Введение

Функциональная гипоталамическая аменорея (ФГА) — патологическое состояние, обусловленное нарушением секреции гонадотропных гормонов (лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), в частности) и гипоэстрогенемией, характеризующееся ановуляцией и отсутствием менструации на протяжении 6 мес и более при отсутствии органической патологии [1—4]. Согласно статистическим данным, доля ФГА в структуре вторичных аменорей составляет 20—35% и приходится на женщин репродуктивного возраста. Этиологическими факторами, лежащими в основе возникновения ФГА, являются длительный стресс, чрезмерные физические нагрузки, расстройства пищевого поведения, а также комбинации этих факторов, действие которых подавляет работу гипоталамо-гипофизарно-яичниковой (ГГЯ) оси [5]. В последние годы активно изучаются патогенетические механизмы, лежащие в основе формирования ФГА. Особый интерес представляет собой нейропептид кисспептин, который играет важную роль в функционировании репродуктивной системы человека, регулируя секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и работу ГГЯ оси [5—7]. Кисспептин продуцируется нейронами гипоталамуса, расположенными в перивентрикулярных ядрах III желудочка мозга и аркуатных ядрах. Действуя через рецепторный аппарат, представленные рецептором KISS-1 (KISS1R) нейроны кисспептина активируют ГнРГ-нейроны и стимулируют секрецию ГнРГ [6—8]. Вследствие этого, благодаря механизмам положительной и отрицательной обратной связи, осуществляется сложнейшая регуляция выработки половых гормонов [8]. В случае, когда изменяется функционирование кисспептиновой системы, нормальная секреция ГнРГ и половых гормонов нарушается, что легло в основу изучения роли кисспептина в патогенезе ФГА.

Цель обзора — обобщение данных о роли кисспептина как регулятора репродуктивной системы в патогенезе функциональной гипоталамической аменореи.

Материал и методы

Поиск литературы для данного обзора проведен независимо двумя авторами в базах данных PubMed, The Cochrane Library, Google Scholar. Использованы следующие ключевые слова: «functional hypothalamic amenorrhea», «kisspeptin», «KISS1R», «reproductive system», «hypothalamic-pituitary-gonadal axis». Дата последнего поиска — 1 декабря 2022 г.

В результате найдено 232 публикации, 27 из которых подходили по названию и включены в данный обзор литературы. Среди них: международные систематические обзоры и метаанализы, обзоры литературы, а также клинические рекомендации рабочих групп ASMR, ESE, PES. Для проверки всех возможных релевантных исследований к поиску не применялись никакие ограничения или фильтры поиска (статус публикации, тип статьи или язык публикации). Все подходящие по названию и резюме статьи оценены по полному тексту публикаций. Кроме того, для поиска дополнительных публикаций проведен анализ списков литературы.

Результаты

Механизм развития функциональной гипоталамической аменореи

Одним из ключевых механизмов развития ФГА является супрессия выработки ГнРГ в гипоталамусе. В норме выработка ГнРГ происходит не беспрерывно, а в строгом интервальном режиме: с периодами усиления секреции до пика и периодами угнетения. Согласно гипоталамо-гипофизарному сообщению, выделение ГнРГ в гипоталамусе активирует переднюю долю гипофиза, в которой секретируются гонадотропные гормоны ЛГ и ФСГ. Воздействие упомянутых выше этиологических факторов приводит к блокированию секреции ГнРГ и последующему нарушению работы ГГЯ оси, происходит снижение секреции ЛГ и ФСГ передней доли гипофиза, уровня которых становится недостаточно для обеспечения полноценного фолликулогенеза. Как следствие, нарушаются продукция эстрогена, овуляторная и менструальная функции [1, 9, 10] (рис. 1 и далее на цв. вклейке). При бесконтрольном течении и в отсутствие терапии ФГА возможно развитие таких серьезных осложнений, как задержка полового развития, бесплодие, снижение минеральной плотности костной ткани (остеопороз), сексуальная и мочеполовая дисфункция.

