Остеопороз (ОП) - основная причина костных переломов во всем мире. Типичными переломами, связанными с хрупкостью костной ткани, считают переломы позвонков, бедра и предплечья. Остеопоротические переломы строго ассоциируются с инвалидностью и высокой смертностью, особенно в первые 2 года после инцидента [1, 2]. ОП признан распространенным заболеванием, и в европейских странах 1 из 3 женщин и 1 из 5 мужчин в возрасте старше 50 лет имеют переломы [3, 4]. В Северной Америке у белого населения в возрасте 50 лет и старше риск переломов бедра, позвоночника и предплечья составляет 40% у женщин и 13% у мужчин [5]. Тем не менее популяционный риск перелома бедра, который может произойти после 50 лет в течение последующей жизни, различается от 1% в Турции до 28,5% в Швеции [6]. Это зависит от частоты переломов и средней продолжительности жизни в каждой стране. Так, если в стране люди живут дольше, то вероятность остеопоротических переломов у них выше. В настоящее время частота переломов бедра, стандартизованная по возрасту, известна для 63 стран, и она намного выше в Северной Америке и Европе, чем в Азии и Африке; существует большая разница на территории Европы [7, 8]. Эти различия слабо коррелируют с

географической широтой, физической активностью, риском падений, но не с минеральной плотностью кости (МПК) [9-11].

В России эпидемиологические исследования переломов проводились в отдельных городах. Наиболее распространенными низкоэнергетическими переломами были переломы позвонков. По данным многоцентрового европейского исследования с участием российских центров, проведенного в начале 90-х годов XX века, распространенность деформаций позвонков как для мужчин, так и для женщин в возрасте старше 50 лет составила более 10% [12].

Исследование, проведенное в 2008-2009 гг. в 4 городах России, показало, что частота переломов проксимального отдела бедра (ПОБ) составила 239 случаев на 100 тыс. населения. При этом у мужчин в возрасте 50-64 года она была в 2 раза выше, чем у женщин, а в возрасте старше 75 лет эта тенденция была диаметрально противоположной. Смертность в течение 1-го года после этого перелома варьировала в разных городах от 12 до 40%, преобладая у мужчин. В некоторых городах России смертность от ПОБ в 8 раз превышала общегородские показатели смертности у лиц того же возраста [13]. Два города с наиболее стабильными популяциями и тщательно собранными эпидемиологическими данными по периферическим переломам (бедра, плеча и предплечья) были использованы для создания российской модели FRAX (fracture risk assessment tool - инструмент оценки риска переломов) и определения прогноза числа переломов на 2010 г. и 2035 г. Согласно прогнозу ООН, численность населения РФ с 2010 г. к 2035 г. сократится со 143 млн до 133,8 млн человек, а численность мужчин и женщин в возрасте старше 60 лет увеличится на 43 и 30% соответственно; старше 70 лет - на 70 и 54% соответственно. Количество переломов бедра увеличится на 42%, основных остеопоротических переломов - клинических переломов тел позвонков, предплечья и плеча - на 23,7%. Этот прогноз будет правомочен только в том случае, если допустить, что распространенность переломов в Ярославле и Первоуральске отражает ситуацию во всей России как в 2010 г., так и в 2035 г. [14]. Однако, учитывая большую протяженность территории России, полученные данные, вероятно, не отражают реальную эпидемиологическую ситуацию в целом по стране в отношении разных типов остеопоротических переломов.

В связи с ожидаемым повышением в популяции удельного веса лиц пожилого и старческого возраста не только ранняя диагностика перелома и своевременное вмешательство, но и проблема прогнозирования риска низкоэнергетических переломов приобретает важное медико-социальное значение [15].

