Значимость инфекций дыхательных путей, возможности профилактики и лечения, предложения по основным положениям Консенсуса Экспертного совета «Улучшение результатов лечения инфекций дыхательных путей» были представлены в докладах экспертов на конференции, которая прошла 30 мая 2019 г. в Москве

Председатель Экспертного совета академик Анатолий Иванович Мартынов (Москва) обратился с приветственным словом к коллегам и отметил, что при анализе работы участковых терапевтов выявляют недочеты: необоснованное или запоздалое назначение антибиотиков, нецелесообразное применение иммунотропных средств, ошибки в назначении симптоматических средств.

Д.м.н., проф. А.Г. Малявин (Москва) выступил с докладом «Инфекции дыхательных путей: эпидемиология, осложнения, основные задачи терапии». По данным ВОЗ, на долю ОРИ (включая грипп) приходится 90—95% в структуре всех инфекционных заболеваний. В 2017 г. в мире зарегистрировано 19 млрд случаев [1]. В среднем взрослый человек переносит от 2 до 4 простуд в 1 год. Заболеваемость гриппом в разных городах варьирует от 6,7 до 41,6 случая на 100 человек, но фактическая частота превышает официальный показатель, так как большинство пациентов в нетяжелых случаях к врачу не обращаются.

Осложненное течение гриппа наблюдается в 10—15% случаев. Это может быть связано с воздействием вируса на ткани (респираторный дистресс-синдром) или эндотелий сосудов (синдромы Уотерхауза—Фридериксена, ДВС, Гассера, инфекционно-токсическая энцефалопатия, токсический геморрагический отек легких), аутоиммунными поражениями (синдромы Рея, Гийена—Барре, менингит, менингоэнцефалит; аутоиммунный миокардит, геморрагический васкулит; тромбоцитопеническая пурпура; крапивница, токсикодермия) или снижением иммунитета, которое проявляется вторичной инфекцией (острый стенозирующий ларинготрахеит, вирусно-бактериальные и вторичные бактериальные пневмонии, отит, тубоотит, гнойные синуситы, обострение хронических инфекционных заболеваний; обострение/активация хронических гнойных очаговых инфекций). К редким осложнениям относят рабдомиолиз [1].

К группе риска тяжелого и осложненного течения гриппа относятся беременные (особенно в III триместре), младенцы и дети младшего возраста, особенно дети младше 2 лет; пациенты с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной систем, обмена веществ, с иммунодефицитами, лица в возрасте 65 лет и старше [1, 40].

Поражения легких при гриппе правильнее трактовать как острый респираторный дистресс-синдром взрослых или острую интерстициальную пневмонию. Это принципиально важно для выработки правильной тактики лечения: в такой ситуации целесообразно применение пульс-терапии кортикостероидами и неинвазивной вентиляционной поддержки, при этом антибиотики не рекомендуются.

В задачи терапии ОРВИ входит снижение вирусной нагрузки; достижение бронхо- и муколитического эффектов; уменьшение проявлений интоксикации и облегчение состояния больного (купирование симптомов); профилактика осложнений.

В Российских клинических рекомендациях указаны следующие группы средств для лечения гриппа и ОРВИ [1, 2]:

— препараты с прямым противовирусным действием (осельтамивир, занамивир, умифеновир) (уровень доказательности А);

— препараты с непрямым противовирусным действием (интерфероны альфа и гамма) (В);

— индукторы интерферонов (В);

— пероральные дезинтоксикационные средства (С);

— НПВС (ибупрофен, напроксен, диклофенак) (В);

— анилиды (парацетамол) (В);

— антигистаминные препараты (АГП) (С);

— муколитические средства (амброксол, ацетилцистеин) (С);

— противокашлевые средства (С);

— сосудосуживающие препараты (ксилометазолин) ©.

Сосудосуживающие средства, уменьшающие отек слизистой носа, — важный компонент терапии ОРИ, поскольку не только облегчают состояние больного, но и улучшают функцию дыхания, для назначения муколитических, противокашлевых препаратов необходимы особые показания.