Рис. 1. Работа гипоталамо-гипофизарной системы в норме и при функциональной гипоталамической аменорее.

KISS1R — рецептор кисспептина; KNDy-нейроны — нейроны кисспептин/нейрокинин В/динорфин; ГнРГ — гонадотропин-рилизинг-гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон.

В результате многочисленных зарубежных и отечественных исследований выявлено, что нейропептид кисспептин, ранее известный как ингибитор метастазирования меланомы, играет одну из ключевых ролей в регуляции ГГЯ оси и репродуктивной функции. В 2003 г. исследователи провели генетическое картирование генома кисспептина и пришли к выводу, что инактивация различных вариантов генов, кодирующих KISS1R, приводит к гипогонадотропному гипогонадизму [1—3].

Структура кисспептина

Кисспептин является белковым гормоном, состоящим из 54 аминокислот, и кодируется у людей геном KISS1, расположенным на длинном плече хромосомы 1 в q32 (1q32). Первоначально ген KISS1 производит биологически неактивный так называемый прекисспептин, который состоит из 145 аминокислот, а после его расщепления образуется множество активных типов пептидов: сначала кисспептин-54, который является основным в человеческом организме и от которого впоследствии отщепляются кисспептин-14, кисспептин-13, кисспептин-10. Каждый из пептидов имеет одинаковую C-концевую часть и расположенный на ней аргинин-фенилаланиновый-NH₂ комплекс (RF-NH₂), обладающий высоким аффинитетом к KISS1R и активирующий их [4].

Кисспептин и его рецептор

Кисспептин относится к семейству семи трансмембранных G-протеин-связанных рецепторов, которые связывают внеклеточные вещества и передают сигнал внутриклеточным молекулам. Кисспептин является лигандом рецептора GPR54 (G-протеин-связанный рецептор), взаимодействие которых запускает каскад реакций, приводящих к активации фосфолипазы C и производству диацилглицерола (DAG) и инозитола-[1, 4, 5]-трифосфата (IP3).

Диацилглицерол способствует фосфорилированию протеинкиназы C (PKC) и активации внутриклеточных сигнальных путей (MAPK, ERK1/2), в то время как IP3 индуцирует высвобождение кальция из клетки в цитоплазму. Результатом работы такого механизма является усиление синтеза ГнРГ (рис. 2).

Рис. 2. Структура рецептора кисспептина. Адаптировано из F. Wahab и соавт. [11].

GPR54 — G-протеин-связанный рецептор; PLC — фосфолипаза C; PKC — протеинкиназа C; PIP2 — фосфатидилинозитол дифосфат; DAG — диацилглицерол; IP3 — инозитол-3-фосфат; RAF — серин-триониновые киназы; MEK 1/2 — киназа, активирующая МАРК (митоген-активируемая протеинкиназа); ERK 1/2 — киназа, регулирующая сигнальный путь; MAPK, TRPC — каналы временного рецепторного потенциала.

KISS1R экспрессируются во многих областях мозга, включая мост, средний мозг, таламус, гипоталамус, гиппокамп, кору головного мозга, миндалевидное и полосатое тело, а также в периферических областях — в печени, поджелудочной железе и кишечнике. Наиболее высокая экспрессия происходит в плаценте, поджелудочной железе, яичниках, яичках и спинном мозге [6, 11—16]. Следует отметить, что существует некий половой диморфизм, согласно которому распределение, экспрессия и количество кисспептиновых волокон и клеток у женщин и мужчин различается. В частности, в гипоталамусе женщин кисспептиновых волокон и клеток больше [6, 17].

Нейроны кисспептина и котрансмиттеры

Известно, что нейроны кисспептина обнаруживаются в антеровентральном перивентрикулярном ядре преоптической области и аркуатном ядре, которые в свою очередь являются посредниками в осуществлении механизмов положительной и отрицательной обратной связи передачи эффекта половых гормонов ГнРГ-нейронам [8, 18]. Считается, что нейроны антеровентрального перивентрикулярного ядра преоптической области, соединяясь с эстрогеновыми рецепторами α, образуют положительную обратную связь.