Оценка риска переломов и прогноз исходов являются важными компонентами высокотехнологичной помощи при ОП. В настоящее время "золотым стандартом" диагностики ОП считается двухэнергетическая рентгеновская денситометрия (ДРА), позволяющая измерить МПК в позвоночнике и бедре (центральная или аксиальная денситометрия). Ранее убедительно показано, что МПК обратно связана с риском переломов. При снижении МПК в позвоночнике, бедре или предплечье на 1 SD возрастает риск перелома в любом участке скелета в 1,5-2 раза. Снижению МПК в области шейки бедра на одно стандартное отклонение соответствует повышение риска перелома ПОБ в 2,6 раза. При этом доказано, что МПК, измеренная с помощью аксиальной ДР, хорошо прогнозирует не только риск переломов у нелеченных пациентов [16], но также и снижение риска переломов у пациентов, получивших лечение бисфосфонатами, стронция ранелатом и терипаратидом [17]. Согласно классификации ВОЗ, остеопороз диагностируется при T-критерии -2,5SD и ниже [16]. Однако данная величина Т-критерия была определена произвольно в эпидемиологическом исследовании женщин в постменопаузальном периоде при измерении только ПОБ, поэтому она не может рассматриваться как точный количественный показатель оценки риска перелома. Далее было показано, что 96% переломов позвоночника, бедра, предплечья или проксимального отдела плечевой кости происходит при нормальных значениях МПК или при небольшом ее снижении, не достигающем ОП, что свидетельствует о недостаточной чувствительности ДРА [17, 18]. Повышение риска низкоэнергетических переломов для лиц в возрастном диапазоне 50-90 лет приблизительно в 7 раз больше, чем его можно было бы объяснить на основе только одного показателя МПК [19]. Низкая чувствительность измерения костной массы стала одной из причин ограничения скрининга МПК для разных групп взрослого населения и в первую очередь для женщин в постменопаузальном периоде [20].

Таким образом, МПК является основным, но не единственным предиктором перелома, а ОП - многофакторным заболеванием, в развитии которого кроме низкой МПК играют роль и другие, независимые от нее клинические факторы риска. Эти факторы могут существенно улучшить оценку вероятности перелома, поскольку их вклад в развитие перелома полностью или частично не зависит от МПК. К таким важным факторам риска переломов относятся возраст, индекс массы тела, перенесенные низкоэнергетические переломы, семейный анамнез переломов бедра у родителей, курение, злоупотребление алкоголем, прием глюкокртикоидов, ревматоидный артрит, другие причины вторичного ОП - сахарный диабет 1-го типа (инсулинзависимый), несовершенный остеогенез у взрослого, длительно нелеченный гипертиреоз, гипогонадизм или ранняя менопауза (ранее 45 лет), хроническое недоедание или мальабсорбция и хроническое заболевание печени. Эти клинические факторы риска были выделены для прогноза переломов после тщательного анализа и валидизации. Анализ по заказу ВОЗ был проведен в Шеффилдском Университете группой исследователей под руководством проф. Джона Кэниса при поддержке ряда международных научных организаций, таких как Международный фонд остеопороза (IOF - International Osteoporosis Foundation), Национальный фонд остеопороза США (NOF - National Osteoporosis Foundation), Международное общество клинической денситометрии (ISCD - International Society for Clinical Densitometry) и Американское общество исследований кости и минералов (ASBMR - American Society for Bone and Mineral Research).

Низкая чувствительность ДРА была причиной недостаточной идентификации лиц с высоким риском переломов и способствовала смещению фокуса с диагностики ОП на оценку риска перелома. Отсутствие в ряде регионов денситометрической техники, необходимость дать медицинское заключение в случае отсутствия аппаратуры ДРА диктовало необходимость создания удобных в использовании прогностических методов определения низкоэнергетического перелома.

С этой целью теми же авторами была создана компьютерная программа FRAX, определяющая у конкретного человека вероятность перелома в течение ближайших 10 лет. При этом ВОЗ и IOF рекомендовали использовать для прогнозирования не относительный, а абсолютный риск. FRAX используют для оценки вероятности как основных остеопоротических переломов, т.е. переломов костей предплечья, проксимального отдела плеча, клинически манифестных переломов позвонков и ПОБ, так и переломов шейки бедра. FRAX представляет собой систему шкал и таблиц, для удобства применения которых разработан единый электронный вариант (http://www.shef.ac.uk/FRAX/tool.jsp?country=22). Он позволяет упростить процесс получения конечного результата и представить его в виде процентного показателя вероятности перелома. Выбор 10-летнего периода времени объясняется тем, что в модель заложена ожидаемая продолжительность жизни, а это вносит неопределенность в прогнозирование событий на период, превышающий 10 лет. Имеет значение и то, что набор клинических факторов риска может меняться со временем, например отказ от вредных привычек или появление таковых, и этот интервал позволяет учесть результаты терапии, продолжающейся обычно 3-5 лет, и последующее благоприятное действие после отмены препарата.