Между российскими и международными рекомендациями есть ряд принципиальных отличий. Так, в отечественных документах предполагается назначение этиотропных, симптоматических и иммуномодулирующих препаратов. В международных — основная роль отведена симптоматической терапии в соответствии с превалирующими симптомами, неспецифические противовирусные средства не рекомендованы ввиду отсутствия достаточной доказательной базы [3]. В международных рекомендациях не упомянуты также индукторы интерферона, гомеопатические средства [3]. Неэффективными в терапии ОРВИ признаны монотерапия антигистаминными препаратами (АГП) (уровень доказательности А), применение кодеина (А), интраназальных кортикостероидов, промывание носа солевым раствором и назначение витамина С [3]. Антибиотики также неэффективны (уровень доказательности А), однако назначение антибиотикотерапии может быть обосновано при появлении второй волны интоксикации через 4—5 дней после начала заболевания.

Д.м.н., проф. М.В. Журавлёва (Москва) выступила с докладом «Парацетамол, фенилэфрин и фенирамин: современные представления о фармакокинетике и фармакодинамике. Применение в разных странах мира, соответствие стандартам доказательной медицины». Основные клинические признаки ОРИ (кашель, ринорея, боль и першение в горле, головная боль, мышечная боль, нарушение концентрации внимания, снижение работоспособности, нарушение сна и снижение настроения) значительно ухудшают состояние пациентов и требуют коррекции [1, 2]. Симптоматические средства назначают в зависимости от выраженности и комбинации проявлений ОРИ. Симптоматическая терапия может и должна выступать в роли базисной: при тяжелом течении инфекционного процесса (например, гриппа) купирование общих симптомов предоставляет врачу временной запас (24—48 ч) для постановки правильного диагноза и начала этиотропного лечения. Если заболевание нетяжелое, то за 3—5 дней симптоматического лечения будет достигнут достаточный клинический эффект.

В документах ВОЗ были представлены правила назначения симптоматической терапии [4]:

1. Применять при наличии симптомов, а не с профилактической целью.

2. Регулярный (курсовой) прием жаропонижающих препаратов нежелателен.

3. Лечение пациентов, не входящих в группы повышенного риска, должно быть направлено на смягчение клинических проявлений, таких как высокая температура.

Ни одно из монокомпонентных симптоматических средств не воздействует на все клинические проявления ОРИ и гриппа: такой эффект возможен только при назначении комбинированного препарата (в частности, комбинации парацетамола, фенилэфрина и фенирамина малеата).

Ацетаминофен (парацетамол) — представитель группы анилидов (не является НПВП) — оказывает выраженный антипиретический и обезболивающий эффекты; противовоспалительное действие не столь значимо. Препарат блокирует фермент циклооксигеназу (ЦОГ1, ЦОГ2 и ЦОГ3) преимущественно в ЦНС, что объясняет влияние на центры боли и терморегуляции. Парацетамол имеет определенные преимущества перед НПВП: отсутствие дезагрегантного и антитромботического эффектов, низкий риск нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта [5].

Для парацетамола характерна высокая степень всасывания (от 30 мин до 2 ч), но ее скорость зависит от лекарственной формы (свечи, таблетки, саше, сироп). Высокая абсорбция вещества позволяет при пероральном приеме достичь эффекта, сопоставимого с таковым при парентеральном введении. С белками плазмы связывается 15% препарата. Парацетамол хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Терапевтически эффективную концентрацию в плазме регистрируют при назначении препарата в разовой дозе 10—15 мг/кг [6].

Парацетамол показан как симптоматическое средство при повышении температуры на фоне ОРИ и для купирования боли; на прогрессирование заболевания препарат не оказывает влияния [7]. Согласно рекомендациям ВОЗ, парацетамол назначается взрослым по 500—1000 мг каждые 4—6 ч, но не более 4 г/сут.

Парацетамол метаболизируется в печени (90—95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; около 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз [7]. Риск токсичности парацетамола возрастает при длительном голодании, недоедании или обезвоживании, при приеме противосудорожных средств, алкоголя, при тяжелой печеночной недостаточности, у пожилых и ослабленных лиц, а также в детском возрасте при использовании таблетированной формы, не предназначенной для лечения детей до 3 лет.

Парацетамол нежелательно назначать в клинических ситуациях, когда важен противовоспалительный эффект, а также лицам с очень медленным типом метаболизма или совместно с НПВС, поскольку это может повысить риск НПВС-ассоциированной гастропатии [8].

