Здоровье человека характеризуется не только отсутствием болезни, но и определенным сочетанием физиологических, психических (личностных) и социальных факторов. Регулярный менструальный цикл является важным показателем и физического, и психологического здоровья женщины. Нарушения, которые обычно связаны с менструацией, затрагивают женщин повсеместно и все чаще становятся одной из основных причин обращений к гинекологу. По данным статистики, частота нарушений менструального цикла колеблется от 49 до 80%. Среди пациенток с нарушением менструального цикла 60% составляют девушки в возрасте до 20 лет [1]. Стрессогенные факторы являются причиной нарушений менструального цикла у 25% пациенток [2]. Следует отметить, что не все пациентки обращаются с данной проблемой к врачу, поэтому зачастую статистически учитываются случаи нарушений менструального цикла, при которых понадобилось медицинское вмешательство или которые оказали влияние на работоспособность.

Согласно данным Комитета расстройств менструального цикла Международной федерации акушеров и гинекологов FIGO (2018), допустимыми колебаниями в продолжительности менструального цикла является интервал от 7 до 9 дней в зависимости от возраста (18—25 лет — ≤9 дней; 26—41 год — ≤7 дней; 42—45 лет — ≤9 дней) [3]. В практике обычно допускается интервал колебания продолжительности 4 дня, который не считается нарушением длительности менструального цикла.

Причинами нарушений менструального цикла могут быть гормональные и анатомические изменения половой сферы, различного характера интоксикации, экстрагенитальные заболевания, психические и нервно-регуляторные расстройства. Большинство причин являются функциональными. В условиях урбанизации в качестве причины нарушений менструального цикла все чаще выступает повседневный стресс.

В исследовании, проведенном в Китае, обнаружили, что у женщин-медсестер, имеющих сменный график работы, функциональные нарушения менструального цикла встречались более часто по сравнению с женщинами, имеющими нормированный график работы с 8 до 17 ч. При переводе женщин с нормированного графика работы на сменный доля медсестер со средней продолжительностью цикла 25—31 день снизилась с 81,7 до 67,8%. Проведение логистического регрессионного анализа показало, что частота ночных смен была единственным фактором риска сокращения длительности менструального цикла. Расчеты, проведенные с поправкой на возраст, продемонстрировали, что статистически значимое изменение средней продолжительности цикла выявлено в случаях, когда ночная работа выполнялась более 7 раз в месяц. Среднее изменение длительности цикла при переводе на посменную работу, включая укорочение и удлинение, в исследуемой группе составило 4,115±2,084 дня. Контрольное анкетирование спустя 2 года после перевода на сменную работу показало отсутствие восстановления продолжительности менструального цикла до первоначальных значений. Авторы исследования сделали вывод о том, что сменный график работы повышает распространенность нарушений менструального цикла, имеющих функциональную основу. В данном исследовании частота ночных смен (в месяц) была единственным фактором риска сокращения длительности менструального цикла [4].

Проведено изучение влияния бессонницы как самостоятельного фактора на параметры менструального цикла у недавно нанятых на работу со сменным режимом медсестер. Наблюдение за 287 медсестрами проводилось в течение 12 мес. Индекс выраженности бессонницы. формировался из субъективной оценки ее уровня после 6 мес сменной работы. Информация о характеристиках менструального цикла на момент начала исследования и через 12 мес получена путем стандартизированного клинического интервью. При многофакторном логистическом регрессионном анализе, проведенного с учетом возраста, индекса массы тела и степени физической активности, установлено, что при наличии бессонницы нарушения менструального цикла, имеющие функциональную основу, возникали в 2,05 раза чаще, чем в ее отсутствие — отношение шансов (ОШ) 2,05; 95% доверительный интервал (ДИ) от 1,12 до 3,77. Нарушения сна связаны с 3,05-кратным увеличением распространенности нарушений менструального цикла (ОШ 3,05; 95% ДИ от 1,81 до 5,13). Увеличение индекса выраженности бессонницы ассоциировалось с повышением распространенности нарушений менструального цикла. Таким образом, при сменной работе, помимо суточных биоритмов, бессонница может выступать в качестве самостоятельного фактора формирования нарушений менструального цикла, имеющих функциональную основу [5].

Согласно данным последних исследований, 78% молодых женщин страдают расстройствами суточных биоритмов. У женщин, подверженных действию социального джетлага, симптомы нарушения менструального цикла (боль, изменения настроения, отечность) клинически более выражены по сравнению с женщинами контрольной группы (относительный риск ОР=2,64; р=0,015). При статистической обработке результатов показано, что расстройства суточных биоритмов (социальный джетлаг) были единственным статистически значимым фактором риска нарушений продолжительности менструального цикла.