Нейроны аркуатного ядра гипоталамуса в свою очередь имеют более интересный механизм, который включает в себя коэкспрессию кисспептина совместно с другими нейротрансмиттерами — нейрокинином B (NKB) и динорфином. Такие нейроны получили название KND-нейроны (кисспептин/нейрокинин B/динорфин) [4]. Исследования показали, что координированное действие NKB и динорфина играет ключевую роль в секреции и последующем высвобождении кисспептина и, как следствие, ГнРГ. В частности, NKB оказывает стимулирующее влияние на KND-нейроны, индуцируя секрецию кисспептина, в то время как динорфин, напротив, подавляет ее. Действие данных механизмов лежит в основе импульсной секреции ГнРГ, ЛГ и осуществлении овуляторной функции [19].

Нейрокинин B. NKB — пептид из семейства тахикининов, в которое входят также нейрокинин A, субстанция P, нейропептид γ, хемокинин-1 и другие эндокинины. NKB синтезируется при участии гена препротахикинина B (TAC3), располагающегося в локусе 12q13.3. Препротахикинин B является первым пептидным предшественником NKB. Путем ферментативного расщепления препротахикинин B превращается в пронейрокинин B и впоследствии — в NKB [20, 21].

Данные литературы свидетельствуют о том, что NKB является одним из важнейших регуляторов кисспептинергической системы и играет ключевую роль в регуляции репродуктивной функции. Связываясь с рецепторами NK3R, NKB стимулирует секрецию кисспептина в гипоталамусе, за счет чего усиливается выделение ГнРГ. Примечательно также, что у лиц, имеющих гомозиготные мутации в гене TAC3 или TAC3R, наблюдаются возникновение гипогонадотропного гипогонадизма и нарушение полового созревания в сторону его недостаточной активности или преждевременности.

Открытие новых гипоталамических нейропептидов и описание их физиологических механизмов способствуют разработке новых вариантов терапевтического воздействия на многочисленные эндокринологические расстройства, возникающие в результате нарушения работы гипоталамо-гипофизарной системы. В частности, данные о NKB и его роли в регуляции репродуктивной функции свидетельствуют о потенциальной возможности использования NKB и его аналогов для лечения функциональной гипоталамической аменореи [20].

Динорфин. Динорфин является эндогенным опиатом, агонистом каппа-опиоидных рецепторов. Предполагается, что повышение уровня динорфина, например под влиянием эмоционального и физического стресса, влечет за собой тормозящее влияние на секрецию ГнРГ, ЛГ и приводит к ановуляции [21]. Поскольку его избыток может приводить к развитию аменореи, имеет место вопрос о применении антагонистов (блокаторов) опиоидных рецепторов для нормализации овуляторной и менструальной функций.

Следует отметить, что, помимо рецепторов NKB и динорфина, KND-нейроны экспрессируют также рецепторы эстрадиола (ERα) и прогестерона (PR), что позволяет говорить о системности действия KND-нейронов в работе репродуктивной системы. Благодаря этим рецепторам половые гормоны, синтезируемые яичниками у женщин и семенниками у мужчин, могут модулировать экспрессию кисспептина и, как следствие, высвобождение ГнРГ [22]. Однако данных на этот счет недостаточно, поэтому необходимо проведение дальнейших исследований.

Стресс и репродуктивная система (общая характеристика)

Любые стрессовые воздействия на организм инициируют сложную биологическую реакцию организма, вызывающую взаимодействие нервной, эндокринной и иммунной систем. Двумя основными компонентами стресс-реакций являются гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система и симпатическая нервная система, являющаяся частью вегетативной. Активация симпатического отдела нервной системы провоцирует выброс катехоламинов норадреналина и адреналина надпочечниками, вызывая немедленную каскадную реакцию «бей или беги». Эта реакция организма продиктована инстинктом самосохранения в ответ на устранение потенциальных угроз [23].