Фенилэфрин — альфа-адреномиметик, уменьшает отек и гиперемию слизистой оболочки полости носа, но при этом оказывает различные кардиостимулирующие эффекты (влияет на АД, общее периферическое сопротивление сосудов, частоту сердцебиений и т. д.), в связи с чем применение у пациентов с ССЗ должно быть контролируемым и осторожным [9]. Фенилэфрин всасывается из ЖКТ и подвергается первичному метаболизму в кишечнике и печени. Системное действие незначительно; пиковые концентрации при приеме внутрь достигаются через 45—120 мин; период полувыведения составляет 2—3 ч. Выводится с мочой [9].

В составе комбинированных симптоматических средств обычно присутствует в дозе 10 мг. Через 60—180 мин после однократного перорального приема фенилэфрина в дозе 10 мг снижается назальное сопротивление не менее чем на 20% от исходного (достоверное преимущество перед плацебо) [10].

Фенирамина малеат влияет на Н₁-гистаминные рецепторы, действует синергично с парацетамолом в отношении болевого симптома. Оказывает противоаллергическое действие, уменьшает заложенность носа и ринорею, слезотечение, чиханье; устраняет зуд носа, глаз. После приема внутрь максимальную концентрацию регистрируют через 1,5—2 ч; период полувыведения составляет 16—19 ч. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде или в виде метаболитов [9]. В РФ фенирамина малеат присутствует только в составе комплексных средств.

Основные выводы. Целью терапии ОРВИ и гриппа является облегчение наиболее беспокоящих симптомов, необходимое для улучшения качества жизни пациентов и предупреждения возможных осложнений. Симптоматическая терапия не должна ограничиваться только снижением повышенной температуры тела. Также необходима терапия, направленная на уменьшение боли и выраженности катаральных явлений.

Д.м.н., проф. Л.З. Болиева (Владикавказ) выступила с докладом «Комплексная симптоматическая терапия ОРВИ и гриппа. Лекарственные взаимодействия». Если пациент вынужден принимать несколько монокомпонентных симптоматических средств, его приверженность лечению существенно снижается. Напротив, эффективность терапии и комплаентность возрастают при использовании комбинированных препаратов, но перед назначением следует убедиться в их безопасности. В настоящее время нет убедительных данных, подтверждающих, что комбинированные симптоматические средства менее безопасны, чем монокомпонентные [11].

При разработке комбинированных лекарственных препаратов учитывают все возможные виды взаимодействий: фармацевтическое (при производстве лекарственных средств), фармакокинетическое (на этапе абсорбции и метаболизма) и фармакодинамическое (при реализации эффекта препаратов). Рациональные комбинации лекарственных веществ повышают эффективность лечения и его безопасность (или не влияют на нее).

Рациональность комбинации парацетамола, фенилэфрина и фенирамина малеата (например, в препарате ТераФлю) с точки зрения эффективности и безопасности подтверждена в ряде исследований высокого качества. В работе 2017 г. продемонстрирована воспроизводимость фармакокинетики парацетамола, фенилэфрина и хлорфенирамина при их сочетанном применении [12]. В наблюдении 2018 г. показано, что комбинация парацетамола (500 мг) и фенилэфрина (10 мг) повышает биодоступность последнего приблизительно в 2 раза [13]. Для фенилэфрина, имеющего низкую биодоступность, это очень важно, поскольку позволяет сделать его эффект более прогнозируемым и использовать достаточно низкую дозу лекарственного вещества в составе комбинированного препарата.

Важный аспект — синергизм компонентов комбинированного средства, позволяющий повысить эффективность терапии. Доказано, что на снижение температуры тела направлено действие одного только парацетамола, а в отношении других симптомов ОРИ парацетамол, фенилэфрин и фенирамин влияют синергично, потенцируя эффекты друг друга. В метаанализе 2012 г. [14] суммированы результаты 27 рандомизированных клинических исследований (РКИ) с участием 5117 детей и взрослых. Изучены результаты лечения разными комбинированными средствами (2—3-компонентными). Все комбинации в целом оказались эффективны, но только формула с сочетанием трех компонентов — АГП + деконгенсант + анальгетик — эффективно воздействовала на все основные симптомы ОРИ и была более приемлема с точки зрения безопасности [14]. В РКИ 2013 г. [15] подтверждено, что данная фиксированная комбинация достоверно эффективнее плацебо снижает частоту применения препаратов «по требованию» и может быть рекомендована как эффективная и безопасная для лечения ОРИ.