Координацию взаимодействия нервной и эндокринной систем осуществляет лимбическая система. Составной частью лимбической системы является гипоталамус, который регулирует как менструальный цикл, так и эмоциональное поведение. Социальный джетлаг может нарушать работу супрахиазматического ядра гипоталамуса, которое регулирует циркадные ритмы, управляет выделением мелатонина в эпифизе и синхронизирует работу «биологических часов» организма. Оказывая влияние на структуры гипоталамуса, действие социального джетлага нарушает секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, что влияет на секрецию эндокринных гормонов гипофиза и яичников и изменяет нормальные характеристики менструального цикла. Гипоталамо-гипофизарно-яичниковая ось является ключевым звеном в гормональной регуляции реакции организма на стресс, вызываемый социальным джетлагом [1].

Выбор КОК, как правило, заключается в определении необходимой дозы эстрогенного компонента, характеристик прогестина, режима дозирования. Именно прогестагенный компонент обусловливает эффективность и переносимость КОК.

Дроспиренон — гестаген четвертого (последнего) поколения, фармакодинамические свойства которого максимально приближены к природному прогестерону. Химическая структура гестагенов, лежащая в основе их деления на поколения, определяет основные свойства лекарственных препаратов: фармакодинамику и фармакокинетику.

Помимо основного селективного прогестагенного эффекта, обеспечивающего контрацепцию и стабильность менструального цикла, дроспиренон оказывает антиминералокортикоидное и антиандрогенное действие.

Дроспиренон является производным спиронолактона, от химической формулы которого его отличает отсутствие в молекуле SO-группы и этинильного радикала. Механизм фармакологического действия заключается в антагонистическом взаимодействии с альдостероном — подавлении активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, препятствует задержке натрия и жидкости в организме, что поддерживает стабильность массы тела, уровня артериального давления. Антиандрогенный эффект дроспиренона выражен более существенно по сравнению с таковым у природного прогрестерона; это свойство использовано в клинике для лечения андрогензависимых дермопатий. Эстрогенная и глюкокортикоидная активность у дроспиренона отсутствует. Связь между действием дроспиренона на стероидные рецепторы и его основными фармакодинамическими эффектами представлена на рисунке.

Дроспиренон применяется в составе фиксированных комбинаций с этинилэстрадиолом для пероральной контрацепции.

При назначении любого лекарственного препарата, наряду с эффективностью, оценивается безопасность. КОК — препараты, предназначенные для длительного курсового применения, поэтому вопросы их безопасности занимают ведущее место. Основным фактором, ограничивающим применение гормональных контрацептивов, является риск развития нежелательных эффектов, в том числе связанных с эстрогензависимой задержкой жидкости. Данную проблему не удалось решить путем уменьшения содержания эстрогенов в контрацептиве до минимально необходимого для контроля цикла. Кроме того, большинство синтетических прогестагенов также могут вызывать задержку жидкости. Наличие у гестагенного компонента антиминералокортикоидного действия в результате влияния на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему является фактором, эффективно предупреждающим задержку натрия и воды в организме и существенно повышающим безопасность применения, следовательно, и комплаентность.

Помимо таких критериев как эффективность и безопасность КОК, врач при выборе препарата должен оценить и наличие у последнего дополнительных неконтрацептивных преимуществ; к ним относятся регуляция менструального цикла, устранение или уменьшение дисменореи, снижение объема менструальной кровопотери и вследствие этого профилактика и лечение железодефицитной анемии, устранение овуляторных болей, уменьшение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза, лечебное действие при предменструальном синдроме и гиперандрогенных состояниях [6].

Гипоталамус является органом, который несет ответственность за регуляцию менструального цикла: формирование цикличности и поддержание функции в репродуктивном периоде. Гипоталамус продуцирует ГнРГ, который инициирует синтез и высвобождение фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов специализированными клетками аденогипофиза.

Дроспиренон как гестаген, максимально близкий по своим свойствам к прогестерону и имеющий высокое сродство к прогестероновым рецепторам, может быть использован для управления функциональной активностью гипоталамо-гипофизарной системы за счет эффекта обратной связи. Фармакологические свойства данного прогестина открывают перспективу его применения для нормализации нейроэндокринной дисфункции и контроля менструального цикла.

