С 10 по 13 сентября 2023 г. в Афинах (Греция) прошел Всемирный конгресс International Federation of Fertility Societies (IFFS). Руководство федерации продемонстрировало неизменность своих фундаментальных принципов, среди которых: «Медицина вне политики: ограничение врачей, миссия которых лечить больных, в доступе к профессиональной информации, в получении новых знаний и обмене опытом недопустимо». Реальным воплощением этой позиции явилось сохранение в программе конгресса IFFS-2023 Симпозиума Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека» (РАРЧ) «What is the cornerstone of ART success: quality or quantity?», на котором обсуждалось влияние репродуктивных технологий на качество гамет и эмбрионов, а также современные возможности повышения эффективности программ ВРТ с точки зрения репродуктолога, андролога и эмбриолога. Российские специалисты представили 7 докладов, приняли участие в генеральной ассамблее IFFS, а также выступили модераторами панельных дискуссий.

Доклад А.А. Смирновой на симпозиуме РАРЧ был посвящен влиянию различных протоколов стимуляции яичников на качество ооцитов и частоту наступления беременности. Анализ литературы и собственных данных показал, что основными критериями, влияющими на успех, являются добавление активности, связанной с действием лютеинизирующего гормона, возрастным пациенткам, диаметр фолликулов в день введения триггера и использование двойного триггера. А.О. Кириллова сообщила о факторах, влияющих на качество эмбрионов, и способах их коррекции. Помимо здоровья потенциальных родителей и причины бесплодия, важными факторами являются квалификация репродуктолога и эмбриолога, а также условия культивирования. В докладе Ю.А. Колоды представлены критерии оценки качества эндометрия, в том числе его рецептивности и степени компактизации, а также прогностические факторы успешной имплантации. И.А. Корнеев в своем докладе обозначил основные проблемы мужского бесплодия и продемонстрировал современные возможности улучшения качества сперматозоидов. О.В. Шурыгина представила доклад о стандартизации лабораторий вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с помощью современных подходов, в частности об автоматической системе идентификации пациентов и биоматериала, компьютерном анализе спермы, видеонаблюдении за развитием эмбрионов.

А.Г. Львова выступила на сессии «Клиническая эндокринология» с докладом об использовании комбинированного протокола минимальной стимуляции у пациенток с низким овариальным резервом, включающего рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ) + человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ). Показана эффективность стартовой дозы рФСГ 100—125 МЕ/сут с последующим повышением на 25—50 МЕ с 4—5-го дня стимуляции и добавлением чМГ 75 МЕ/сут для активации стероидогенеза, оптимального роста и созревания малых антральных фолликулов.

Помимо устных докладов, на конгрессе представлен постер Ю.А. Колоды о роли компактизации эндометрия при переносе размороженных эмбрионов в зависимости от способа подготовки эндометрия к криопереносу. Сама постерная сессия, как это часто бывает, оказалась не менее интересной, чем устные доклады, так как включала в себя результаты оригинальных исследований.

При практически полной аудитории профессор В.С. Корсак провел дискуссию «The Great Debates. IVF shuld be provided free for all». В отношении обеспечения бесплатного доступа к лечению с применением ЭКО с точки зрения биоэтики позицию ЗА обосновал в своем сообщении профессор этики и биоэтики Гентского университета, директор Института биоэтики Гента (BIG) Guido Pennings (Бельгия), позицию ПРОТИВ — заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ведущий специалист в области фертильности Школы женского и детского здоровья Университета Южного Уэльса профессор William Ledger (Австралия). Заинтересованная аудитория активно участвовала в дискуссии, которая продолжалась около 1,5 ч. В завершении дебатов проведено голосование по вопросам, которые предложили спикеры:

1. Согласны ли вы снизить стоимость ЭКО, чтобы расширить доступ? Мнение большинства — ДА.

2. Согласны ли вы с тем, что правительство может устанавливать условия перед возмещением стоимости лечения бесплодия? Мнение большинства — ДА.

3. Согласны ли вы с тем, что правительство (т.е. плательщик налогов) должно субсидировать лечение бесплодия для женщин старше 45 лет? Мнение большинства — НЕТ.