Результаты многоцентрового исследования фазы IV (2018 г.) [16] комбинации, по составу близкой с описанным выше, также подтвердили ее клиническую эффективность в терапии ОРИ. Авторы пришли к заключению, что оптимальная длительность симптоматической терапии 5 дней. Нежелательные лекарственные явления, зарегистрированные в данном исследовании, были связаны преимущественно с АГП.

Выводы. Применение комбинированного симптоматического препарата при ОРИ и гриппе обосновано клинической потребностью, отсутствием значительных фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий, повышением эффективности терапии ввиду потенцирования и синергизма компонентов в составе средства, сохранением профиля безопасности и одновременным повышением приверженности терапии у пациентов.

Д.м.н., проф. Е.В. Эсауленко (Санкт-Петербург) выступила с докладом «Противовирусная терапия ОРВИ и гриппа: доказательная медицина и международный опыт в основе выбора терапии». В России ежегодно более 30 млн человек заболевают ОРИ [1]. Среди возбудителей лидируют риновирусы, а доля вирусов гриппа в этиологической структуре в среднем ежегодно составляет 16—17%, не превышает 30% [1, 17]. Среди госпитализированных с ОРИ число больных гриппом выше. По социальной значимости ОРИ, включая грипп, занимают 1-е место среди всех болезней человека: заболеваемость превышает суммарный показатель по всем остальным инфекциям.

Заболеваемостью ОРВИ обусловлена временная нетрудоспособность 20% россиян. В 2014 г. экономический ущерб от этих заболеваний составлял почти 400 млрд руб., а в 2015 г. превысил 450 млрд руб., обеспечив ОРИ стабильное лидирующее место среди причин экономических потерь, связанных со здоровьем населения [1, 2]. Все это определяет необходимость дальнейшего углубленного изучения ОРИ и совершенствования методов терапии.

ВОЗ классифицирует грипп как неосложненный и осложненный. При неосложненном течении лицам без факторов риска показано амбулаторное лечение, представителям групп риска целесообразно назначать противовирусные средства, а при ухудшении состояния в последующие 72 ч необходимы госпитализация и назначение средств этиотропной терапии.

Требования к лечебным препаратам при ОРИ и гриппе:

1. Снижение заболеваемости.

2. Сокращение сроков репродукции вируса и его выделения.

3. Уменьшение длительности заболевания и его тяжести.

4. Уменьшение частоты осложнений.

5. Снижение летальности.

Противовирусная терапия показана только больным гриппом со среднетяжелым, тяжелым и крайне тяжелым течением, пациентам из группы риска тяжелого и осложненного течения [1]. Следует назначать ингибиторы нейраминидазы. Убедительность доказательств для противовирусных препаратов осельтамивира, занамивира — А, уровень достоверности 1, для умифеновира — А, 2.

Противовирусный препарат умифеновир эффективен в отношении гриппа, вызванного вирусами типов, А и В (уровень доказательности А, уровень достоверности 2), но в отношении других вирусов, вызывающих ОРИ, его эффективность не подтверждена. Препарат не включен в «Рекомендации ВОЗ по фармакологическому лечению эпидемического гриппа, А и В (H1N1) и других вирусов гриппа» по причине недостаточной доказательности клинических исследований [18].

Лечение ОРИ и гриппа должно быть комплексным, с обязательным включением симптоматических средств в соответствии с показаниями. Необходимо разработать протокол назначения симптоматической терапии при инфекциях дыхательных путей. Своевременное и полное выполнение клинических рекомендаций, стандартов лечения, а также донесение достоверной информации об эффективности лекарственных средств, основанной на методах доказательной медицины, до врачей общей практики, терапевтов и педиатров первичного звена улучшат качество оказания медицинской помощи больным ОРИ и гриппом. При подборе терапии врач должен руководствоваться доказательными данными, полученными в качественных РКИ, и национальными клиническими рекомендациями.