Преимущества в виде сокращения безгормонального интервала имеет препарат Джес Плюс («Bayer AG, Division Pharmaceuticals», Германия). При режиме приема 24/4 дня Джес Плюс обеспечивает дополнительные 3 дня воздействия в течение 28-дневного цикла за счет сочетания 20 мг этинилэстрадиола+3 мг дроспиренона с антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью. Достаточно длительный, 30-часовой период полувыведения дроспиренона продлевает его действие на сокращенный безгормональный интервал.

С целью сравнения сывороточных концентраций гормонов у 12 субъектов после приема этинилэстрадиола 30 мкг + дроспиренона 3 мг с различными безгормональными интервалами проведено проспективное рандомизированное исследование. В первом цикле использовался стандартный режим приема — 21/7 дней, за которым во втором цикле последовал режим с сокращенным до 3 или 4 дней безгормональным интервалом. Ежедневный забор образцов крови для контроля гормонального статуса продолжался в течение обоих циклов, начиная с 21-го дня, и продолжался на протяжении безгормонального интервала. Повышение уровня ЛГ и ФСГ, которое наблюдалось на протяжении 7-дневного безгормонального интервала, уменьшилось во время сокращенных до 3 или 4 дней безгормональных интервалов (р<0,001). Таким образом, уменьшение безгормонального интервала также приводит к изменению уровней эстрадиола и ингибина B аналогично тому, что наблюдалось при исследовании уровня ФСГ. Это означает, что сокращенный безгормональный интервал обеспечивает бóльшую супрессию яичников, чем 7-дневный [7].

Действие препарата Джес (n=52) на активность яичников сравнивали с действием препарата, содержащим 20 мкг этинилэстрадиола + 3 мг дроспиренона в режиме 21/7 дней (n=53, из которых только 52 женщины получали препарат) в рандомизированном, двойном слепом исследовании. В третьем цикле лечения первые 3 таблетки в обеих группах заменены на плацебо. Активность яичников классифицировалась по шкале Хугланда с помощью объединенных данных трансвагинального ультразвукового исследования (для контроля активности фолликулов) и определения уровня эстрадиола и прогестерона в течение предварительного цикла лечения и 2-го и 3-го циклов (после предопределенных ошибок дозирования). Оценивался также уровень ФСГ и Л.Г. Анализ результатов исследования показал, что подавление активности яичников было более выраженным при использовании режима 24/4 по сравнению с обычным режимом — 21/7. Вышеупомянутое исследование продемонстрировало, что применение препарата Джес связано с более последовательным подавлением эндогенного эстрадиола и колебаний эндогенных гормонов по сравнению с обычным режимом 21/7.

Имеющиеся данные позволяют предположить, что Джес с укороченным 4-дневным безгормональным интервалом может увеличить надежность контрацепции в клинической практике по сравнению с обычными режимами применения КОК — 21/7 дней, а также обеспечить более высокую эффективность в плане такого неконтрацептивного эффекта, как регуляция менструального цикла [8].

Функциональные нарушения менструального цикла достаточно часто являются следствием воздействия психогенных факторов, которые, как правило, не носят экстремальный характер, а чаще связаны с субъективной оценкой повседневной жизни. Нарушения менструального цикла, вызванные эмотивными факторами, более характерны для подростков и молодых женщин в возрасте до 25 лет, обусловлены социально-психологическими проблемами, такими как бремя экзаменов, избыточный информационный поток и т. д. [9].

В исследованиях последних лет установлено, что женщины с нарушениями менструального цикла, имеющими функциональную основу, чаще страдают от психологического стресса (пациентки с нарушениями менструального цикла — 41%, женщины контрольной группы с нормальным менструальным циклом — 32,9% (р=0,001), от депрессий (20,6 и 13,4% соответственно; р<0,001) и суицидальных мыслей (22,2 и 15,3% соответственно; р=0,001). Доля женщин с нарушениями менструального цикла среди пациенток с высоким уровнем стресса — 16,8%, в контрольной группе — 12,5% (р=0,005); среди пациенток с депрессией — 20%, в контрольной группе — 12,9% (р<0,001), среди пациенток с суицидальными мыслями — 19%, в контрольной группе — 13% (р=0,002) [2].

Опубликованы результаты ряда исследований, которые продемонстрировали, что более чем у 30% пациенток с депрессией определяется снижение обеспеченности фолатами. Кроме того, тяжесть и длительность депрессии отрицательно коррелируют с уровнем фолатов в плазме крови. Метаанализ (11 исследований, более 15 000 наблюдений) подтвердил взаимосвязь между низким уровнем фолатов и повышенным риском развития депрессии [10]. Несколько нейротрансмиттеров могут оказывать влияние на секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона, среди них норэпинефрин, серотонин, эндогенные опиаты, γ-аминомасляная кислота и глутамат. Все перечисленные вещества объединяет способность регулировать поведение, психические функции и менструальный цикл. Известно их участие в формировании стрессзависимых нарушений здоровья, в том числе и нарушений менструального цикла. Синтез нейротрансмиттеров происходит с участием фолатзависимых коферментов.