4. Согласны ли вы с тем, что правительство (т.е. налогоплательщик) должно субсидировать дальнейшие циклы ЭКО, если у пары было шесть свежих циклов с двенадцатью переносами свежих и замороженных эмбрионов без наступления беременности? Мнение большинства — НЕТ.

А.А. Смирнова выступила в качестве модератора круглого стола «IVI comes a full cycle. Optimising success rates», участниками которого стали Rishma Pai (Индия), Keshav Malhotra (Индия), Stratis Kolibianakis (Greece), Kuldeep Jain (Индия) и Abha Majumdar (Индия). Двухчасовая дискуссия проходила по следующим вопросам: показания к внутриматочной инсеминации (ВМИ), обследование партнеров перед ВМИ, необходимость стимуляции яичников и выбор препарата для стимуляции, мониторинг роста фолликулов, минимальные показатели эякулята, при которых эта процедура эффективна, методы обработки спермы, техника проведения процедуры и необходимость назначения препаратов для поддержки беременности. Мнения экспертов сошлись в том, что перед ВМИ обязательной является оценка проходимости маточных труб и необходимо определение овариального резерва, стимуляция яичников повышает вероятность зачатия, в том числе у женщин с овуляторным циклом, метод обработки спермы не влияет на результат, оптимальные показатели спермы после обработки — более 5 млн подвижных сперматозоидов в 1 мл, а саму процедуру следует проводить при наполненном мочевом пузыре под контролем УЗИ. Большинство экспертов назначают после ВМИ поддержку препаратами прогестерона и рекомендуют половой покой.

На сессии по эндометриозу профессор Philippe Descamps (Франция) сделал сообщение о разработке нового метода неинвазивной диагностики эндометриоза по анализу слюны, материал для которого можно отправить по почте в лабораторию на юге Франции и примерно через 10 дней получить ответ: есть у пациентки эндометриоз или нет. Система «Endotest» определяет микроРНК, ассоциированную с эндометриозом. Чувствительность и специфичность метода приближаются к 100%. Ранняя диагностика бессимптомного эндометриоза позволит вовремя начать лечение и не допустить прогрессирования заболевания до тяжелых стадий. Интересно, что микроРНК можно использовать не только для диагностики, но и для лечения эндометриоза. Доклад Eileen Manalo (Филиппины) посвящен негативному влиянию эндометриоза на успех лечения бесплодия методами ВРТ и повышенному риску осложнений беременности у таких пациенток, в том числе более высокой частоте нарушения плацентации, преждевременных родов, оперативных родов и пребывания в палате интенсивной терапии. Своим взглядом на плюсы и минусы хирургического лечения эндометриоза поделился профессор Luk Rombauts (Австралия). С его точки зрения, основными показаниями к хирургическому лечению эндометриоза являются болевой синдром, подозрение на злокачественный процесс, большие размеры кисты, затрудняющие доступ к фолликулам, и гидросальпинкс. Удаление эндометриоидных кист в среднем на 40% снижает уровень антимюллерова гормона. Что нужно знать о хирургах, оперирующих пациенток с эндометриозом: хороший хирург знает, КАК надо оперировать, отличный хирург знает, КОГДА НАДО оперировать, превосходный хирург знает, КОГДА НЕ НАДО оперировать.

Семинар по мужскому бесплодию, модератором которого выступил знакомый российской аудитории по участию в конференциях РАРЧ врач-гинеколог Antti Perheentupa (Финляндия), открыт докладом «Зачем заниматься лечением мужского бесплодия перед применением ВРТ?» всемирно известного эксперта в области мужского репродуктивного и сексуального здоровья профессора Paul Turek (США). По его мнению, научные достижения последних лет убедительно продемонстрировали необходимость рассматривать фертильность в совокупности факторов, оказывающих влияние на состояние мужского организма: образа жизни, воздействия окружающей среды, наличия и степени тяжести различных заболеваний. В связи с этим каждый мужчина, состоящий в бесплодном браке, должен пройти обследование у специалиста по мужскому репродуктивному здоровью для выявления этих факторов и получить рекомендации по их устранению. Лечение может повысить вероятность не только естественного зачатия, но также зачатия методами ВРТ, поскольку влияет на механизмы, обеспечивающие сохранение структурной целостности молекул ДНК сперматозоидов.