В то же время активация гипоталамо-гипофизарной оси вызывает отсроченную реакцию, проявляющуюся в ответ на хронический стресс и воспаление. Компонентом такого реагирования является высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона (кортиколиберина) из паравентрикулярного ядра гипоталамуса в портальную систему гипофиза и усиление секреции глюкокортикоидов, в частности кортизола.

Учитывая, что репродуктивная функция энергозатратна и не является определяющей для сохранения жизни, подавление ГГЯ оси является эволюционным механизмом существования в условиях стресса. Доказано, что ингибиторами ГГЯ оси являются кортиколиберин и кортизол, однако механизм подавляющего действия оставался неизвестным до тех пор, пока не произошло открытие кисспептина и гонадотропин-ингибирующего гормона. Именно кисспептин, согласно исследованиям, оказывает прямое стимулирующее воздействие на ГнРГ-нейроны и играет ключевую роль в функционировании ГГЯ оси, однако воздействие острого и хронического стресса снижает его секрецию и повышает экспрессию гонадотропин-ингибирующего гормона в гипоталамусе, который в свою очередь подавляет синтез и высвобождение ГнРГ и гонадотропинов [1, 4, 8].

Таким образом, стресс-индуцированная аменорея является следствием сложного взаимодействия гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и ГГЯ осей [8]. Помимо этого, следует отметить, что ключевым моментом в развитии нарушений работы репродуктивной системы является чувствительность кисспептинергической системы и кисспептина в частности к продолжительному воздействию стрессового фактора — психогенного, метаболического или их совокупности [1].

Кисспептин и энергетический статус

Помимо стрессового фактора, подавляющее воздействие на кисспептинергическую систему оказывает также энергетический статус, а точнее отрицательный энергетический баланс. Вне зависимости от причин возникновения отрицательного энергетического баланса основным компонентом данного процесса является несоответствие необходимого для нормальной жизнедеятельности и функционирования количества энергии и потребляемой энергии. Такое происходит, когда расход энергии, например при интенсивных физических нагрузках, не компенсируется количеством поступающей с пищей, или при дефицитном питании вследствие различного рода диет, когда в организм не поступает необходимое количество калорий. При этом в случае нагрузок количество мышечной массы растет, в то время как жировые отложения уменьшаются. Следует отметить также, что в условиях дефицита, когда ресурсов извне становится недостаточно или вовсе нет, организм начинает использовать собственные ресурсы, преимущественно жировую ткань. Уменьшение количества адипоцитов приводит к снижению продукции гормонов жировой ткани, в частности лептина, представляющего особый интерес в контексте проблемы ФГА [17].

Лептин — анорексигенный пептид, регулирующий энергетический обмен и являющийся сигнальной молекулой лептиновых рецепторов (LepR). Лептин служит одним из метаболических регуляторов кисспептина, к которым также относятся инсулин и грелин. Рецепторы лептина интенсивно экспрессируются в нейронах аркуатного ядра и локализуются совместно с кисспептином [4, 17]. И хотя мишени действия лептина еще не изучены до конца, согласно имеющимся исследованиям, до полового созревания нейроны кисспептина не являются прямой мишенью лептина, однако после — передача сигналов происходит именно в кисспептиновых нейронах.

Считается, что достаточный уровень лептина необходим для наступления полового созревания, нормальной репродуктивной функции и фертильности. У женщин с ФГА в условиях отрицательного энергетического баланса имеется предрасположенность к низким уровням лептина, что обусловлено подавлением секреции ГнРГ. Предполагается, что терапевтическое введение экзогенного лептина при ФГА способствует улучшению импульсной секреции гонадотропинов, в частности ЛГ, и восстановлению фертильности [4].