Согласно данным анкетирования населения, на консультацию к врачу приходят не более 5% пациентов с ОРИ. Остальные лечатся самостоятельно, подбирая препараты на основании рекомендаций фармацевта, работающего в аптеке, в СМИ или Интернете. Наиболее часто заболевшие приобретают иммунотропные средства, зарегистрированные как лекарственные препараты, но их терапевтический эффект в отношении респираторных инфекций не доказан в качественных клинических исследованиях, в связи с чем они не признаны в мире для лечения ОРИ и тем более гриппа.

В настоящее время в России зарегистрировано около 100 иммуномодулирующих препаратов (ПВИМП) с противовирусным действием для терапии ОРИ и гриппа. Назначение ПВИМП, противовирусных препаратов непрямого действия, индукторов интерферона и других иммунотропных препаратов при эпизодических легких ОРИ не рекомендуется. Доказательная база эффективности этих препаратов при ОРИ и гриппе недостаточна, по данной причине такие средства не одобрены к применению в Европе и США. Препараты не входят в международные клинические рекомендации по лечению и профилактике гриппа.

Тем не менее Российские клинические рекомендации по лечению гриппа и ОРВИ включают некоторые ПВИМП (уровень доказательности В, уровень достоверности 2b—3). Клинические исследования по оценке эффективности данных препаратов проводились в России и странах ближнего зарубежья. Полученные результаты, однако, не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности терапии, так как исследования проводились в ряде случаев без рандомизации и соблюдения строгого протокола лечения, в исследованиях оценивали только выраженность и длительность симптомов и синдромов заболевания, при этом допускалось симптоматическое лечение [20].

Назначение гомеопатических средств дискутабельно: официально они не признаны научным сообществом, их клиническая эффективность не доказана, эффект от их применения не превышает плацебо [21]. Гомеопатические препараты не включены ни в одни клинические рекомендации (ни в международные, ни в отечественные) ввиду отсутствия убедительной доказательной базы [1, 2].

Также нет убедительных доказательств эффективности фитопрепаратов при лечении ОРИ и гриппа. Согласно данным Кокрейновского обзора (24 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования, n=4631), растительные препараты не обладают доказанной эффективностью в лечении ОРИ [22]. Препараты растительного происхождения не включены ни в международные, ни в отечественные клинические рекомендации Минздрава России [1, 2].

Д.м.н., проф. С.Л. Бабак (Москва) выступил с докладом «Вирусные инфекции респираторного тракта и нарушения мукоцилиарного клиренса: антибактериальная против муколитической терапии». Все вирусные респираторные инфекции, включая острый фарингит, ларингит и бронхит, сопровождаются кашлем (продуктивный или сухой), ассоциированным с трахеобронхиальной секрецией и/или фарингеальной ирритацией [23]. Этот симптом представляет собой защитную реакцию, а купировать его с помощью противокашлевых средств допустимо только при коклюше.

Проблема назначения антибиотиков при ОРИ стоит остро не только в России, но и в мире. По данным зарубежных авторов [24], при вирусных инфекциях дыхательных путей антибиотики назначают в 46% случаев (n=185 000), из них при простуде в 53%, при остром бронхите в 31%, при синусите в 14%, при ларингите в 2%. Вследствие необоснованного применения антибиотиков формируется антибиотикорезистентность бактериальных патогенов и возрастает риск развития нежелательных лекарственных реакций.

Рассуждая о допустимости антибактериальной терапии при ОРИ, специалисты нередко упоминают так называемую бактериально-вирусную ассоциацию, когда прием антибиотиков теоретически может быть обоснован. Однако сама возможность такой ассоциации вызывает серьезные сомнения в научных кругах [25]. На фоне вирусной инфекции возрастает синтез интерферона и индекс бактериального ингибирования, что резко снижает вероятность бактериального обсеменения дыхательных путей. В то же время присоединение вторичной бактериальной инфекции, когда вирусный процесс пошел на спад (подъем температуры и ухудшение состояния через 4—5 дней после начала ОРИ), служит показанием к назначению антибиотикотерапии.

Таким образом, не следует назначать антибактериальную терапию пациентам с бронхитом, если у врача нет оснований подозревать пневмонию. Напротив, антибиотики показаны для лечения острого риносинусита у пациентов с постоянными симптомами в течение 10 дней, утяжелением состояния, наличием гнойных выделений из носа, при повторном ухудшении симптомов после вирусного заболевания [25].