В докладе профессора Криса Барратта (Chris Barratt) (Великобритания) на тему «Для чего нужен анализ спермы?» прозвучали критические замечания в отношении методологии выполнения базового исследования эякулята разными лабораториями и необходимости более широкого внедрения в повседневную практику рекомендованной ВОЗ системы контроля качества. По мнению докладчика, лишь в некоторых нечасто встречающихся случаях параметры эякулята прямо указывают на невозможность зачатия (например, при азооспермии, 100% астенозооспермии, 100% глобозооспермии). Вместе с тем у большинства обращающихся в связи с бесплодием пациентов параметры эякулята позволяют приблизительно оценить его вероятность, которая примерно составляет 15, 25, 30, 33 и 35% на цикл при наличии 0,5, 1, 1,5, 2 и 5 млн подвижных сперматозоидов соответственно. Кроме того, полученные при исследовании эякулята показатели могут указывать на высокую вероятность наличия сопутствующих заболеваний и генетических дефектов, для исключения или подтверждения которых требуется дополнительное обследование. Наконец, эти данные помогают в выборе метода лечения с применением ВРТ — ЭКО и ИКСИ, а также ВМИ.

Профессор Dimitrios Goulis (Греция) сделал обзор современных подходов к коррекции олигоастенотератозооспермии, которую он предложил рассматривать в качестве универсального индикатора здоровья мужчины и считать состоянием, требующим проведения урологического обследования, независимо от статуса фертильности. Работу секции завершили обзорные доклады о перспективных направлениях изучения эпигенетики мужской репродуктивной функции и применения лекарственных средств для ее нормализации, включая препараты ФСГ.

Для специалистов в области клинической эмбриологии особенно полезным оказался доклад Rachel Cutting (Великобритания) о работе лабораторий в условиях возникновения экстремальных ситуаций. К сожалению, многие не уделяют данному вопросу должного внимания,однако от эмбриологов требуется особенная настороженность. Rachel Cutting подчеркнула, что в каждой клинике должен быть заранее разработан план действий в случае чрезвычайных ситуаций. Необходимо определить риски конкретной медицинской организации и каналы для связи, назначить ответственных лиц, протестировать систему оповещения, составить информацию для пациентов на случай необходимости прекращения стимуляции или отмены пункции/переноса, а также подготовить автоматическую рассылку для сотрудников и пациентов о том, что приходить в клинику не надо. Докладчик порекомендовала внимательно отнестись к защите эмбриологической лаборатории. Все оборудование ЭКО стоит подключить к генератору и заранее провести эксперимент с отключением электроэнергии в безопасный период, чтобы определить длительность работы каждого типа оборудования. Эмбриологам следует ежегодно проводить проверку работы оборудования, знать, как отключить газ, промаркировать все сосуды Дьюара чтобы знать, что там находится, иметь дополнительный сосуд с запасом азота. Докладчик поделилась собственным случаем организации работы в лаборатории при отсутствии электричества в течение длительного времени вследствие внешних ремонтных работ. Несмотря на то что многое предусмотрели заранее, в системе выявлены слабые места: эмбриологи длительное время не могли выйти из лаборатории, ламинары не были подключены к генератору, в лаборатории не оказалось портативного PH-метра. Не менее важно иметь план возобновления работы после происшествия, включающий валидацию корректной работы оборудования, оповещение сотрудников и пациентов о возобновлении работы клиники, а также разбор чрезвычайной ситуации.