Следует отметить, что негативное влияние на кисспептинергическую систему оказывает не только отрицательный энергетический баланс. При постоянно избыточном потреблении энергии и ожирении также происходит подавление импульсной секреции ГнРГ и работы ГГЯ оси, однако считается, что дефицит энергии наносит больший вред, нежели ее избыток.

Таким образом, кисспептинергическая система крайне чувствительна к изменениям энергетического баланса в организме, при этом чаще именно отрицательное состояние обусловливает подавление секреции ГнРГ и гонадотропинов, следовательно, приводит к овуляторной и менструальной дисфункции.

Применение кисспептина в современной медицине

В настоящее время проводятся экспериментальные исследования на предмет применения агонистов и антагонистов рецепторов кисспептина в медицине. Предполагается, что препараты кисспептина могут иметь большой терапевтический потенциал в отношении онкологических и неонкологических заболеваний урогенитального тракта вследствие своей жизненно важной роли в его физиологии и патофизиологии, а также открывают новые возможности в вопросах контрацепции, стерилизации, стимуляции репродуктивной и нормализации менструальной функций у пациентов с нарушениями работы репродуктивной системы [11]. Применение кисспептина в правильно подобранных дозах имеет потенциал в лечении гипоталамической аменореи путем восстановления физиологической секреции ГнРГ и, как следствие, гонадотропинов [24, 25]. Однако ввиду того, что секреция гонадотропинов происходит в импульсном режиме, возникает необходимость в разработке оптимального дозирования и способа введения для поддержания уровня гонадотропных гормонов. Предложено использование устройств, аналогичных инсулиновым помпам для пациентов с сахарным диабетом [24].

Помимо этого, препараты кисспептина могут способствовать индукции овуляции и созреванию ооцитов для процедуры ЭКО при подготовке к программам ВРТ [11, 25]. Кроме того, агонисты KISS1R безопасны для пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, что создает большие преимущества перед уже имеющимися методами [26]. Однако данных о терапевтическом потенциале кисспептина в настоящий момент недостаточно. Для разработки новой стратегии в лечении многих заболеваний и состояний, связанных с гипосекрецией гонадотропинов и нарушением репродуктивной функции, необходимы дальнейшие исследования о способах введения, дозировании, побочных эффектах, а также разработка не только моно-, но и комбинированных препаратов кисспептина, опиоидов и NKB, что позволит открыть новые терапевтические пути [27].

Заключение

Нейромодулятор кисспептин, ранее известный как метастатин — белок-супрессор метастазирования меланомы и рака молочной железы, вырабатывается в аркуатных и перивентрикулярных ядрах гипоталамуса и действует через рецепторы KISS1, стимулируя выработку ГнРГ. Кисспептин играет ключевую роль в работе ГГЯ оси: участвует в наступлении полового созревания, осуществлении овуляторной, менструальной функций и поддержании фертильности. Мутации в гене кисспептина обусловливают гипогонадотропный гипогонадизм.

Нормальное функционирование репродуктивной системы связано с достаточной секрецией ГнРГ и гонадотропинов, в выработке которых ключевую роль играет кисспептин. В условиях его недостаточного количества ввиду различных этиологических причин в организме женщины возникают нарушения, определяющие развитие ФГА.

Изучение кисспептина и кисспептинергической системы в сравнении с прошлым десятилетием шагнуло далеко вперед, однако исследований о роли кисспептина в патогенезе ФГА на данный момент недостаточно. Необходимо также проведение дальнейших исследований для изучения диагностического и терапевтического применения кисспептина и его аналогов в таргетной терапии различных заболеваний репродуктивной системы и улучшении репродуктивного статуса.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Сибирская Е.В.

Сбор и обработка материала — Грдзелишвили А.А., Мурватова К.К.

Написание текста — Пивазян Л.Г., Грдзелишвили А.А., Мурватова К.К.

Редактирование — Адамян Л.В., Сибирская Е.В., Пивазян Л.Г., Грдзелишвили А.А., Мурватова К.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.