В 80-х годах XX века признано, что повреждение, воспаление легких, обструкция бронхов невозможны без гиперсекреции и застоя мокроты, а разорвать этот порочный круг можно, только обеспечив условия для нормализации выделения слизи [26]. В мелких бронхах нет бронхиальных желез, поэтому основную секреторную функцию берут на себя бокаловидные клетки. При стимуляции вирусной инфекцией эти клетки продуцируют вязкую богатую муцином слизь.

Из мукоактивных агентов в настоящее время широко применяют тиоловые средства (карбоцистеин) и амброксол. По снижению вязкости слизи эти средства сходны, но отличаются механизмом действия [27]. В частности, тиоловые средства оказывают детоксикационный эффект, что объясняет обоснованность их парентерального введения.

Основные эффекты амброксола — разжижение трахеобронхиального секрета, нормализация серозного и слизистого компонентов мокроты, снижение ее вязкости; уникальные свойства — стимуляция синтеза сурфактанта секреторными клетками, улучшение функции ресничек и мукоцилиарного транспорта [28]. Амброксол также оказывает умеренный противовоспалительный, противоотечный, обезболивающий, антиоксидантный эффекты, обладает некоторой противовирусной активностью [29—31]. В исследовании на культуре клеток показано, что после обработки амброксолом существенно снижается содержание вируса, в 8 раз падает вероятность колонизации вирусом [32].

При различных проявлениях простуды необходимо индивидуально подходить к назначению муколитической, противокашлевой и антибиотикотерапии, с тщательной оценкой клинической картины и риска развития осложнений.

Д.м.н., проф. О.В. Калюжин выступил с докладом «Безопасность и переносимость лекарственных препаратов, применяемых в лечении инфекций дыхательных путей». Вирусы гриппа и другие респираторные вирусы способствуют дегрануляции тучных клеток. В результате выброса гистамина появляются характерные для гриппа симптомы: ринит, слезотечение, чиханье, бронхообструкция и секреция вязкой мокроты. АГП 1-го поколения, но не 2-го способны снижать выраженность ринореи, чиханья, а в некоторых случаях кашля [33, 34]. Применение фенирамина в этом аспекте обосновано — этот АГП 1-го поколения, помимо блокировки гистамин-зависимых механизмов воспаления, может способствовать купированию кашля, ринореи, чиханья при ОРИ [34].

Парацетамол — один из наиболее безопасных антипиретиков/анальгетиков. При применении в терапевтических дозах и при отсутствии факторов риска он практически не токсичен у взрослых и детей, что подтверждено в клинических исследованиях. Гепатотоксичность, как правило, проявляется при приеме сверхдоз (не менее 10 г/сут), при хронических заболеваниях печени, приеме алкоголя и лекарств, влияющих на метаболизм парацетамола [35, 36]. В систематическом обзоре и метаанализе 5 РКИ проанализировано токсическое влияние препарата на печень (по уровню аланинаминотрансферазы) у лиц, регулярно употреблявших алкоголь: гепатотоксичность ацетаминофена у таких пациентов при приеме его в стандартных лечебных дозировках не была подтверждена [37]. Результаты систематического обзора и метаанализа данных (62 исследования, n=32 414) о возможной гепатотоксичности парацетамола у детей также подтвердили его безопасность при назначении в соответствии с инструкцией. У 10 (0,0031%) детей во время лечения были отмечены нежелательные эффекты со стороны печени, но ни у одного ребенка не было зарегистрировано тяжелого острого повреждения этого органа [38].

Фенилэфрин при пероральном приеме разовых доз 10 мг и ниже является безопасным и может применяться в составе безрецептурных комплексных средств для лечения ОРИ [15]. При совместном приеме с парацетамолом биодоступность фенилэфрина кратно возрастает [39].

Фиксированные комбинации парацетамола, фенилэфрина и фенирамина (например, препарат ТераФлю) следует признать безопасными при условии соблюдения инструкции по применению препаратов. Необходимы осторожность или выбор другого средства при неконтролируемой и тяжелой астме, у пациентов с ХОБЛ [15].