В отличие от других способов оценки прогноза в клинической медицине, например SCORE (Systematic COronary Risk Evaluation) при прогнозе риска сердечно-сосудистых событий, при построении модели FRAX учитывались региональные различия в эпидемиологической ситуации по переломам и ожидаемой продолжительности жизни, что делает оценку прогноза более точной. И тот, и другой параметр существенно различаются не только на разных континентах, но даже в соседних странах. Именно поэтому для каждой страны создается индивидуальная модель FRAX при наличии достоверной эпидемиологической ситуации по переломам. В настоящее время модель разработана практически для 56 развитых стран на 30 языках, а с января 2012 г. применяется модель FRAX, разработанная для РФ [21].

Оценивать риск перелома с помощью FRAX можно у постменопаузальных женщин и мужчин в возрасте 40-90 лет, ранее не получавших лечение по поводу ОП. Алгоритм сконструирован так, чтобы его можно было легко использовать врачу, не имеющему специальных знаний в области ОП, в частности врачу первичного звена здравоохранения [22].

Очень важна для регионов, плохо обеспеченных денситометрической техникой, возможность использовать модель FRAX как с результатами денситометрии, так и без них. Если известна информация о МПК, то она также вводится в программу. При этом необходимо учесть, что FRAX использует только результаты ДРА области шейки бедра (femoral neck), выполненных на денситометрах определенных производителей (GE Lunar, Hologic и Norland). Согласно рекомендациям ISCD, ОП диагностируется на основании самого низкого значения Т-критерия при измерении ДРА в поясничном отделе позвоночника, в ПОБ (total hip), отдельно в шейке бедра (neck) или в области 1/3 дистального отдела лучевой кости. Однако недостаточные на момент построения модели FRAX эпидемио­логические данные о связи МПК в области позвоночника с риском перелома, и слабая связь МПК в области трети лучевой кости с вероятностью переломов позвонков и бедра не позволили включить эти показатели МПК в современную версию FRAX. Отмечается также, что FRAX может давать заниженные или завышенные цифры риска, если МПК в области поясничного отдела позвоночника отличается от Т-критерия в области шейки бедра более чем на одно стандартное отклонение [23], что также необходимо учитывать врачу при трактовке результатов подсчета FRAX. В модель FRAX вносятся следующие данные ДРА шейки бедра: МПК в г/см2 (предварительно выбрав производителя аппаратуры) либо Т-критерий. Несмотря на то, что FRAX может определять вероятность перелома и без МПК, добавление данных денситометрического исследования к клиническим факторам риска существенно улучшает прогностическое значение метода. Поэтому аксиальная денситометрия должна проводиться во всех случаях, когда это возможно. Важно отметить, что неточное определение МПК с использованием ДРА влияет на корректность оценки риска переломов с помощью калькулятора FRAX, и может способствовать принятию неправильного врачебного решения [24].

Как любая математическая модель FRAX не может учесть все особенности и факторы, влияющие на риск перелома у каждого человека, и имеет некоторые ограничения: не учитывает детали некоторых клинических факторов риска - интенсивность курения, доза, путь введения и продолжительность приема глюкокортикоидов и другие; используется только у людей, не получавших антиостеопоротическую терапию; не может применяться для мониторирования эффективности лечения; не учитывает другие важные факторы риска - падения, биохимические маркеры, данные ультразвукового исследования костной ткани, дефицит витамина D и так далее; неприменим у женщин в пременопаузе и у детей; зависит от наличия адекватной эпидемиологической информации и поэтому разработан не для каждой страны.

В настоящее время активно апробируют модели FRAX в разных странах, и разрабатывают критерии оценки вероятности переломов. В России, согласно рекомендациям Российской ассоциации по остеопорозу (2012), при оценке риска переломов рекомендуют следовать разработанному алгоритму, а FRAX использовать в случае невозможности проведения денситометрического исследования [25] (рис. 1

Поскольку в каждой из стран, использующих FRAX, существует свой популяционный риск переломов, то кривая порога вмешательства будет иметь свою конфигурацию, с тенденцией повышения от молодых к старшим возрастным группам [26] (рис. 2

В ряде стран в модель FRAX заложены фармако-экономические расчеты, позволяющие определить уровень, начиная с которого лечение ОП с целью снижения риска перелома становится стоимостно-эффективным, т.е. порог вмешательства в этих странах зависит как от эпидемио­логической ситуации, так и от решения государства платить за лечение остеопороза с целью профилактики переломов. Важно, что при высокой по FRAX вероятности переломов, превышающей порог вмешательства, больному можно начинать лечение без проведения денситометрии.

