Эндометриоз — гормонально-зависимое заболевание со сложным патогенезом, характеризующееся наличием эктопических участков эндометрия за пределами матки. Распространенность этой патологии чрезвычайно высока. В мире эндометриоз обнаружен у 176 млн женщин в возрасте от 15 до 49 лет, в России — почти у 5 млн [1]. По данным Л.В. Адамян и других исследователей [2, 3], эндометриоз наблюдается у 7—10% женщин репродуктивного возраста, имеет склонность к омоложению и доминирует в качестве причины хронических тазовых болей (80%).

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении эндометриоза, данное заболевание до сих пор остается предметом пристального внимания ученых и клиницистов. Различные клинические проявления, сложность патогенеза, несовершенная диагностика, значительные изменения в репродуктивной системе, снижение качества жизни характеризуют его как важную не только медицинскую, но и социально-демографическую проблему.

Симптомы эндометриоза зачастую неспецифичны, так как они могут имитировать другие хронические заболевания: синдром раздраженной толстой кишки, воспалительные заболевания органов малого таза и прочее. Кроме того, установить диагноз эндометриоза можно лишь с использованием не всегда совершенных визуальных методик, инвазивных манипуляций, патоморфологических методов [4—6]. Таким образом, использование неинвазивных методов, включающих определение содержания в крови ряда биохимических маркеров, должно занять важное место в диагностике и контроле эффективности лечения. Именно биохимические маркеры позволят получить более полное представление о степени распространенности заболевания и своевременно решить вопрос о необходимости хирургического лечения (особенно повторного) [7—9].

Развитие надежных неинвазивных диагностических методов привело бы к улучшению диагностики на 15%. Исследование A. Vodolazkaia и соавт. [10] включало изучение роли 28 потенциальных биомаркеров в патогенезе эндометриоза. С использованием многомерного логистического регрессионного анализа эндометриоз, не визуализирующийся при ультразвуковом исследовании (УЗИ), определен с помощью модели, которая сочетала менструальные плазменные уровни 5 биомаркеров: фактора роста эндотелия сосудов типа, А (СЭФР-А), аннексина V, CA-125, гликоделина, А и растворимых молекул межклеточной адгезии 1-го типа (slCAM-1). Результаты данного исследования подтвердили, что определение панели биомаркеров может значительно улучшить чувствительность и специфичность диагностических методов.

Большое значение для диагностики выбранной панели (аннексин V, СЭФР-А, СА-125, slCAM-1, гликоделин А) подтверждается тем фактом, что указанные биомаркеры принимают участие в апоптозе, ангиогенезе, адгезии, которые имеют прямое отношение к патогенезу эндометриоза [11—16].

Аннексин V — маркер апоптоза, представляет собой полуинвазивный биомаркер для диагностики эндометриоза [11]. Действительно, изменения в регуляции апоптоза в эутопическом и внематочном эндометрии у женщин с эндометриозом могут способствовать выживанию клеток эндометрия в брюшной полости и прогрессированию заболевания [17].

Гликоделин, А — промотор неоваскуляризации и пролиферации клеток, исследован в сыворотке крови женщин с эндометриомой. Обнаружено статистически значимое увеличение уровня гликоделина, А у женщин с эндометриомой по сравнению с пациентками контрольной группы, имеющими доброкачественные кисты яичников или прошедшими процедуру стерилизации. Продемонстрирована потенциальная возможность использования гликоделина, А в качестве биомаркера эндометриоза яичников с чувствительностью 82,1% и специфичностью 78,4% [18, 19].

sICAM-1 — это лиганд для функционального лейкоцитарного антигена 1-го типа (LFA-1), который экспрессируется на поверхности иммунокомпетентных клеток. Расщепление внеклеточного домена ICAM-1 ведет к образованию растворимого рецептора (slCAM-1), который взаимодействует с LFA-1 и предотвращает активацию NK-клеток. Известно, что slCAM-1 является одним из основных регуляторов адгезии и процесса имплантации при эндометриозе. Многочисленные данные литературы [20] свидетельствуют о большой ценности для диагностики различных воспалительных заболеваний определения в сыворотке крови растворимых форм активационных рецепторов адгезии. Экспрессия ICAM-1 быстро возрастает под воздействием провоспалительных цитокинов: γ-интерферона, интерлейкина-18, фактора некроза опухоли. Молекулы ICAM-1 сбрасываются с клеток и определяются в плазме как sICAM-1.

Использование CA-125 в качестве биомаркера крови для эндометриоза широко изучено. Несколько исследований продемонстрировали полезность CA-125 для диагностики эндометриоза и его корреляцию со степенью тяжести болезни, особенно эндометриоидных кист яичников [21]. Однако СА-125, будучи опухолевым маркером, повышенным, например при раке яичников, не является специфичным для эндометриоза. Чувствительность СА-125 к эндометриозу I—IV стадии составляет 50%, а специфичность — 72%; к эндометриозу III—IV стадии — 60 и 80% соответственно. Тем не менее определение уровня только CA-125 в периферической крови не является достаточным для диагностики эндометриоза.