Подробный доклад о способах сохранения ткани яичников представлен Marie-Madeleine Dolmans (Бельгия) — ведущим мировым специалистом в данном вопросе. Спикер подчеркнула, что данная методика криоконсервации яичниковой ткани на сегодняшний день достаточно отработана, и во многих странах к ней уже не относятся как к эксперименту. Первый ребенок, зачатый после ретрансплантации ткани яичника, появился на свет в Бельгии в 2004 г. Особенно актуально замораживание яичниковой ткани для онкологических пациенток, которым проводят токсичную химиотерапию, и это единственный способ сохранить фертильность у детей и подростков со злокачественными заболеваниями. На сегодняшний день во всем мире родились около 300 детей после ретрансплантации размороженной ткани яичника, 98% детей рождены после использования технологии медленного замораживания. Средняя частота родов после аутотрансплантации в расчете на операцию/женщину составила 40%, средний срок функционирования пересаженной ткани яичника — 5 лет. К сожалению, эта технология дает низкие результаты в плане наступления беременности у женщин, получивших процедуры облучения малого таза.

В докладе Han Zhao (Китай) рассмотрены мутации генов, кодирующих белки, из которых состоит блестящая оболочка ооцитов (zona pellucida). Такие мутации могут привести к проблемам с зачатием — вот еще одно объяснение бесплодия «неясного» генеза. Описан случай первичного бесплодия у 4 из 6 сестер с регулярным менструальным циклом. У всех обнаружена одна и та же мутация белка zona pellucida. В литературе описан случай рождения здорового ребенка после ИКСИ ооцита без оболочки, когда эмбрион 6ВС перенесли на 3-и сутки. Мутации белков zona pellucida выявлены у 50% женщин, у которых наблюдалась 100% дегенерация ооцитов в программах ЭКО. Оптимальный выход для таких пациенток — использование донорских ооцитов.

Разнообразные подходы к восстановлению фертильности у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников продемонстрированы Helen Picton (Великобритания). Часть из них все еще носит экспериментальный характер (например, применение мезенхимальных стволовых клеток, создание искусственного яичника), а некоторые уже применяются на практике (плазма, обогащенная тромбоцитами, криоконсервация яичниковой ткани).

Ключевой темой всего международного конгресса стало применение искусственного интеллекта и автоматизации в лаборатории ВРТ. Этой проблеме посвящены доклады Luca Gianaroli (Италия), Cristina Hickman (Великобритания) и Santiago Munne (Испания). Сегодня фундаментальная медицина, инновационные технологии, роботизация создали основу для того, чтобы практически все процессы эмбриологического этапа программ ВРТ сделать автоматическими. Это позволит в большей степени стандартизировать процессы и снизить шансы на возникновение ошибки. И такие лаборатории уже есть в мире, одну из них возглавляет Cristina Hickman (Великобритания). Докладчики привели данные о том, что результативность ЭКО очень сильно зависит от оператора и значительно различается в разных лабораториях. Например, уровень анеуплоидий у эмбрионов, полученных из донорских ооцитов, варьирует от 18 до 60% в разных клиниках, а выживаемость ооцитов из одного банка донорских ооцитов колеблется от 50 до 98%. Таким образом, существует необходимость в стандартизации процессов ВРТ, и автоматизация технологии может помочь в этом. Профессор S. Munne также подчеркнул, что в настоящее время существует нехватка опытных эмбриологов, поэтому роботизированная лаборатория ЭКО поможет решить вопрос дефицита кадров и сделать программы ЭКО более доступными и дешевыми для пациентов. Лекторы показали видео, на которых были представлены роботы, «раскапывающие» лабораторные чашки и осуществляющие замораживание биологического материала, а также показали решения по автоматической денудации, ИКСИ, был представлен инкубатор вместимостью на 50 чашек с постоянным измерением параметров культивирования и стабильными условиями. Профессор S. Munne отметил, что большинство изобретений в области ЭКО разработано частными компаниями и стартапами, а не в государственных институтах. Был представлен интересный пример разработки неинвазивного получения ооцитов, когда яйцеклетки вымываются из матки с помощью катетера. Такой способ не требует анестезии, длится менее 10 мин, не требует наличия операционной и снижает стоимость лечения. Подчеркивалось, что существуют прототипы всех компонентов роботизированной лаборатории ЭКО, и, по оценке профессора S. Munne, роботизированные лаборатории ЭКО появятся уже к 2030 г.