Фолатные коферменты требуются для синтеза метионина, а затем S-аденозилметионина (SAM). SAM участвует во многих реакциях метилирования, включая метилирование сайтов ДНК и РНК в качестве донора метильной группы (одноуглеродного фрагмента).

При недостатке фолатов нарушается метаболизм аминокислот, в том числе синтез нейромедиаторов — катехоламинов, мелатонина и серотонина, что в свою очередь является фактором, предрасполагающим как к возникновению депрессии, так и к нарушениям регуляции менструального цикла [1]. Недостаточный синтез SAM — один из наиболее вероятных механизмов взаимосвязи дефицита фолатов и депрессии. SAM, введенный извне, оказывает антидепрессивный эффект.

Недостаточная обеспеченность фолатами приводит к повышению уровня гомоцистеина. В качестве одного из основных механизмов развития депрессии обсуждается повреждающее действие гомоцистеина на нервную ткань в результате прооксидантного эффекта [11, 12].

В ходе исследования на экспериментальных животных показано, что дополнительное экзогенное поступление в организм N-ацетилцистеина и фолиевой кислоты предотвращает развитие депрессивного поведения у крыс, подвергнутых умеренному хроническому стрессу, а также у крыс, подвергнутых стрессу на ранних этапах жизни. Полученный эффект авторы связывают с антиоксидантным действием применяемых микронутриентов [11].

Доклинические исследования на животных помогли идентифицировать собственный механизм антидепрессивного эффекта фолатов, проявляющийся повышением содержания мозгового серотонина и нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который отвечает как за появление новых нейронов и синапсов, так и за их выживание. Этот механизм отчасти является защитным, так как усиление экспрессии глутаматного рецептора (GluR1), с одной стороны, стимулирует процессы обучения и памяти, с другой — повышает риск гибели нейронов. Восстановление синаптической организации в головном мозге — одна из важных функций фолатов [12].

Метаанализ, проведенный A. Bender в 2017 г. согласно руководству «Предпочтительные сообщения о результатах исследований для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA), обобщил результаты имеющихся исследований и подтвердил наличие статистически значимых различий уровня фолатов у людей, страдающих депрессией и в отсутствие данного состояния (критерий G Хеджа =–0,24 (95% ДИ= от –31 до –16) (p<0,001). В обзоре есть указания на наличие тенденции к недостаточному поступлению фолатов с пищей у пациентов с депрессией [13].

Ряд исследователей [14] указывают на существование половых различий влияния фолатов на настроение: при фортификации пищи фолатами снижение риска возникновения депрессии выявлено только в женской популяции.

Метафолин — синтетическое производное, созданное на базе 5-метил-тетрагидрофолата (5-MТГФ). Единственное различие между метафолином и 5-MТГФ — присутствие иона кальция. В организме метафолин диссоциирует на ионы кальция и 5-МТГФ. Основное преимущество метафолина — поступление в организм активной формы 5-МТГФ, что обеспечивает эффективность, в том числе и у пациенток с наличием гомозиготного и/или гетерозиготного генотипов 677CT полиморфизма гена MTHFR. Для того, чтобы перейти в метаболически активную форму, фолиевая кислота должна сначала превратиться в дигидрофолат (ДГФ), а затем в тетрагидрофолат (ТГФ) посредством ферментативного восстановления, которое катализируется ферментом ДГФ-редуктазой (ДГФР). Затем ТГФ с помощью фермента метилентетрагидрофолатредуктазы трансформируется в биологически активную форму L-метилфолат, который является важнейшим ферментом практически для всех биологических процессов, включающих метаболизм фолатов и метионина [15].

Для населения, проживающего на территории РФ, характерным является круглогодичный полигиповитаминоз, что обусловлено преобладанием в рационе углеводной пищи и недостаточной культурой употребления овощей и фруктов. По данным Федерального исследовательского центра питания и биотехнологий, повседневный рацион здоровых взрослых людей не обеспечивает адекватное поступление витаминов [16]. Между тем недостаточная обеспеченность организма витаминами рассматривается, с одной стороны, как один из факторов риска развития ряда заболеваний, а с другой, как фактор, который может существенно отягощать течение имеющихся заболеваний. Для лиц молодого возраста добавляется риск, сопряженный с реализацией репродуктивной функции.