Одним из ключевых регуляторов процессов ангиогенеза является СЭФР-А, который оказывает стимулирующее действие на пролиферацию эндотелиоцитов, участвует в регуляции проницаемости сосудов. СЭФР-А — высокоспецифичный митоген для эндотелиальных клеток. В нескольких исследованиях показано, что СЭФР-А не только индуцирует ангиогенез, но также является фактором, обеспечивающим выживание опухолевых клеток и эндотелия, защищая их от апоптоза [22].

Необходимость внедрения и применения неинвазивных диагностических тестов в настоящее время не вызывает сомнения. Неинвазивный тест для выявления эндометриоза нужно проводить у женщин с тазовой болью и/или бесплодием при нормальной картине УЗИ; при минимально выраженном эндометриозе; при некоторых вариантах эндометриоза тяжелой степени без явной овариальной эндометриомы; при наличии тазовых спаек и/или другой патологии тазовых органов, т. е. в случаях, когда принимается решение о необходимости хирургического лечения. Кроме того, неинвазивные биохимические тесты очень важны при комплексном контроле проводимого лечения.

Цель исследования — изучить динамику уровня неинвазивных биохимических маркеров эндометриоза на фоне проведения гормональной терапии и возможность использования этих данных для диагностики эндометриоза и контроля эффективности лечения.

В исследование включены 60 пациенток, средний возраст —31,1±4,78 года. Основную группу (n=40) составили больные в возрасте 31,2±5,15 года с аденомиозом и наружновнутренним эндометриозом различной степени распространения (из них 21 пациентка — с диффузной формой аденомиоза и 19 — с аденомиозом и эндометриомами).

Основная группа случайным образом разделена на две подгруппы: пациентки 1-й подгруппы (n=20) в качестве лечения получали диеногест в течение 12 мес, пациентки 2-й подгруппы (n=20) — агонисты ГнРГ с терапией прикрытия (add-back) в течение 6 мес; в последующем им назначен диеногест для приема до 12 мес. В контрольную группу вошли 20 пациенток без признаков эндометриоза. Отсутствие эндометриоза у пациенток в контрольной группе подтверждено при проведении лапароскопии по поводу патологии, не являющейся эндометриоз-ассоциированной.

Методом иммуноферментного анализа определено содержание в плазме крови аннексина V, СЭФР-А, СА-125, slCAM-1, гликоделина А. Забор крови у пациенток проводили до лечения во время менструации и через 6 мес от начала приема диеногеста и агонистов ГнРГ. Показатели уровней биомаркеров в периферической крови пациенток основной группы сравнивали с соответствующими показателями контрольной группы.

Установлено, что содержание всех исследуемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток основной группы статистически значимо выше, чем у пациенток контрольной группы (табл. 1).

Изучено изменение уровней биомаркеров в зависимости от проводимой терапии (табл. 3).

До настоящего времени, несмотря на достижения современных технологий, идут споры об оптимальных диагностических алгоритмах эндометриоза. Естественно, рассматриваются возможности методов УЗИ и лапароскопии. Существующие диагностические методы чаще всего являются инвазивными (лапароскопия), а применяемое лечение направлено в основном на уменьшение выраженности симптомов эндометриоза.

В последние годы большое количество исследований сосредоточено на поиске неинвазивных диагностических тестов (биомаркеры), а также на выявлении потенциальных мишеней для воздействия лекарственными препаратами. К настоящему времени обнаружено множество биохимических отличий эутопического эндометрия, перитонеального микроокружения, а также определены некоторые вещества в крови у женщин с эндометриозом, подтверждающие состояние хронического воспаления при этом заболевании. В последнее время в качестве биомаркеров активно изучаются СЭФР-А, гликоделин А, различные биомаркеры апоптоза, включая семейство аннексина V, slCAM-1 и СА-125.

В литературе [25] имеются противоречивые данные об участии СЭФР-А и slCAM-1 в образовании эндометриоидных поражений. Гликоделин, А участвует в формировании эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Уровень СА-125 в периферической крови, напротив, не обладает диагностической силой в качестве монобиомаркера эндометриоза из-за низкой чувствительности. Данные факты побудили нас изучить уровень неинвазивных маркеров у пациенток с эндометриозом и у пациенток, не имеющих этого заболевания, а также проследить динамику изменения уровня биомаркеров в периферической крови у пациенток с эндометриозом на фоне применения двух видов эмпирической гормональной терапии — диеногеста и агонистов ГнРГ.

Установлено, что содержание изучаемых неинвазивных биохимических маркеров в периферической крови у пациенток со всеми формами эндометриоза статистически значимо выше, чем у пациенток, не имеющих этого заболевания.

Согласно результатам нашего исследования, уровень изучаемых биомаркеров в периферической крови пациенток с эндометриозом, за исключением slCAM-1, статистически значимо снизился после гормонального лечения по сравнению с исходными данными (вне зависимости от вида получаемой терапии). Уровень slCAM-1 после лечения, напротив, оказался выше, чем у пациенток контрольной группы. Не выявлены различия в динамике содержания биомаркеров в зависимости от вида терапии.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что определение биомаркеров в крови может быть использовано при диагностике эндометриоза и что особенно важно при контроле эффективности гормональной терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Балан В.Е., Орлова С.А., Титченко Ю.П., Федоров А.А..

Сбор и обработка материала — Орлова С.А..

Статистическая обработка — Орлова С.А..

Написание текста — Орлова С.А..

Редактирование — Балан В.Е.