О влиянии COVID-19 на ВРТ рассказал профессор Steven Ory (США). Он обратил внимание на психологическое состояние пациентов во время и после пандемии COVID-19. Многие потенциальные пациенты клиник ВРТ отложили решение проблемы бесплодия на неопределенный срок в связи с потерей родственников и близких людей, а также в связи с неопределенностью и неуверенностью в своем будущем. Это может быть одной из ведущих причин снижения количества циклов ВРТ во всем мире.

Большой интерес вызвал доклад профессора Linda Giudice (США) о влиянии экологии на репродуктивную систему. Приведены данные о том, что органические загрязнения негативно влияют на овариальный резерв, повышают риск преждевременных родов и приводят к увеличению частоты выкидышей. Согласно недавним исследованиям, 7% выкидышей в Южной Азии происходят вследствие загрязнения воздуха, а во всем мире с загрязнением окружающей среды ассоциированы 18% преждевременных родов. Близость места жительства женщины к автотрассе сопровождается риском снижения фертильности. Так, у женщин, живущих на расстоянии менее 50 м от крупной автомагистрали, частота живорождения в ЭКО составила 33%, а у живущих на удалении 400 м — 46%. В завершении доклада Linda Giudice рекомендовала беременным и планирующим беременность отслеживать загрязнение воздуха, при загрязнении закрывать окна и заниматься спортом на удалении более 300 м от дороги.

В рамках конгресса состоялись дебаты ЗА и ПРОТИВ переноса размороженных эмбрионов на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ) и в естественном цикле (ЕЦ). M. Alvarez (Испания), выступивший за подготовку в ЕЦ, заявил об отсутствии различий в репродуктивных исходах при разных режимах подготовки. В то же время отмечено положительное влияние желтого тела при переносе в ЕЦ на вынашивание беременности и снижение риска акушерских осложнений, в первую очередь преэклампсии, за счет дополнительной выработки релаксина. При подготовке эндометрия в ЕЦ следует учитывать возможную недостаточность функции желтого тела, которая наблюдается у 31% женщин с нормальной овуляцией. «Профилактическое» назначение препаратов прогестерона для поддержки беременности в ЕЦ статистически значимо увеличивает частоту клинических беременностей (37,4 и 28,6%) и родов (34,2 и 24,1%). Сравнительный анализ показал, что дополнительное использование триггера при переносе размороженных эмбрионов в модифицированном ЕЦ не увеличивает частоту наступления беременности по сравнению с ЕЦ (38,1 и 36,4%). Выступившая в поддержку назначения ЗГТ профессор Lan Vuong (Вьетнам) отметила такие плюсы, как гибкость планирования даты переноса, низкий риск отмены, минимальное количество визитов и удобство для пациентов. Профессор подчеркнула, что более высокий риск акушерских осложнений при криопереносе на ЗГТ может быть связан с изначально существующими проблемами, такими как синдром поликистозных яичников, дисфункции яичников, аденомиоз, недостаточная толщина эндометрия и т.д. Поэтому делать однозначное заключение, что ЗГТ является основным фактором риска акушерских осложнений, по мнению автора, преждевременно.

Ряд докладов посвящен влиянию ВРТ на здоровье детей. Приведены данные о снижении риска гипертензии, послеродовых кровотечений, фетоплацентарной недостаточности и гестационного диабета при криопереносе в ЕЦ. Позитивное влияние связывают с выработкой желтым телом релаксина — пептидного гормона, улучшающего системный материнский кровоток, гломерулярную фильтрацию и вазодилатацию почечных артерий. В связи с этим дана рекомендация проводить криоперенос в ЕЦ или на фоне стимуляции яичников при ановуляторном менструальном цикле. В отношении безопасности на сегодня имеется ограниченное количество данных, достаточно сложно проследить отдаленные последствия ВРТ для здоровья детей. Имеющиеся исследования подтверждают повышенную частоту de novo хромосомных аномалий при использовании ИКСИ у пациентов с изменениями показателей спермы. По данным 4-летнего наблюдения за здоровьем детей, пренатальное генетическое тестирование не влияет на неврологическое, когнитивное и поведенческое развитие. Риск онкологических заболеваний у детей, рожденных после ВРТ, не повышается. Отмечено прямое влияние гиперстимуляции на повышение уровня систолического давления и кардиоваскулярную функцию. В конце сессии профессор Ben Mol (Австралия) задал всем присутствующим вопрос: «Что нам делать с этой информацией?». Итог обсуждения с аудиторией: в первую очередь нужно исходить из соображений безопасности и эффективности. ВРТ не повышает экстремальные риски для здоровья детей. Могут появляться незначительные, компенсируемые изменения здоровья. Исходя из этого, следует предлагать лечение методом ЭКО всем, кто в этом нуждается. В то же время перед проведением ЭКО целесообразно предложить альтернативные безопасные методы лечения, если они существуют.