Обеспеченность фолатами является одной из проблем микронутриентной недостаточности у женщин репродуктивного возраста. Несмотря на использование стратегии фортификации, диверсификации и сапплементации, проблема остается актуальной. Уровень содержания фолиевой кислоты в эритроцитах ниже 906 нмоль/л и 5-МТГФ ниже 748 нмоль/л выявлен более чем у 20% женщин репродуктивного возраста (от 16—18 до 44—49 лет) США и Канады, более чем у 65% женщин Ирландии и Новой Зеландии, более чем у 75% женщин Великобритании и у 100% женщин Швеции [16]. В Германии уровень содержания в эритроцитах фолиевой кислоты выше 906 нмоль/л выявлен только у 9,6% женщин репродуктивного возраста [17].

Наиболее высокая обеспеченность фолатами в США и Канаде обусловлена тем, что в данных странах проводится фортификация муки фолатами. Стратегия диверсификации заключается в изменении пищевых привычек путем повышения информированности о здоровом питании. В силу сложившейся национальной традиции употребления незначительного количества зеленой растительной пищи данная стратегия не охватывает значительное количество населения.

Стратегия фортификации заключается в обогащении пищи микронутриентами, обеспечивает 30—50% суточного потребления, проводится с применением фолиевой кислоты.

В стратегии сапплиментации (применение витаминно-минеральных комплексов) используются фолиевая кислота и метафолин. Необходимо отметить, что уровень употребления биологически активных добавок (БАД) населением нашей страны остается достаточно низким. Так, в Японии — стране с высоким уровнем и наибольшей продолжительностью жизни — применяют БАДы 90% населения, в США — около 50% населения, в России — только 3% населения [18, 19].

Приведенные данные статистических исследований подтверждают необходимость разработки дополнительных стратегий, обеспечивающих женщинам детородного возраста поступление достаточного количества фолатов.

На заседании консультативного совета Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов — FDA (Food and Drug Administration, США) в 2003 г. определено, что КОК могут быть рациональным средством доставки фолатов.

В РФ зарегистрированы и успешно применяются контрацептивные препараты Джес Плюс (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,02 мг + кальция левомефолат 0,451 мг) и Ярина Плюс («Bayer AG, Division Pharmaceuticals», Германия) (дроспиренон 3 мг + этинилэстрадиол 0,03 мг + кальция левомефолат (метафолин) 0,451 мг), предназначенные для приема в том числе и женщинами с дефицитом фолатов, а также женщинами, которые предпочитают использовать прием перорального контрацептивного препарата с фолатом в качестве метода контрацепции и с целью снижения риска возникновения дефекта нервной трубки у плода в период беременности.

Комбинированный оральный контрацептив с сокращенным безгормональным интервалом (режим приема 24/4), в котором в качестве гестагенного компонента используется дроспиренон, является перспективным препаратом для применения у молодых женщин, не реализовавших репродуктивную функцию, нуждающихся в контрацепции и страдающих функциональными нарушениями менструального цикла.

Учитывая, что гормональной контрацепцией пользуется порядка 14% женщин, прием комбинированных оральных контрацептивов, содержащих фолаты, позволяет существенно расширить контингент женщин репродуктивного возраста, получающих фолаты в объеме пищевой суточной потребности. Данная стратегия направлена на целевую популяцию, в которой достижение соответствующего уровня фолатов в сыворотке крови и эритроцитах необходимо для обеспечения благоприятного клинического результата. Помимо этого, фолаты вызывают собственные фармакологические эффекты, которые открывают новые перспективы применения комбинированных оральных контрацептивов с метафолином при стресс-индуцированных нарушениях менструального цикла, имеющих функциональную основу и обусловленных социальным джетлагом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Ших Е.В. — д.м.н., проф., зав. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Россия: https://orcid.org/0000-0001-6589-7654; e-mail: chih@mail.ru

Хайтович Е.Д. — ординатор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Минздрава России, Москва, Россия; https://orcid.org/0000-0003-2629-9250; e-mail: eukhad@gmail.com

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Ших Е.В., Хайтович Е.Д. Перспективы использования дополнительных неконтрацептивных эффектов комбинированных оральных контрацептивов с метафолином у женщин с функциональными нарушениями менструального цикла. Проблемы репродукции. 2019;25(5):-85. https://doi.org/10.17116/repro201925051

Автор, ответственный за переписку: Ших Е.В. —
e-mail: chih@mail.ru