в сравнении с НГ ЛЖ статистически значимо (p<0,05) снижался уровень реакции на стимул (∆RR) и возрастало время ее достижения (T_AB), больше требовалось времени на восстановление ВСР после стимулов (T_r) (табл. 5).

Примечание. ∆RR — максимальная реакция относительно исхода; T_AB — время достижения максимальной реакции; T_r, — время восстановления.

Был проведен корреляционный анализ между индексами ВСР и ЭхоКГ у 94 больных с АКН. Выявлена значимая отрицательная связь умеренной и слабой силы (r=0,20—0,534) между показателями ремоделирования ЛЖ, такими как ИММ, ОТС ЛЖ, типами ремоделирования и РКГ-данными: SDNN, σm и LF% в фоновой записи; σm, LF%, ΔRR% в Vm; SDNN, σl, σm в Pa; σm, LF%, ΔRR% в Аop. Обнаружена корреляция (r=0,240—0,337) увеличения гуморально-метаболических влияний в СУС с большим изменением ИММ и ОТС ЛЖ в покое и всех пробах. Выявлена прямая корреляция гуморально-метаболических показателей с ОТС и ИММ и обратная с симпато-парасимпатическими показателями ВСР, т.е. быстрая рефлекторная реакция на нагрузку была недостаточной и на первый план у пациентов с СД и ремоделированием ЛЖ выходил медленный, неэффективный гуморально-метаболический уровень регуляции, что соответствует формированию АКН. Наиболее измененным ЭхоКГ-показателям соответствовали самые низкие ВСР-индексы у пациентов с АКН. У пациентов с ремоделированием ЛЖ отмечалось наиболее частое сочетание СД, болезней почек и ИБС, значительное и достоверное снижение амплитуды волн сердечного ритма (SDNN), его реактивности на различные стимулы (ΔRR), медленное восстановление после их действия (T_r), изменение паттерна реагирования, переключение руководства пейсмекерной активностью на неэффективный гуморально-метаболический уровень (повышение спектрального VLF-диапазона), а также значимая корреляция показателей ремоделирования миокарда ЛЖ, таких как ИММ, ОТС ЛЖ и СКФ, что может косвенно свидетельствовать о формировании кардиоренального синдрома. Таким образом, по результатам высокоразрешающей РКГ снижение индексов ВСР в сочетании с изменением паттерна реагирования во всех пробах наряду с признаками ремоделирования миокарда ЛЖ могут рассматриваться как маркеры диабетической кардиопатии.

Заключение

1. При изучении морфофункциональных характеристик миокарда у пациентов с СД с сопутствующими заболеваниями системы кровообращения и почек были выявлены признаки ремоделирования ЛЖ сердца.

2. При изучении волновой вариабельности сердечного ритма при СД с сопутствующими болезнями системы кровообращения и почек наблюдались признаки дисрегуляций пейсмекерной активности СУС в виде снижения амплитуды всех волн ВСР во временном анализе; уменьшения доли волн, связанных с рефлекторным симпато-парасимпатическим влиянием, и повышения доли гуморально-метаболических волн в спектральном анализе, в пробах — снижение реакций на разнонаправленные стимулы и формирование патологических паттернов реагирования.

3. Маркерами АКН при СД с сопутствующими болезнями системы кровообращения и почек были прогрессирующее снижение ВСР на различные стимулы, медленное восстановление волновой структуры после их действия, последовательное переключение руководства ритмом на неэффективный гуморально-метаболический уровень, которые достоверно коррелировали с показателями структурно-геометрического ремоделирования ЛЖ.

4. Продемонстрирована взаимосвязь показателей ремоделирования ЛЖ с выраженностью дисрегуляций СУС, характеризующаяся тем, что более измененным ИММ и ОТС ЛЖ соответствуют более низкие значения симпато-парасимпатических показателей регуляции сердечного ритма: общей вариабельности и среднеквадратических отклонений парасимпатических, симпатических и гуморально-метаболических волн.

5. Количество полипатий влияет на формирование ремоделирования ЛЖ и АКН, которые формируется чаще при увеличении коморбидности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н., Е.Д.

Сбор и обработка материала, статистическая обработка, написание текста — Е.Н.

Редактирование — Е.Д.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.