На сессии по клинической эндокринологии доктор J. Wang (Китай) рассказал об оценке эффективности длинного (6 нед) и короткого (2 нед) режимов введения гормона роста при стимуляции пациенток с низким овариальным резервом. Оказалось, что введение гормона роста за 4 нед до стимуляции в 2 раза увеличивает частоту родов по сравнению с коротким введением во время стимуляции (44 и 24% соответственно).

В постерной сессии Edgar Mocanu и соавт. (Ирландия) представили анализ данных о криоконсервации, собранных в 112 странах за период с 2001 по 2022 г. Количество стран, в которых разрешается криоконсервация оплодотворенных ооцитов/эмбрионов, выросло на 103,6%, а стран, в которых урегулирована криоконсервация ооцитов/яичниковой ткани, — на 205,3%, сперматозоидров/тестикулярной ткани — на 134,6%. Все больше стран разрешают криохранение в течение 10 лет и более (1% в 2001 г. и 25% в 2022 г.). С 2016 г. увеличивается количество стран, в которых криоконсервация возможна по немедицинским (социальным) показаниям, при этом в 15,6% стран это возможно строго по медицинским показаниям.

Исследователи из Китая (Li Ge и соавт.) провели ретроспективное когортное исследование влияния протоколов овариальной стимуляции на аденомиоз. Оценивали исходы 257 переносов в стимулированном цикле и 305 криопереносов. Для овариальной стимуляции использовали длинный, ультрадлинный, короткий протоколы с агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) и протокол с антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ). В криоциклах некоторые пациентки получали аГнРГ перед криопереносом. При сравнении протоколов с аГнРГ самая низкая частота наступления беременности наблюдалась в коротком протоколе по сравнению с длинным и ультрадлинным (28,2, 52,1 и 49,7% соответственно). В протоколе с антГнРГ эффективность также была ниже (38,2%), хотя различия оказались статистически незначимыми. Протокол стимуляции и способ подготовки эндометрия к криопереносу не влияли на исходы лечения и обеспечивали высокую эффективность (40,7—50,0%). Авторы сделали вывод, что при использовании короткого протокола с аГнРГ или протокола с антГнРГ лучше отменить перенос и заморозить все эмбрионы.

Интересное исследование проведено Rim Kooli и соавт. (Тунис): к 52 образцам спермы от 13 пациентов с мужским бесплодием (кроме олигозооспермии, некрозооспермии и азооспермии) добавляли их же плазму, обогощенную тромбоцитами, в пропорциях: 0, 2, 5 и 10% и инкубировали в течение 24 ч при температуре 37 °C при содержании CO₂ 5%. После добавления плазмы наблюдалось статистически значимое снижение показателей окислительного стресса, наилучшие результаты были при инкубировании с 10% PRP.

Yutaro Kawaguchi и соавт. (Япония) показали, что размер бластоцисты на момент криопереноса может быть важнее ее морфологии. Все бластоцисты культивировали до 5 сут и криоконсервировали при качестве выше CC. Различий в частоте наступления клинической беременности не было, однако криоперенос более крупных (>170 мкм) бластоцист сопровождался более высокой частотой имплантации (61,5%), чем криоперенос более мелких (<150 мкм) бластоцист (44,9%), независимо от их морфологической оценки. Работа тех же авторов показала, что полное удаление прозрачной оболочки с помощью лазерного хэтчинга перед криопереносом может повысить частоту имплантации.

Следующий конгресс пройдет в апреле 2025 г. в Токио (Япония). Начинаем подготовку!