Используемый порог вмешательства специфичен для каждой страны и способен меняться в зависимости от платежеспособности населения и возможностей, представляемых национальной системой здравоохранения, в частности доступом к ДРА, варьирующим даже среди европейских стран [27]. Алгоритм FRAX включен в авторитетные клинические рекомендации Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита (ESCEO - European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis) и NOF, однако их отличает разный подход к определению порога вмешательства. В рекомендациях ESCEO порог вмешательства зависит от возраста. Так, для основных остеопоротических переломов у женщин в возрасте 60, 70 и 80 лет он составил 15, 20 и 30% соответственно. Согласно рекомендациям NOF, порог вмешательства для оценки риска основных остеопоротических переломов в возрасте старше 50 лет имеет фиксированное значение - 20%, - а для оценки риска перелома бедра - 3%. При построении японской модели FRAX закладывался фармако-экономический анализ, и учитывались европейские и американские рекомендации. Несмотря на то что средняя МПК шейки бедра у японских женщин была ниже, чем в референсной базе данных США (NHANES III - National Health and Nutritional Evaluation Survey - унифицированная нормативная база данных национального обзорного исследования по здоровью и питанию III) для использования модели FRAX Т- и Z-критерии конвертировали в таковые, полученные на основе NHANES III [28]. В другом исследовании порог вмешательства при оценке 10-летней вероятности перелома бедра был оценен для Австралии, Германии, Японии, Швеции, Испании, Великобритании и США с помощью модели FRAX, обогащенной данными, специфическими для каждой страны. За 5-летний период вмешательства риск основных остеопоротических переломов снизился на 35%. Риск перелома бедра, при котором вмешательство становилось стоимостно-эффективным, варьировал в зависимости от возраста и страны. Для женщин, начавших терапию в 70 лет, риск перелома бедра составлял от 5,6% в Японии до 14,7% в Испании, а в Великобритании - 1,1% в 50-летнем возрасте и 9% - в возрасте 85 лет. Основным фактором, объясняющим различия в уровнях порога вмешательства между отдельными странами, был назван показатель общественной готовности оплаты медицинских расходов (The societal willingness to pay) за год с учетом сохранения качества жизни (QALY - quality-adjusted life-year) населения [29, 30]. Для оценки связи стоимостной эффективности лечения ОП и риском основных остеопоротических переломов в Великобритании были использованы опубликованные данные эффективности затрат при лечении дженериком алендроната. При этом профилактика переломов была признана экономически эффективной при условии, что порог вмешательства в случае применения FRAX без учета МПК прогрессивно увеличивался с 7,5 до 30% за период с 50 до 80 лет; при использовании FRAX с учетом МПК - с 6-9 до 18-36% соответственно. Применение принятых порогов вмешательства позволило идентифицировать в зависимости от возраста от 6 до 20% пациентов, нуждающихся в выполнении ДРА для окончательной диагностики и от 23 до 46% пациентов, которым требуется терапия [31].

В Турции применение порога вмешательства, разработанного National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) в Великобритании, выявило всего лишь 8,6% женского населения в возрасте старше 50 лет, уже имевших остеопоротический перелом, и 13,6%, не имевших перелома, но которым требуется лечение. Число мужчин в возрасте 50 лет, нуждающихся в лечении, составило 3,1%. В результате был сделан вывод о недостаточной чувствительности порога вмешательства NOGG в Турции и необходимости его пересмотра с учетом стоимостной эффективности лечения [32].

В Австралии использование порога вмешательства, разработанного NOGG и принятого в Великобритании, позволило выявить только 1 (8%) из 12 пациентов и 1 (11,3%) из 9 пациентов с высоким риском. Применение же порога вмешательства, используемого в США у мужчин и женщин старше 70 лет, выявило намного больше мужчин и женщин, которым требуется медикаментозное вмешательство: 21,6 и 70,5% соответственно. В сравнении с текущими австралийскими рекомендациями, когда лечение назначается при Т-критерии не более 2,5 в возрасте 70 лет и старше или наличии хотя бы одного низкоэнергетического перелома, использование порога вмешательства США позволило дополнительно идентифицировать 4,9% мужчин и 18,2% женщин, которым требуется назначение антиостеопоротической терапии [33].

Порог вмешательства, рекомендуемый в США, в отличие от такового в европейских странах, не является обязательным для практического использования. При назначении лечения или отказе от него решение врача должно основываться на учете индивидуальных особенностей пациента, сопутствующих заболеваниях и наличии факторов риска, не учитываемых FRAX [34].

В ряде зарубежных и отечественных исследований изучалась чувствительность и специфичность FRAX с учетом принятого порога вмешательства в отношении назначения терапии и необходимости денситометрического исследования. В США группой по исследованию профилактических мероприятий (US Preventative Services Task Force - USPSTF) было рекомендовано проводить скрининг ОП у американских женщин старше 65 лет, имеющих риск остеопоротических переломов не менее 9,3%. В исследование были включены женщины в возрасте 50-64,5 года, у которых использовали FRAX и в дальнейшем женщинам с риском основных остеопоротических переломов не менее 9,3% выполняли ДРА для диагностики ОП. Чувствительность и специфичность FRAX для определения ОП составили 37 и 74% соответственно. Снижение пороговых значений до 5,5% повышало чувствительность FRAX для диагностики остеопороза с 37 до 80%, но снижало специфичность до 28%. Таким образом, было показано, что рекомендуемый USPSTF порог высокого риска основных остеопоротических переломов 9,3% обладал низкой чувствительностью для определения ОП [35].

В другом исследовании была оценена чувствительность и специфичность российской модели FRAX у 117 русских женщин в возрасте 50-79 лет, для которых ретроспективно проводилась оценка 10-летней вероятности основных остеопоротических переломов с учетом МПК и без нее, и фиксировались произошедшие в течение 10 лет переломы. Риск основных остеопоротических переломов оценивался в соответствии с порогом терапевтического вмешательства, предложенным Российской ассоциацией по остеопорозу в 2012 г. Чувствительность российской модели FRAX без учета показателей МПК для основных остеопоротических переломов составила 42%, специфичность - 74%. С учетом показателей МПК шейки бедра чувствительность алгоритма FRAX для основных остеопоротических переломов уменьшилась до 28%, а специфичность увеличилась до 84%. Полученные данные указывали на низкую чувствительность и специфичность настоящей версии порога терапевтического вмешательства в российской модели FRAX для основных остеопоротических переломов, что требует проведения дальнейших эпидемиологических исследований для ее коррекции [36].

Российская модель FRAX была построена на основании эпидемиологических данных по периферическим переломам (бедра, плеча и предплечья) и смертности, стандартизованных по полу и возрасту, в 2 городах Ярославле и Первоуральске. Однако, учитывая обширную территорию РФ, факторы риска переломов, частота низкоэнергетических переломов и смертность от них различаются в зависимости от географии и места жительства [37-40]. Полученные единичные данные о низкой чувствительности и специфичности используемого порога вмешательства в российской модели FRAX требуют более широкой апробации алгоритма в разных регионах РФ. Проведение полноценных эпидемиологических исследований в разных регионах РФ является трудоемким, требует больших финансовых затрат и выполнимо только в рамках государственных программ. Поэтому авторами была предпринята попытка исследовать факторы риска переломов и оценить прогностическую значимость российской модели FRAX в восьми разных климатогеографических ареалах России в рамках многоцентрового наблюдательного исследования "Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации" ("ЭССЭ-РФ"). В исследовании участвовали 9204 женщин и мужчин из Красноярска, Владивостока, Волгограда, Вологды, Иваново, Кемерово, Тюмени, Алании. Факторы риска переломов, включенные в компьютерную программу FRAX, были инкорпорированы в модули вопросника ЭССЕ-РФ. В данном исследовании риск переломов рассчитывали без учета МПК. Десятилетняя вероятность больших остеопоротических переломов и переломов бедра была рассчитана с помощью программы для пакетной обработки данных. Результаты этого исследования будут представлены в отдельной публикации.

Модель FRAX не должна рассматриваться как "золотой стандарт" в оценке риска переломов из-за ряда ограничений. В настоящее время модель FRAX является основой для повышения точности оценки состояния пациента по сумме клинических факторов риска (отдельно или в сочетании с МПК), которая может помочь врачу в принятии решения о начале лечения. В связи с отсутствием в большинстве регионов России денситометрической техники, выделение лиц с высоким риском переломов на основании FRAX позволит судить о значимости проблемы в каждом регионе и необходимости разработки мер по управлению риском переломов, учитывая региональные особенности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования, редактирование - И.С.

Сбор и обработка материала - А.Г., Э.А.

Написание текста - И.С., А.Г.